„Hasnyálmirigyrák” változatai közötti eltérés

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Laptörténet interaktív böngészése
[ellenőrzött változat][ellenőrzött változat]
← Régebbi szerkesztésÚjabb szerkesztés →
Tartalom törölve Tartalom hozzáadva
VizuálisWikiszöveges
362. sor: 362. sor:
* Pancreasrák a családi anamnezisben (A rák kialakulásának valószínűsége a triplájára nő, amennyiben a családban már előfordult ez a betegség.)<ref name="NCI"/><ref name="titleACS"/>
* Pancreasrák a családi anamnezisben (A rák kialakulásának valószínűsége a triplájára nő, amennyiben a családban már előfordult ez a betegség.)<ref name="NCI"/><ref name="titleACS"/>
* Genetikai mutációk: K-RAS onkogén aktivációja (az esetek 100%-ban); p16, p53, SMAD4, DPC4, BRCA2 tumorszupresszor-gének inaktivációja.
* Genetikai mutációk: K-RAS onkogén aktivációja (az esetek 100%-ban); p16, p53, SMAD4, DPC4, BRCA2 tumorszupresszor-gének inaktivációja.
* [[Diabetes]]<ref name="NCI"/><ref name="titleACS"/><ref>[http://www.molecular-cancer.com/content/2/1/4 The relationship between diabetes and pancreatic cancer] Feng Wang, Margery Herrington, Jörgen Larsson and Johan Permert; Surgery Department, Karolinska Institute at Huddinge University Hospital, 141 86 Stockholm, Sweden; Department of Biology, Adams State College, Alamosa, CO 81102, USA Molecular Cancer 2003, 2:4doi:10.1186/1476-4598-2-4</ref> (Az elváltozás 6x gyakoribb a diabéteszes, mint a nem diabéteszes nők körében. Férfi betegek esetében ez az arányszám nem állapítható meg.<ref name=PoD>{{cite book | author = McPhee, Stephen J. | authorlink = | editor = | others = | title = Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine | edition = | language =Angol | publisher = Appleton & Lange | location = Norwalk, CT | year = 1997 | origyear = | pages = 371-372| quote = | isbn = 0-8385-7678-8 | oclc = | doi = | url = | accessdate = }}</ref>)
* [[Diabetes]]<ref name="NCI"/><ref name="titleACS"/><ref>{{cite journal | author = Wang F, Herrington M, Larsson J, Permert J | title = The relationship between diabetes and pancreatic cancer |language=Angol| journal = Molecular Cancer | volume = 2 | issue = | pages = 4 | year = 2003 | month = January | pmid = 12556242 | pmc = 149418 | doi = | url = http://www.molecular-cancer.com/content/2//4 | issn = | accessdate = 2010-07-03}}</ref> (Az elváltozás 6x gyakoribb a diabéteszes, mint a nem diabéteszes nők körében. Férfi betegek esetében ez az arányszám nem állapítható meg.<ref name=PoD>{{cite book | author = McPhee, Stephen J. | authorlink = | editor = | others = | title = Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine | edition = | language =Angol | publisher = Appleton & Lange | location = Norwalk, CT | year = 1997 | origyear = | pages = 371-372| quote = | isbn = 0-8385-7678-8 | oclc = | doi = | url = | accessdate = }}</ref>)
* Örökletes betegségek, szindrómák (örökletes pancreatitis; MEN1 ''(multiplex endokrin neoplázia 1)''; vastagbélrák; Von Hippel-Lindau szindróma; ataxia telangiektázia; Peutz-Jeghers szindróma)<ref name="titleACS"/><ref name="PCC">{{cite web |url=http://cancer.emedtv.com/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-causes-p2.html|title=Pancreatic Cancer Causes|page=2|date=September 10, 2008| accessdate=2009-10-25 |format= |work=Arthur Schoenstadt, MD}}</ref>
* Örökletes betegségek, szindrómák (örökletes pancreatitis; MEN1 ''(multiplex endokrin neoplázia 1)''; vastagbélrák; Von Hippel-Lindau szindróma; ataxia telangiektázia; Peutz-Jeghers szindróma)<ref name="titleACS"/><ref name="PCC">{{cite web |url=http://cancer.emedtv.com/pancreatic-cancer/pancreatic-cancer-causes-p2.html|title=Pancreatic Cancer Causes|page=2|date=September 10, 2008| accessdate=2009-10-25 |format= |work=Arthur Schoenstadt, MD}}</ref>
* [[Májcirózis]]<ref name="titleACS"/>
* [[Májcirózis]]<ref name="titleACS"/>

A lap 2010. július 3., 12:04-kori változata

 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek és nem minősülnek orvosi szakvéleménynek. Nincs biztosíték arra, hogy a szócikkben található állítások és kijelentések teljes mértékben igazak, helyesek, vagy precízek. Olvassa el a figyelmeztetést!
Hasnyálmirigyrák
Pancreas carcinoma
Hasnyálmirigyrák sejtjei pásztázó (scanning) elektronmikroszkópos felvételen
Hasnyálmirigyrák sejtjei pásztázó (scanning) elektronmikroszkópos felvételen
Osztályozás
BNO-10C25.
BNO-9157
Főbb tünetek
Adatbázisok
OMIM260350
DiseasesDB9510
MedlinePlus000236
eMedicinemed/1712 
MeSH IDD010190
A Wikimédia Commons tartalmaz Hasnyálmirigyrák
Pancreas carcinoma témájú médiaállományokat.

Hasnyálmirigyrák, vagy pankreász karcinóma (latinul: Pancreas carcinoma) alatt a hasnyálmirigy malignus (rosszindulatú) neopláziáját értjük. Minden egyes évben 42470 új esetet diagnosztizálnak az Egyesült Államokban, amelyek közül 35240 halállal végződik.[1] Az elváltozás rossz prognózisú. A diagnózis felállítását követően általában a betegeknek kevesebb mint 5% él 5 évnél tovább.[2][3][4][5] A rák teljes remissziója továbbra is extrém ritka.[6] A hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló daganatok 95%-a adenokarcinóma.[7] Az endokrin állományból kiinduló elváltozások ritkák, a szigetsejtes daganatok előfordulása kb 1%.[8] A rákos halálozást okozó daganatok között a hasnyálmirigyrák Magyarországon az 5. helyen áll, és az összes rákos halálozás közel 5%-át okozza.[9]

Epidemiológia

Hasnyálmirigyrákban elhalálozott lakosok száma 2004-ben 100000 főre viszonyítva[10]
  nincs adat
  kevesebb mint 1
  1-2
  2-3
  3-4
  4-5
  5-6
  6-7
  7-8
  8-9
  9-10
  10-11
  több mint 11
A hasnyálmirigyrák mortalitása és incidenciája az Amerikai Egyesült Államokban

Annak ellenére, hogy a hasnyálmirigyrák relatív ritka a többi emésztőrendszerből kiinduló daganatos megbetegedésekhez képest, az elváltozás a nyugati országokban a negyedik-ötödik helyet foglalja el a halállal végződő rákos megbetegedések listáján. Világszerte a nyolcadik,[11][12] míg az Amerikai Egyesült Államokban a negyedik[13][14] helyen szerepel mind a férfiak és mind a nők körében egyaránt (a tüdő, a mell, a prosztata, a vastagbél és a petefészek daganatos elváltozásai után). Évente átlagosan 230000[15] új esetet diagnosztizálnak világszerte, ebből 31000[14][15]-42470[1]-et az államokban. A betegeknek megközelítőleg 60%-a él a fejlett országokban, míg 40%-uk a fejlődő országokból kerül ki[15] A rák magas mortalitással bír a következő országokban: Dánia, Svédország, Finnország, Írország, Ausztria, Csehország, Szlovákia és Magyarország.[16] Ezzel szemben alacsony mortalitású Hong Kongban, Spanyolországban, Görögországban, Portugáliában, a volt Jugoszlávia utódállamaiban, Indiában, Kuvaitban és Szingapúrban.[16] 1992-ben ~28000,[17] 2005- ben ~29000,[18] - ~30000[19]- míg 2010-ben ~35240[1] amerikai állampolgár halálozott el ebben a betegségben. Ezzel a számmal a halállal végződő összes rákos megbetegedés 5%-ért, míg az emésztőszervrendszerből kiinduló, szintén halállal végződő rákos megbetegedések 22%-ért tehető felelőssé.[17] Aggasztó tény, hogy a rák incidenciája (100000 főből 12 beteg) 1930-tól a duplájára emelkedett -különösen a női populáció körében.[18] A betegek 80%-a 60 és 80 év közötti.[18] A nyolcvanadik életévüket töltő személyek 40x nagyobb valószínűséggel lesznek hasnyálmirigyrákosak, mint a negyedik évtizedükben járó embertársaik.[20] Gyakrabban fordul elő férfiakban, mint nőkben (2:1) illetve gyakoribb afroamerikaiakban.[20]

A hasnyálmirigyrák incidenciája és mortalitása Európa lakossága körében (2006)
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa férfi lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa férfi lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa női lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája Európa női lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa férfi lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa férfi lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa női lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált mortalitása Európa női lakossága körében (2006) 100000 főre viszonyítva
A hasnyálmirigyrák kor-standardizált incidenciája és mortalitása Európában 100000 főre viszonyítva (adatok)[21]
Államok Incidencia a férfi lakosság körében Incidencia a női lakosság körében Mortalitás a férfi lakosság körében Mortalitás a női lakosság körében
Ausztria Ausztria 11,9 9,8 14,2 10,1
BelgiumBelgium 9,8 7,8 11,5 9,1
BulgáriaBulgária 10,7 5,2 12,0 6,2
CiprusCiprus 10,9 8,9 11,5 8,0
cseh Csehország 15,8 11,0 16,7 11,4
Dán Dánia 11,6 11,7 12,3 11,6
Brit Egyesült Királyság 9,7 7,6 9,7 7,3
Észt Észtország 15,7 8,4 14,9 10,6
Finn Finnország 13,2 10,4 13,1 11,6
Francia Franciaország 8,7 5,1 11,4 7,4
görög Görögország 11,4 6,6 10,8 6,2
holland Hollandia 8,9 6,4 11,1 8,4
Izland Izland 13,6 6,9 9,2 9,6
Ír Írország 12,7 9,3 12,2 8,0
lengyel Lengyelország 12,2 8,3 11,6 8,0
Lett Lettország 15,9 7,9 15,1 8,1
Litván Litvánia 15,3 8,4 13,6 7,0
Luxemburg Luxemburg 9,2 5,8 16,4 9,8
magyar Magyarország 14,8 9,6 15,2 9,9
máltai Málta 10,8 11,5 11,8 10,3
Német Németország 11,2 6,9 12,7 8,8
Norvég Norvégia 11,3 9,1 12,3 8,8
Olasz Olaszország 12,5 8,9 11,3 8,1
portugál Portugália 8,8 4,8 9,2 5,1
román Románia 12 6,2 12,6 6,8
spanyol Spanyolország 9,9 5,7 10,3 6,0
Svájc Svájc 15,4 6,7 11,1 8,3
Svéd Svédország 6,8 6,0 11,3 10,2
szlovák Szlovákia 15,9 8,4 13,5 8,3
Szlovén Szlovénia 13,7 9,0 13,1 6,9

Klinikai megjelenés

A duktális adenokarcinómák a hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló daganatok 90%-át teszik ki.[14] Az elváltozások az esetek 67%-ában[14] a hasnyálmirigy fejében alakulnak ki és a diagnózis időpontjában már 2 cm-es méreteket öltenek, amelyek a sebészi beavatkozás idején akár elérhetik a 2,5-3,5 cm-es nagyságot is.[14] Méretüknél fogva összenyomhatják a hasnyálmirigy vezetékét, a közös epevezetéket, (sárgaságot eredményez) vagy akár a duodenumot is vérzést és bélelzáródást okozva.[14] A hasnyálmirigy testében és farkában kialakuló elváltozások kevesebb tünettel járnak (mivel távolabb helyezkednek el a közös epevezetéktől).[14] Felfedezésük időpontjában nagyobb méretűek, (6–7 cm[14] ), előrehaladott szövettani jellegeket mutatnak és nem rezekálhatóak (műtétileg nem kezelhető, nem operálható).[14]

A legtöbb esetben a diagnózis felállításakor a betegség már előrehaladott állapotban van (70-80%-ban áttétes[14] ) és mindössze a páciensek 15-20%-a alkalmas sebészi beavatkozásra.[14] Habár a távoli áttétképzés lehetséges, az elváltozás leggyakrabban a környező struktúrákat (máj, gyomor, duodenum, vastagbél, vena portae, mezenterális artériák) szűri be.[14] Az 5 éves túlélés esélye továbbra is alacsony: 3-5%[14] (3% [1983-1985], 4% [1998-2002][19]).

Fájl:Hasnyalmirigyrak tunetek.png
A hasnyálmirigyrák leggyakoribb tünetei.

A hasnyálmirigyrákot „néma gyilkosnak” is nevezik, mivel a korai elváltozás tünetszegény,[22] és a későbbi szimptómák az esetek többségében nem specifikusak.[22][23] Ennek következtében a rákos elfajulást nehéz diagnosztizálni, a diagnózis szinte mindig késői, áttétes állapotban születik meg.[22]

Lehetséges tünetek és jelek:

  • Hátba sugárzó epigastrialis fájdalom[4][22] az esetek 73-74%-ban.[24]
  • Jelentős fogyás[4] az esetek 60-74%-ban.[24]
  • Az étvágy csökkenése, anorexia [4][22] az esetek 70%-ban.[24]
  • Fájdalmatlan, mélyülő icterus (sárgaság),[4][22] az esetek 65-72%-ban.[24]
  • Hasmenés[4] az esetek 27%-ban.[24]
  • Gyengeség[4] az esetek 21%-ban.[24]
  • Tapintható epehólyag az esetek 9%-ban.[24]
  • Székrekedés[4] az esetek 8%-ban.[24]
  • Melena (szurokszéklet, vérszékelés)[4] az esetek 7%-ban.[24]
  • Hematemezis (vérhányás)[4] az esetek 7%-ban.[24]
  • Hányinger/hányás[4] az esetek 6%-ban.[24]
  • Migráló thromphlebitis (Trousseau-jel/tünet)[4] az esetek <1%-ban.[24]
  • Sötét vizelet[4][22]
  • Steatorrhea (zsírszéklet) [22]

Abnormális laboratóriumi eredmények:

  • Emelkedett alkalikus foszfatáz szint[4] az esetek 82%-ban.[25]
  • Emelkedett 5'-nukleotidáz szint[4] az esetek 71%-ban.[25]
  • Emelkedett LDH szint[4] az esetek 69%-ban.[25]
  • Emelkedett AST szint[4] az esetek 64%-ban.[25]
  • Emelkedett bilirubin szint[4] az esetek 55%-ban.[25]
  • Emelkedett amiláz szint[4] az esetek 17%-ban.[25]
  • Emelkedett Alfa-foetoprotein szint[4] az esetek 6%-ban.[25]
  • Csökkent albumin szint[4] az esetek 60%-ban.[25]

Patológia

A szövettani metszeten jól megfigyelhető: 1) A normális hasnyálmirigy hám; 2) Az invazív hasnyálmirigyrák prekurzor léziói, a (pankreász intraepiteliális neopláziák, [PanIN]) eltérő grádussal (PanIN1 és PanIN3) valamint a 3) hasnyálmirigyrák.

A hasnyálmirigyrák kialakulását elősegítő tényezők közül, -mint patogenetikai faktorok- a dohányzás, a krónikus alkoholizmus, valamint a zsírban gazdag étkezések bizonyultak meghatározónak.[26] Habár a betegség familiáris (örökletes, családi halmozódásos) formája is ismert, ezen esetek száma elenyésző (a hasnyálmirigyrákok 5-10%-a[27]) és pontos genetikai hátterét ez idáig nem sikerült meghatározni.[26] Annyi bizonyos, hogy a hasnyálmirigyrák familiáris formája nagyobb eséllyel alakul ki a következő szindrómákban, illetve más, nem a hasnyálmirigy állományából kiinduló daganatos elváltozásokban szenvedőkben:[28] herediter dysplasiás naevus-szindróma (FAMMM-szindróma),[28] Peutz-Jeghers-szindróma,[28] familiáris emlő és petefészekrák,[28] örökletes hasnyálmirigy-gyulladás,[28] örökletes nem polipózus kolorektális karcinóma (HNPCC),[28] familiáris adenomatózus polipózis (FAP)[28] valamint Li-Fraumeni-szindróma (LFS).[28] A hasnyálmirigyrákok 90-95%-a duktális adenokarcinóma, amelynek preinvazív és invazív formája ismert.[26] Az invazív, azaz lokális és távoli áttétet adó forma megelőző lézióit (a ductus hámjának hiperpláziás, metapláziás és diszpláziás elváltozásai) pancreas intraepithelialis neoplasia (PanIN) néven tartják számon és különböző súlyosságú fokozatokba sorolják őket.[29] Ezen elváltozások mind preinvazívak és a duktális karcinóma előalakjának tekinthetőek.[26] A PanIN 1A-ban a normális köbhám helyén mucinban gazdag, viszonylag magas hengerhám figyelhető meg, amelyet nem jellemez atípia és papilláris formációk jelenléte.[26] A PanIN 1B stádiumra jellemző, hogy az előbb leírtakon kívül mikropapilláris átalakulás is megfigyelhető.[26] A PanIN 2 valamivel súlyosabb, enyhe vagy mérsékelt atípia jellemzi, míg a legrosszabb preinvazív forma, a PanIN 3 esetében kifejezett celluláris atípiát figyelhetünk meg.[26] Ezekben a preinvazív valamint invazív formákban számos, különböző genetikai hibák fokozatos felhalmozódása figyelhető meg.[26] Az esetek mintegy 80%-ban a K-RAS gén mutációja, valamint a HER2/neu (c-erbB-2)gén fokozott kifejeződése domináns.[26] Ezekhez társul az esetek 50-60%-ban bizonyos tumorszuppresszor gének, mint például a p16, p53, SMAD4 inaktivációja,[26] illetve bizonyos növekedési faktorok (epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor alfa és béta 1-3 (TGF-alfa, TGF-béta 1-3), valamint az acidic fibroblast growth factor (aFGF)) fokozott aktivitása.[30] A duktális variánsokkal ellentétben az acináris formában a K-RAS és a p53 mutációja meglehetősen ritka, valamint a p16 és a SMAD4 gén hibája sem mutatható ki.[26] Az esetek 90%-ban deléciók mutathatóak ki a 18-as kromoszómában,[31] valamint a betegek többségében fokozott telomeráz aktivitást is azonosítottak.[32]

A génmutációk kialakulásának feltételezett mechanizmusai

Pancreas adenokarcinóma szövettani képe.

A szervezetbe jutott rákkeltő anyagokat (dohányfüst komponensei, ipari karcinogének, táplálkozással bevitt anyagok stb.) a máj igyekszik eltávolítani a szervezetből nem mérgező vízoldékony vegyületekké alakítva, amelyeket végül az epével választ ki.[33] A reflux elmélet szerint inaktivált karcinogén anyagokat tartalmazó epe éri a hasnyálmirigy sejtjeit,[33] - a Wirsung vezeték révén- amelyeket a hasnyálmirigy enzimjei aktiválnak,[33] majd az ismét karcinogén ágensek következtében a hasnyálmirigy sejtjei génmutációt szenvednek, és rákos sejtekké alakulnak.[33] Karcinogén aktivátor enzimrendszerek jelenléte a hasnyálmirigy sejtjeiben már bizonyított.[33] A legelső vizsgálatok során in vitro körülmények között tanulmányozták a hasnyálmirigy vezetékében végbemenő változásokat benzopirén és 7,12-dimetilbenzantracén (DMBA) hatására.[33] A kísérlet során reaktív intermedier vegyületek keletkeztek, amelyeket sikerült azonosítani a DNS-hez kötődve.[33] Későbbi tanulmányok, mint például Foster és munkatársai által végzettek több enzim szerepét is felvetették.[33] Foster a P450-3A1, P450-2E, P450-1A2, a citokróm P450 oxidoreduktáz, valamint a glutátion S-transzferáz (GST) 5-5 jelenlétét igazolta.[33] Míg PCR eljárással a CPY 1A1 és 2E1 géntermékek fokozott kifejeződését sikerült izolálni, addig Northern blottal ennek éppen az ellenkezőjét sikerült alátámasztani sebészileg eltávolított mintából.[33] Egy másik, 29 főt érintő vizsgálat nem talált összefüggést a hasnyálmirigyrák kialakulása, valamint a különböző, a mirigy sejtjei által termelt enzimek (P450 1A2, 3A4, 1A1, 2B6, 2E1) aktivitása között.[33] A különböző kísérletek eredményei közötti ellentmondásokat feltehetően az alkalmazott technikák közötti eltérések okozták.[33] Azt azonban biztosan ki lehet jelenteni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei által termelt citokróm P450 enzimek nem játszanak jelentős szerepet a karcinogének aktiválásában.[33] 12 normál, és 26 adenokarcinómás szövetet érintő vizsgálatban a rákos szövetek 54%-a GST-π-t, 8%-uk pedig GST-α-t szekretált, míg a rákos és a normális szövet sem termelt GST-μ-t.[33] Egy másik, 81 rákos beteget, 79 fős kontroll csoportot, valamint 119 fős, krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő pácienst érintő vizsgálat a NAT1 acetilező enzim megemelkedett szintjét mutatta ki.[33]

Pancreas adenokarcinóma

Egy másik jelentős elmélet szerint a hasnyálmirigy sejtjeinek génállományában kialakuló génmutációkat, és így rákos sejtekké való alakulásukat a szervezetbe jutott karcinogének -illetve azok intermedierjei- úgy okozzák, hogy kötődnek a hasnyálmirigy sejtjeinek DNS-éhez, tehát az előbbi elmélettel ellentétben a hasnyálmirigynek aktív szerepe (karcinogének aktiválása) nem domináns.[33] Patkányokon és kutyákon végzett kísérletek szerint a per os adott 2-amino-1-metil-6-fenilimidazol-piridin több sejt DNS-éhez kapcsolódott, de leginkább a hasnyálmirigy sejtjeihez.[33] Kísérletek igazolták, hogy hasonló folyamatok zajlanak le az emberekben is, annak ellenére, hogy az első vizsgálatok épp az ellenkezőjét látszottak alátámasztani.[33] Egy jelentősebb vizsgálat 29 mintát vett szemügyre.[33] A 13 dohányzó személy mintájából 5-ben, míg a 16 nem dohányzó mintájából mindössze 3-ban észleltek DNS-hez kötődő karcinogéneket, amelyek közül a 4-amino-bifenil (4-ABF) domináns volt.[33] A 4-amino-bifenil egy aromás amin, amelynek mennyisége a dohányfüstben jelentős.[33] A kísérlet eredménye arra is enged következtetni, hogy a hasnyálmirigy sejtjei a karcinogén aromás aminok célpontjai.[33]

Az örökítőanyag károsodását különböző endogén folyamatok is kiválthatják, mint például az oxidatív stressz.[33] Régóta ismert tény, hogy a szabad gyökök jelentős szerepet töltenek be a gyulladásos folyamatokat kísért szövetkárosodásban, illetve bizonyos rákos folyamatokban.[33] Reaktív szabad gyökök nem pusztán a dohányfüst révén kerülnek be a szervezetbe, hanem fiziológiásan is képződnek bizonyos metabolikus folyamatok során.[33] A szabályozatlan módon képződő szabad gyökök rendkívül reaktívak, a legveszélyeztetettebbek a többszörösen telítetlen szabad zsírsavak, illetve az ezeket tartalmazó sejtkomponensek.[33] Ilyen oxidálódott lipideket sikerült azonosítani akut hasnyálmirigy-gyulladásos esetekben jóval a látható morfológiai jegyek megjelenése előtt.[33] Több tudományos vizsgálat is igazolta a különböző lipid peroxidációs termékek DNS-hez való kötődését hasnyálmirigyrákból származó szövetmintákból.[33]

Szignalizációs útvonal defektusok

Berman (2003) bizonyította először, hogy az emésztőtraktusból kiinduló daganatok többsége (nyelőcső, gyomor, hasnyálmirigy, epe utak) fokozott hedgehog jelút aktivitást mutat, amely elnyomható egy cyclopamin nevű antagonistával. Mindemellett a cyclopamin in vitro körülmények között (szervezeten kívül) gátolta a sejtek növekedését és a daganatos sejtek tartós visszafejlődését indukálta. Ezen gasztroenterikus tumorok esetében a daganatos burjánzást az endogén termelődött, nagymértékben felszabadult hedgehog ligandok okozták. Berman arra a következtetésre jutott, hogy néhány malignus, halálos rákos átalakulás nem genetikai mutációkra vezethető vissza, hanem ligandok (jelmolekulák) által előidézett fokozott sejtaktivációra.[34]

Thayer (2003) vette észre, hogy a sonic hedgehog jelösvény abnormálisan kifejezett hasnyálmirigyrákban és annak megelőző elváltozásában, a pankreász intraepitheliális neoplázájában (PIN). Az ilyen elváltozást hordozó egerekben abnormális hasnyálmirigy ductus struktúrák alakultak ki. Ezen PIN- szerű elváltozások KRAS és ERbb2 mutációkat is hordoztak. Az előbb említett mutációkat a korai stádiumú hasnyálmirigyrákokban szinte mindig azonosítják. Thayer azt is megfigyelte, hogy a hedgehog jelösvény a daganatos sejtekben továbbra is aktív marad. A cyclopaminos kezelés gátolta a sejtburjánzást in vivo és in vitro egyaránt, továbbá indukálta a rákos sejtek apoptózisát.[35]

A leggyakoribb génmutációk hasnyálmirigyrákban

Hasnyálmirigyrákban mutálódott gének illetve azok lokalizációja a kromoszómán
Gén neve Lokalizáció a kromoszómán
ARHC (RhoC) 1 p21-p13
SLC2A1 (GLUT1) 1 p35-p31.3
ID2 2 p25
TGFBR2 3 p22
FGFR1 8 p11.2-p11.1
CDKN2A (P16, INK4A, MTS1) 9 p21
TGFBR1 (ALK5, ACVRLK4) 9 q33-q34
KAI1 (CD82, R2, ST6) 11 p11.2
MEN1 (MENIN) 11 q13
KRAS2 (Ki-ras, KRAS, K-RAS) 12 p12.1
CD9 (p24, MIC3, BA2) 12 p13
BRCA2 13 q12.3
MAP2K4 (MKK4, SEK1, JNKK1) 17 p11.2
MADH4 (DPC4, SMAD4) 18 q21.1
DCC (CRC18, CRCR1) 18 q21.3
STK11 (LKB1, PJS) 19 p13.3
AKT2 19 q13.1-q13.2
BAX 19 q13.3-q13.4
TFF1 (D21S21, BCEI) 21 q22.3

Forrás:www.cancer-genetics.org[36]

K-ras

A 12. kromoszóma p13 lókuszán elhelyezkedő K-ras proto-onkogén a leggyakrabban mutálódott gén hasnyálmirigyrákos megbetegedésekben.[37] A K-ras -a H-ras és N-ras génekkel együtt- a Ras géncsalád tagja, és egy 21kDa tömegű, sejtmembránhoz kötött guanin nukleotid kötő, guanozin trifoszfatáz (GTPáz aktivitásssal bíró) fehérjét kódol.[37] E gén mutációját más rákos betegségekben is azonosították, azzal a kivétellel, hogy hasnyálmirigyrákban szinte kizárólag a 12-es kodon érintett (az esetek 71%-100%-ban).[37] A génben lezajló mutációk módosítják a protein GTP hidrolizáló képességét, amelynek köszönhetően az enzim állandóan GTP-t köt.[37] Mivel a Ras fehérjék fő feladata az extracelluláris térből érkező növekedést serkentő szignálok továbbítása különböző sejtdifferenciálódást és osztódást lebonyolító intracelluláris jelösvények felé, könnyen belátható, hogy e proteinek állandó aktivitása szabályozatlan sejtosztódáshoz vezet.[37] A K-ras gén mutációit sikerült azonosítani a PanIN esetek 28-81%-ban is, ami arra enged következtetni, hogy e gén mutációja esszenciális szereppel bír a karcinogenezis beindításában.[37]

HER2/neu (c-erbB-2)

A HER2/neu gén egy 185kDa tömegű, az epidermális növekedési faktor (EGF) receptorához nagyon hasonló, tirozin-kináz aktivitással bíró transzmembrán glikoprotein receptort kódol.[37] A K-ras-hoz hasonlóan a Her2/neu is olyan szignálok továbbításában játszik szerepet, amelyek az exokrin pancreas sejtjeinek az osztódását, illetve differenciálódát szabályozzák.[37] Szerepe más rákos megbetegedésekben (pl.:emlőrákban) is bizonyítást nyert.[37] Túlzott mértékű kifejeződését a hasnyálmirigyrákos esetek 17-58%-ban azonosították.[37] Feltételezik, hogy a mutáns K-ras génhez hasonlóan jelentős szereppel bír a karcinogenezis beindításában.[37] Ezt a feltételezést az a tény is alátámasztja, hogy e gén mutációja gyakrabban fordul elő a hasnyálmirigyrák megelőző lézióiban, mint az előrehaladott és rosszul differenciált formákban.[37] Habár az ez irányú vizsgálatok eredményei ellentmondásosak, a HER2/neu kifejeződése befolyásolhatja a hasnyálmirigyrák várható prognózisát.[37]

TP53 (p53)

Bővebben: p53

A TP53, vagy p53 egy tumorszupresszor gén, amelynek a mutáns változata kimutatható valamennyi rákfajtában.[37] A p53, vagy 2.7.1.37-es EC számú fehérjét kódolja, mely a sejtciklus szabályozója és tumorszupresszor is egyben. A p53 számos tumor ellenes mechanizmussal bír: 1) DNS károsodást helyreállító fehérjéket aktiválhat, 2) képes blokkolni a sejtciklust a G1/S átmenetben, valamint 3) apoptózist, azaz sejthalált is kiválthat. A hasnyálmirigyrákos esetek 40-80%-ból izolálható.[37] Inaktivációját az esetek többségében pontmutáció, (70%) illetve deléció okozza.[37] Mivel a szérum p53 szintje és a hasnyálmirigyrák progressziója között párhuzam figyelhető meg, intenzív kutatások folynak az enzim lehetséges tumor markerként való felhasználásáról.[37] A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy e gén érintettsége csökkenti a paciens túlélési esélyeit.[37]

CDKN2 (p16)

A p16 a p15-tel, valamint a p19ARF-fel alkotja a ciklin dependens inhibitorok (CDI) INK4 családját.[37] Fő funkciójuk a sejtciklus szabályozása, pontosabban annak gátlása.[37] Mivel e gének egymáshoz közel helyezkednek el a kromoszómán, egyikük deléciója általában a másik törlődésével is jár, ami a sejtciklus féken tartásának jelentős károsodását eredményezi.[37] A p16 enzim a CDKN2 gén terméke, a ciklin dependens kináz 4-hez (CDK4) kötődve gátolja az aktív D1/CDK4 komplex kialakulását.[37] A D1/CDK1 komplex elsődleges feladata a retinoblasztóma (Rb) elnevezésű enzim aktiválása annak foszforilációja révén, aminek eredményeképp olyan folyamatok láncolata indul meg, amelyek lehetővé teszik a sejtosztódás folytatását.[37] A p16 gén károsodása révén olyan kóros szerkezetű p16 fehérje keletkezik, amely képtelen biológiai funkcióját betölteni, így a korlátlan sejtosztódás gátlása elvész.[37] A p53 gén károsodásához hasonlóan, azon páciensek, akikben a p16 érintettségét igazolták (a hasnyálmirigyrákban szenvedők 80-98%-a) csökkent túlélési eséllyel rendelkeznek.[37]

DPC4 (Smad4)

A TGF-β jelösvény sematikus ábrája.

Az ADPC4 egy tumorszupresszor gén, ami a Smad4 elnevezésű transzripciós faktort kódolja.[37] A Smad4-et a legújabb vizsgálatok szerint a TGF-β jelösvény aktiválja, ami végső lépésben a sejtciklus megállítására képes (G1 és S fázis határa) enzimek, a p21 és p15 transzkripcióját eredményezi.[37] Mindemellett a TGF-β útvonal képes gátolni a hámsejtek osztódását, valamint egyes sejttípusok differenciálódását is elindítja.[37] A sejtfelszíni TGF-β receptor aktiválódását követően intracelluláris folyamatok sorozata indul meg.[37] A citoplazmában foszforilálódnak a Smad1 és a Smad2 proteinek, amelyek a Smad4 proteinhez kapcsolódva komplexet képeznek.[37] A komplex a sejtmaghártyán át transzlokálódik a sejtmagba, ahol transzkripciós faktorként viselkedve elindítja a már korábban említett p15, valamint p21 gének kifejeződését.[37] A DPC4 gén inaktiválódása esetén elvész a TGF-β jelösvény indukálta proliferációs gátlás.[37]

Fokozott aktivitással bíró növekedési faktorok hasnyálmirigyrákban

EGF

Az epidermális növekedési faktor által aktivált jelösvény és annak következményei

Az epidermális növekedési faktor (Epidermal Growth Factor, EGF) receptor egy 170kDa tömegű, tirozin-kináz aktivitással bíró transzmembrán glikoprotein, amelyet különböző aktivátorok (úgynevezett ligandok) (EGF, TGF-alfa, heparin-binding (HB)-EGF) hoznak működésbe.[37] Aktiválódásuk során előbb intracelluláris részeik dimerizálódnak, amelyet aztán tirozin komponenseik foszforilációja követ.[37] Az utóbbi lépés lehetővé teszi különböző intracelluláris, sejtnövekedést és sejtdifferenciációt befolyásoló jelösvények (mitogen-activated protein (MAP) kináz, PI3-kináz, és foszfolipáz C-gamma) aktiválódását.[37] Ennek következtében a receptor vagy aktivátorainak fokozott kifejeződése a sejtosztódás feletti kontroll elvesztését eredményezheti.[37] Az EGF és TGF-alfa ligandok jelenlétét már korábban is sikeresen igazolták normális hasnyálmirigyszövetben.[37] Hasnyálmirigyrák sejtkultúrákhoz adott EGF, TGF-alfa valamint HB-EGF receptor aktivátorok sejtosztódást indukáltak -különösen a TGF-alfa- a rákos sejtekben.[37] Több jelentős kutatásnak hála az EGF receptor és aktivátorainak hasnyálmirigyrákban való fokozott kifejeződése beigazolódott.[37] A receptor túlzott mértékű kifejeződése az esetek 30-50%-ban, míg aktivátorainak fokozott jelenléte az esetek 12-46, (EGF) illetve 50-85%-ban (TGF-alfa) nyert bizonyítást.[37]

FGF

A fibroblaszt növekedési faktor (Fibroblast Growth FactorFGF) család kilenc tagja, többek között az (a)FGF/FGF1, a (b)FGF/FGF2 valamint a KGF/FGF-7 több sejttípusban is sejtosztódást, sejtdifferenciációt, továbbá angiogenezist indukálnak.[37] Az FGF aktivátorok két, alacsony valamint magas affinitású receptorokhoz képesek kötődni.[37] A magas affinitású FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3, illetve az FGFR-4 receptorok az EGF receptorhoz hasonlóan tirozin kináz aktivitású transzmembrán glikoproteinek.[37] Az alacsony affinitású receptorok önállóan nem képesek szignalizációs intracelluláris útvonalakat aktiválni, viszont képesek az FGF ligandoknak a magas affinitású receptorokhoz való kapcsolatát módosítani.[37] Az FGF aktivátorok nyolcszor, illetve tizenegyszer nagyobb mennyiségben fordultak elő hasnyálmirigyrákból származó szövetmintákban, mint a normális hasnyálmirigyszövetből származó mintákban.[37] Kutatások igazolták, hogy a (b)FGF ligandok fokozott jelenléte - ellentétben az (a)FGF-fel- csökkentik a hasnyálmirigyrákban szenvedő beteg túlélési esélyeit.[37]

TGF-béta

A transforming growth factor beta-1 szerkezete

A transforming growth factor beta (TGF-béta) növekedési faktor család tagjai képesek indukálni több sejt szöveti differenciációját, gátolják a hámsejtek növekedését, angiogenezist indukálnak, meghatározzák az extracelluláris mátrix összetételét, valamint immunszuppresszív hatással is bírnak.[37] Szabályozatlan kifejeződésük több módon is befolyásolja a rákos folyamatokat.[37] A TGF-béta aktivátorok három olyan receptorhoz (TBRI, TBRII, TBRIII) kötődnek amelyek megtalálhatóak a normális hasnyálmirigysejteken is.[37] A TBRII egy szerin-treonin kináz aktivitással rendelkező transzmembrán protein.[37] Működéséhez, azaz intracelluláris szignalizációs útvonalak beindításához szükséges a TBRI receptor is.[37] A TBRI és II dimerizációja a Smad2-ből, Smad3-ból, valamint a Smad4-ből álló komplex képződését eredményezi.[37] A komplex a sejtmagba transzlokálódik, ahol különböző gének transzkripcióját indukálja.[37] A TBRIII nem rendelkezik direkt szignalizációs útvonal aktiváló képességgel, viszont képes a TBRII és a TBRI receptorok aktivitásának a befolyásolására.[37] A legújabb vizsgálatok igazolták a TGF-béta családba tartozó aktivátorok, valamint receptoraiknak fokozott jelenlétét és aktivitását hasnyálmirigyrákban.[37] A TGF-béta jelösvény érintettsége meghatározza a tumor agresszivitását, valamint negatív irányban befolyásolja a páciens túlélési esélyeit is.[37]

IGF

Az inzulinszerű növekedési faktor-1 szerkezete

Az inzulinszerű növekedési faktor-1 (Insulin-like growth factor I, IGF-I), valamint az inzulinszerű növekedési faktor-2 (Insulin-like growth factor II, IGF-II) homológ polipeptidek, amelyek sejtosztódást indukálnak különböző sejttípusokban.[37] A hasnyálmirigy Langerhans béta sejtjei által termelt inzulinnal ellentétben e inzulin szerű proteineket több sejt is termeli de karcinogenezisben betöltött szerepük -az inzulinnal együtt- még nem teljesen tisztázott.[37] Az inzulin receptorához hasonlóan az IGF-I receptorok is tirozin kináz aktivitással rendelkező transzmembrán glikoproteinek.[37] A receptor aktiválódását követően olyan intracelluláris kaszkádfolyamat indul meg, amely végső soron megváltoztatja a sejt metabolikus, valamint mitogén aktivitását.[37] Az IGF-I receptor inzulint, IGF-I-et, valamint IGF-II-t is köt ellentétben az IGF-II receptorral, amely kizárólag IGF-I-re és IGF-II-re reagál.[37] Az IGF-I, IGF-I receptor, valamint az IGF-II fokozott kifejeződése hasnyálmirigyrákban igazolt.[37] Habár az IGF-II és az inzulin megemelkedett szintjét nem sikerült igazolni, az IGF-I receptorra gyakorolt hatásuk miatt feltételezik, hogy közrejátszhatnak hasnyálmirigyrák kialakulásában.[37] Hasnyálmirigyrákból származó szövetkultúrákon végzett kísérletek, amelyek során IGF-I receptor ellenes ellenanyagot juttattak a sejtkultúrára a rákos sejtek osztódásának a gátlását eredményezte.[37]

VEGF

A VEGF-A szerkezete

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-A (vascular endothelial growth factor-A, VEGF-A) protein több fontos biológiai funkcióval is rendelkezik.[37] Osztódásra serkenti az ér endotél sejtjeit, befolyásolja az erek permeabilitását, valamint angiogenezist (érújdonképződést) indukál.[37] A VEGF-A receptorai (VEGF receptor-1 és VEGF receptor-2) tirozin kináz aktivitással rendelkeznek.[37][38] A normális hasnyálmirigyszövetből származó mintákkal ellentétben, pankreász karcinómából származó mintákban a protein megemelkedett (5x-ös) szintjét sikerült azonosítani.[37] Vizsgálatok igazolták, hogy a fokozott VEGF-A szint növeli a tumor méretét, a fokozza a vörösvértest számot, valamint elősegíti a rák lokális terjedését.[37]

A hasnyálmirigyrák rizikófaktorai

Genetikai szindrómák amelyek esetében a hasnyálmirigyrák gyakoribb
Szindróma neve Gén neve Lokalizáció
a kromoszómán
Örökletes pancreatitis PRSS1 7q35
HNPCC[note 1] MSH2
MLH1
PMS2
PMS1 		2p
2p
7p
2q
Familiáris emlő és petefészekrák BRCA2 13q
FAMMM[note 2] P16 9p
FAP[note 3] APC 5q21-q22
A-T[note 4] ATM 11q22
Peutz-Jeghers STK11 19p
Cisztás fibrózis CFTR 7q31-q32

Forrás[39]

A betegség kialakulását bizonyítottan elősegítő tényezők a következők:[22][40]

  • Kor (60 év felett gyakoribb)[22][40]
  • Nem (férfiakban gyakoribb)[22][40] Feltehetően azért mert a férfiak többet dohányoznak.[41] Ezen elméletet az is alátámasztja, hogy nem dohányzó hasnyálmirigyrákban szenvedőknél nemi eltérés nem tapasztalható.[20]
  • Afro-amerikaiakban gyakoribb[22][40]
  • Askenázi zsidókban gyakoribb[5][41][42] Feltehetően a BRCA2 gén mutációja áll a háttérben, amely sokkal gyakoribb az Askenázi zsidó populáció körében.[41]
  • Dohányzás[40] A hasnyálmirigyrákos esetek 25%-a tulajdonítható a dohányzásnak.[31] Dohányzó egyénekben 2x-3x nagyobb eséllyel alakul ki hasnyálmirigyrák, mint a nem dohányzókban.[31] Dohányzó személyek boncolásakor szinte minden alkalommal felfedezhető bizonyos mértékű ductushiperplázia.[31] A rák kialakulásának esélye a naponta elszívott cigaretta mennyiségével arányosan nő.[20] A legnagyobb, 10x-es kockázati értéket azon egyéneknél mérték, akik naponta 40 szál cigarettát szívtak el.[20]
  • Gyümölcs és zöldségszegény táplálkozás[40][43]
  • Vörös húsban dús étrend[40][44]
  • Elhízás[45] és zsírban dús étrend[22][40] (A túlsúly csökkenti a sikeres terápia esélyét is)[46]
  • Krónikus pancreatitis (krónikus hasnyálmirigy gyulladás)[22][40]
  • Helicobacter pylori fertőzés[40][47]
  • Pancreasrák a családi anamnezisben (A rák kialakulásának valószínűsége a triplájára nő, amennyiben a családban már előfordult ez a betegség.)[22][40]
  • Genetikai mutációk: K-RAS onkogén aktivációja (az esetek 100%-ban); p16, p53, SMAD4, DPC4, BRCA2 tumorszupresszor-gének inaktivációja.
  • Diabetes[22][40][48] (Az elváltozás 6x gyakoribb a diabéteszes, mint a nem diabéteszes nők körében. Férfi betegek esetében ez az arányszám nem állapítható meg.[4])
  • Örökletes betegségek, szindrómák (örökletes pancreatitis; MEN1 (multiplex endokrin neoplázia 1); vastagbélrák; Von Hippel-Lindau szindróma; ataxia telangiektázia; Peutz-Jeghers szindróma)[40][49]
  • Májcirózis[40]
  • Kávéfogyasztás (Vitatott.[4] Egyes régebbi kutatások eredménye szerint összefüggés mutatható ki a kávéfogyasztás, és a hasnyálmirigyrák kialakulása között, de az újabb vizsgálatok ezt a feltevést nem erősítették meg.)[40]
  • Gingivitis (a fogíny gyulladása) és periodontális (fog körüli) betegségek.[50]
  • Kémiai karcinogének[31] Policiklusos szénhidrogének valamint nitrózaminok hasnyálmirigyrákot indukálnak rágcsálókban, de emberben mindezidáig nem sikerült hasonló összefüggést bizonyítani.[31]

Az alkohol szerepe

Az alkohol szerepe és a hasnyálmirigy betegségei közötti összefüggések, rákba való progresszió. (HP:Helicobacter pylori, AT:Ataxia telangiectasia)

Vitatott, hogy az alkoholfogyasztás mennyire játszik döntő szerepet a daganat kialakulásában. A masszív alkoholfogyasztás, alkoholizmus a krónikus pancreatitis egyik legfőbb oka, ami viszont a hasnyálmirigyrák bizonyított rizikófaktora.

A legújabb vizsgálatok szerint azonban az alkohol kiváltotta pancreatitis nem okoz nagyobb valószínűséggel hasnyálmirigyrákot, mint a más tényezők által keltett hasnyálmirigy gyulladás.[51][52][53]

Egyes vizsgálatok azonban összefüggést feltételeznek a daganat előfordulása, és a megnövekedett alkoholbevitel között.[54][55][56]

A legveszélyeztetettebbek az erős italozók.[57][58][59][60] Egy dán kutatás arra az eredményre jutott, hogy a fehérbor fogyasztók között a rák kialakulásának a valószínűsége alacsonyabb.[61]

A kutatók többsége egyetért abban, hogy ha valaki napi 30 gramm vagy annál több alkoholt (két pohár italt) fogyaszt, kis mértékben növeli a hasnyálmirigy rák kialakulásának kockázatát. Egy ital a kutatók meghatározása szerint 3,5 dl sört, 1,2 dl bort vagy 0,4 dl 80 fokos égetett szeszt jelent.

Megjelenési formái

A hasnyálmirigy exokrin állományából kiinduló malignus daganatok

Hasnyálmirigyrák variánsok és azok százalékos megoszlása
Szövettani kép alapján Százalékos megoszlásuk
Duktális adenokarcinóma 92
Intraduktalis papilláris-mucinózus karcinómák 2
Mucinózus cisztadenokarcinóma 1
Acinussejtes karcinóma 1
Egyéb daganatok 3

Az intraduktális papilláris-mucinózus karcinóma (IPM-karcinóma, malignus, azaz rák), az intraduktális papilláris-mucinózus adenómát (IPM adenóma, minimális atípia jellemzi, nem rák, benignus daganat), valamint a határeset intraduktális papilláris-mucinózus tumort (borderline, bizonytalan dignitású) összefoglaló néven intraduktális papilláris mucinózus neoplázia (IPMN) –nak is nevezik.[62] Az IPM-karcinóma tehát súlyos szöveti, valamint celluláris atípiával rendelkező preinvazív IPMN variáns. Az invazívvá váló IPM-karcinóma nem különbözik a duktális adenokarcinómáktól.[29] Szövettanilag a leggyakoribb hasnyálmirigyrák az adenokarcinóma, amely az esetek döntő többségében duktális adenokarcinóma, amely -nevéből értetődően- a hasnyálmirigy külső elválasztású mirigyeinek csatornáiból, azaz a ductusokból indul ki.[63] Az adenokarcinóma grádusát a daganatos mirigysejtek szerkezeti differenciáltsága (mennyire emlékeztet az eredeti mirigy szerkezetére) szabja meg.[63] Ennek értelmében az adenokarcinóma lehet magasan, mérsékelten, vagy alacsonyan differenciált.[63] A mirigylúmen tágassága, valamint a nyákszekréció megléte-hiánya, illetve annak mértéke is diagnosztikus értékkel bír.[63] Amennyiben a szekretált nyák a lúmenben halmozódik fel mucinózus nem cisztikus duktális adenokarcinómáról beszélünk, míg ha az a daganatos mirigysejtekben halmozódik fel -deformálva a sejtet- pecsétgyűrűsejtes rákról (carcinoma sigillocellulare) beszélhetünk.[63] A hasnyálmirigyrákok 10%-át kitevő carcinoma adenosquamosum szintén duktális eredetű,[63] míg az óriássejtes pancreasrák bizonyítottan hisztiocita eredetű.[64] Az igen agresszív, és ritka (az esetek mindössze 1%-a), korai áttétetképző és ennek köszönhetően igen rossz prognózisú acináris sejtes karcinóma viszont neuroendokrin differenciációt mutat.[64]

A hasnyálmirigy neuroendokrin daganatai

A hasnyálmirigy Langerhans sejtjeiből kiinduló daganatok (szigetsejtes neopláziák) képezik a hasnyálmirigy endokrin eredetű daganatait.[65] Nagymértékű, szabályozatlan hormontermelő képességüknek köszönhetően (inzulin, glükagon, gasztrin, vazoaktív intesztinális peptid) különböző jellegzetes tünetekkel járó szindrómákat okozhatnak.[65] Ezeket a tumorokat ezért inzulinómának, VIPómának, glükagonómának, szomatosztatinóma, valamint gasztrinómának nevezik.[65] Fontos megemlíteni, hogy létezik hormont nem termelő, úgynevezett nem funkcionális variánsuk is.[65] Az endokrin hasnyálmirigydaganatok minden életkorban előfordulnak, de mindössze 10%-át alkotják a hasnyálmirigyből kiinduló tumoroknak.[65] Gyermekkorban extrém ritkák, felnőtt nők és férfiak körében ritkán, de előfordulnak. Az előfordulás gyakoriságát tekintve nincs eltérés a nemek között. E daganatok gyakran invazívak és áttétet is adnak.[65] A benignus és malignus daganat elkülönítése a szövettani metszet képe alapján gyakran nehéz.[65] A malignitás bizonyítéka az érinvázió, illetve az áttétek bizonyítása.[65]

Daganat neve Termelt hormon Malignitás mértéke Elhelyezkedés Klinikai tünetek
Inzulinóma Inzulin (5-15%) hasnyálmirigy vércukor csökkenés
Gasztrinóma Gasztrin (40-60%) hasnyálmirigy (30-60%), patkóbél (30-40%), egyéb (10-20%) multiplex fekélyek
VIPóma VIP (Vasoactive Intestinal Peptid (80%) hasnyálmirigy vízszerű hasmenés, alacsony vér kálium szint
Glükagonóma Glükagon (50-80%) hasnyálmirigy vérszegénység, glükózintolerancia, a bőr vándorló pirossága (Erythema migrans)
PPóma/nem aktiv hasnyálmirigy tumor PP > 60% hasnyálmirigy térfoglalás

Inzulinóma

A Langerhans-szigetek béta sejtjeiből eredő inzulinóma a szigetsejtes neopláziák leggyakoribb formája (esetek 75%-a).[65] 90%-uk benignus daganat, de 5-10%-uk malignus, rákos viselkedést mutat.[65] Autonóm, szabályozatlan inzulintermelésük miatt hypoglikémiás állapotokat idézhetnek elő.[65] Az elváltozás általában kisebb, mint 3 cm és műtéttel könnyen eltávolíthatóak (kivéve a malignus variánsok).[65] A benignus változat szövettani képén a normális béta sejtekre emlékeztető sejtek figyelhetőek meg, azzal a kivétellel, hogy a sejtek gerendás (trabekuláris) struktúrát vesznek fel.[65] A tumor nagy mérete (nagyobb, mint 3 cm), jelentős mitotikus aktivitás, valamint a nukleáris atípia jelenléte a daganat malignus jellegére utal.[65]

Gasztrinóma

A Langerhans-szigetek G sejtjeiből eredő gasztrinóma a második leggyakoribb szigetsejtes neoplázia, az esetek 70-90%-ban áttéted adó (leggyakrabban a környező nyirokcsomókba, valamint a májba) invazív rák, amely a gyomor savszekrécióját fokozó anyagot, gasztrint termel.[65] Elektronmikroszkópos felvételen a daganat a patkóbél nyálkahártyájának gasztrin termelő sejtjeire emlékeztetnek.[65] Az elváltozás Zollinger-Ellison szindrómát okoz, amelyet 1) gasztrin hiperszekréció, 2) multiplex duodenális fekélyek jelenléte, valamint 3) a vér megemelkedett gasztrin szintje jellemez.[65] Leggyakrabban a 30-50 év közötti férfiakban fordul elő.[65]

Glükagonóma

A Langerhans-szigetek alfa sejtjeiből eredő glükagonóma az esetek többségében (esetek kétharmada) a környező struktúrákat beszűrő, invazív rák.[65] Meglehetősen ritka, a funkcionáló szigetsejtes daganatok mindössze 1%-a.[65] Leggyakrabban 40-70 éves kor között fordul elő, enyhe női dominanciát mutatva.[65] A fokozott glükagon termelés következtében a plazma glükagon szintje a normális 30x-a.[65]

Szomatosztatinóma

A Langerhans-szigetek D-típusú delta sejtjeiből kiinduló szomatosztatinóma ritka, magányos, az esetek többségében malignus daganat, amely rendszerint már a diagnózis felállításakor áttétet ad.[65] A betegség szomatosztatin szindrómát eredményez, amit közepes mértékű diabétesz, epekövesség, zsírszéklet, valamint hipoklórhidria jellemez.[65] A klinikai képhez társulhat a vérben lévő inzulin, valamint glükagon szint csökkenése.[65] Néhány esetben fokozott kalcitonin, illetve ACTH hormon szint is észlelhető.[65]

VIPóma (D1 tumor)

A Verner-Morrison szindrómát (emelkedett szintű VIP, profúz vizes széklet, hypokalémia, hipoklórhidria) eredményező VIPóma a Langerhans-szigetek D1-típusú delta sejtjeiből kiinduló, ritka, általában magányos, meglehetősen nagyra növő malignus tumor.[65]

PPóma

A PP-t (pankreász polipeptid) termelő tumorok ritka, általában benignus elváltozások, amelyek nem okoznak semmiféle szindrómát, csak emelkedett plazma PP szintet.[65]

Enterokromaffin termelő daganatok

A hasnyálmirigy karcinoid daganatjai ritka malignus elváltozások, amelyek enterokromaffin sejtekből állnak.[65] Amennyiben áttéted adnak a májba karcinoid szindrómát okozhatnak.[65]

Elhelyezkedés szerint

Tumorok elhelyezkedése Megoszlásuk (%)
Pancreas fejre lokalizált 60
Diffúzan elhelyezkedő 20
Testre lokalizált 15
Farokra lokalizált 5

Áttétképződés

Primer hasnyálmirigyrák áttéte májban.

Az extracelluláris mátrix (ECM) degradálása kulcsfontosságú tényező, hiszen e folyamat nélkül sem lokális, sem távoli invázió (áttétképződés) nincs.[66] A mátrix metalloproteinázok (MMP-k) cink ion függő, membránhoz kötött enzimek, amelyek az extracelluláris mátrix komponensei iránt mutatnak affinitást és képesek azok degradálására.[66][67] Az MMP enzimcsalád szubsztrátok szempontjából több csoportra is osztható.[66] Ennek értelmében megkülönböztethetünk kollagenázokat, illetve zselatinázokat.[66] Karcinogenezisben betöltött szerepükön kívül ezen enzimek jelentős élettani szereppel is rendelkeznek: gyógyulásos folyamatokban, valamint az embriogenezisben is jelentős funkcióval bírnak.[66] A mátrix metalloproteináz enzimek funkcióit különböző szöveti inhibítorok (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs) regulálják. A legjelentősebbek ezek közül a TIMP-1, TIMP-2, és a TIMP-3 fehérjék, amelyek irreverzibilisen kötődnek az MMP enzimekhez, megakadályozva ezzel őket funkcióik betöltésében.[66] Rákos folyamatokban az MMP-TIMP arány az előbbi javára tolódik el, ami lehetővé teszi az ECM leépítését és a rák terjedését.[66] Habár jelenleg nem teljesen tisztázott, hogy mely MMP-k és TIMP fehérjék játszanak döntő szerepet a hasnyálmirigyrák terjedésében, az MMP-2, MMP-3, valamint a TIMP-1 emelkedett szintje már bizonyítást nyert.[66][68][69] Állatokon, valamint sejtkultúrákon végzett kísérletek szerint az MMP enzimek gátlása megszüntette a rák növekedését, gátolta az angiogenezist, valamint fokozta annak elszigetelődését.[66] A Batimastat nevű MMP inhibítor in vitro körülmények között gátolta a rákos hasnyálmirigysejtek osztódását.[66] Batimastattal kezelt kísérleti egerekben a hasnyálmirigyrák tömegének és kiterjedésének csökkenését, valamint megnövekedett túlélési időt regisztráltak.[66]

Az urokináz típusú plazminogén aktivátor (Urokinase-Type Plasminogen Activator, uPA) egy szerin proteáz, ami az inaktív plazminogént biológiailag aktív plazminná alakítja.[66][70] A plazmin az ECM különböző komponenseit (fibrin, fibronektin, laminin és IV-es típusú kollagén) képes lebontani.[66][71] Ha az uPa a sejtek felszínén megtalálható ciszteinben gazdag urokináz receptorhoz (uPAR) kötődik, akkor enzimatikus aktivitása fokozódik, valamint meghatározza a proteolízis térbeli helyzetét is (közvetlenül a sejtek körüli tér), elősegítve ezzel a rákos sejtek áttétképzését.[66] Egy 76 főt érintő tanulmány a vizsgálatba bevont személyek 78%-ban az uPA és az uPAR 4-6x-os szintjét mérte a kontroll értékhez képest.[66] Ma már bizonyított, hogy ez az enzim fokozott aktivitással bír hasnyálmirigyrákban.[72] Egy másik felmérések szerint, míg a fokozott uPA szekrécióval bíró páciensek posztoperatív átlagos túlélési ideje kilenc hónap volt, addig az uPA, vagy uPAR faktor negatív betegek átlagos túlélési ideje ennek a duplájára rúgott.[66]

A daganat per continuatem beszűri a környező képleteket, mint a gyomrot, a peritóneumot és a ligamentum hepatoduodenalét. Lymphogen terjedés révén ráterjed a peripancreaticus nyirokcsomókat, haematogén szóródás révén a májba, a tüdőbe és a csontokba ad áttétet.

Diagnózis

Pancreas fej karcinóma

A legtöbb hasnyálmirigyrákos beteg fájdalomra, sárgaságra és fogyásra panaszkodik.[73]

A közeli vagy távoli áttétes betegek 80-85%-ban jelentkezik a hátba sugárzó fájdalom, amely lehet időszakos, vagy jelentkezhet táplálkozást követően. A fogyás étvágycsökkenéssel (anorexia), hasmenéssel (diarrhea) és zsírszéklettel (steatorrhea) jelentkezhet. A sárgaságot (icterus) viszketés és sötét vizelet kíséri. Az icterust fájdalom kíséri a betegek felében, ebben az esetben a daganat valószínűleg nem rezekálható.

Fáradtság, ingerlékenység, és dysphagia szintén figyelmeztető jel lehet. A hasnyálmirigyrákot általában akkor diagnosztizálják, amikor a páciens a fenti tünetek valamelyikével jelentkezik az orvosnál.

Az esetek többségében (75-85%) a CA19-19 nevű tumor marker gyakran emelkedett, de nem elég szenzitív és nem is specifikus: kezdeti elváltozás esetén a laborvizsgálat negatív eredményt adhat az enzimre, illetve emelkedett lehet más, nem daganatos elváltozások esetén is (az epe utak elzáródása, májbetegség).[74]

Diagnosztikus eszközök

  • Hasi CT vizsgálat
  • Hasi MRI
  • Hasi ultrahangos vizsgálat
  • Endoszkópos retrográd cholangiopancreatographia (ERCP)
  • Endoszkópos ultrahang
  • Pancreas biopszia

A képalkotó eljárások, mint a CT igen hasznosak a daganatok lokalizálásában. A biztos, 100%-os diagnózis biopszia és szövettani elemzés után mondható ki.

pT Primer tumor
pT0 Nem diagnosztizálható a tumoros transzformáció
pTis Carcinoma in situ
pT1 A tumor mérete ≤ 2 cm; Tumor a hasnyálmirigyen belül
pT2 A tumor mérete > 2 cm; Tumor a hasnyálmirigyen belül
pT3 A tumor a peripancreatikus térségben jelen van
pT4 A primer tumor beszűri a környező képleteket (Truncus coeliacus, A. mesenterica sup., V. lienalis, V. portae, V. cava inferior)
pN Regionális nyirokcsomók érintettsége
pN0 A nyirokcsomókban nincs áttét
pN1 Regionális nyirokcsomóáttét
pN2 Távoli nyirokcsomókban áttét
pM Távoli áttétek
pM0 Távoli áttétek nincsenek
pM1 Távoli áttétek kimutathatóak

Az endokrin rák prognózisát meghatározó tényezők a WHO szerint

Áttét Regionális áttéta Szövettani differenciáltság Tumor mérete Vaszkuláris invázió Ki-67-Index
Benignus - - Magas <2 cm - <2%
Benignus vagy alacsony malignitású - - Magas >2 cm -/+ <2%
Alacsony malignitású + + Magas >3 cm + >2%
Erősen malignus + + alacsony bármekkora + >30%

Kezelés

Sebészi beavatkozás

A daganat kezelése a tumor diagnózisbeli stádiumától függ.[75] A betegeknek csak 10-20%-ban végezhető el a karcinóma eltávolítása.

A hasnyálmirigy fejéből kiinduló tumor eltávolításának leggyakoribb módja az úgynevezett pancreaticoduodenectomia (a gyomor antrumának, a hasnyálmirigy fejének, a duodenum egy részének és a közös epevezetéknek sebészi eltávolítása). Ezen beavatkozás abban az esetben használható, ha a beteg fizikai állapota kielégítő, és a tumor nem infiltrálta a környező szöveteket, illetve nem adott távoli áttétet. Sajnálatos módon a felsorolt kritériumok csak a páciensek kis esetében teljesülnek.

A lépet megőrző disztális pancreatectomia szintén bevált metódus a diffúz rák eltávolítására. Jól körülírt daganatok minimális invazivitású eljárással, laporoscópiával is eltávolíthatóak. A sebészi kezelést követő kemo és sugárterápia lehetővé teszi a szervezetben maradt daganatos sejtek elpusztítását.

A sebészeti beavatkozás, mint palliatív eljárás abban az esetben jön szóba, ha a tumor túlságosan kiterjedt, és a teljes gyógyulásra nem látszik esély. Célja az életminőség javítása, a fellépő tünetek enyhítése (a hasnyálmirigy fej daganat okozta nyomási tünetek, az epeút elzáródása vagy a vékonybél-elzáródás, esetleg a környező idegek nyomása miatti csillapíthatatlan fájdalom enyhíthető vele).

Kemoterápia

Amennyiben a sebészi kezelés nem megvalósítható, a kemoterápia, mint palliatív kezelés jön szóba. Ebben az esetben az elsődleges cél a beteg életminőségének javítása.

Prognózis

Az 5 éves túlélés aránya %
Palliatív terápiában 0
Resectió esetén (átlagos érték) 5
T1N0M0[76] 30
Stádium Leírás Esetek %-os megoszlása Kezelési lehetőségek Átlagos túlélés
Lokalizált/rezekálható Az elváltozás a hasnyálmirigyre lokalizált 10% Sebészi beavatkozás; kemo- és/vagy sugárterápia műtétet követően 17 hónap
Előrehaladott helyi terjedés/nem operálható Az elváltozás komprimálja a környező ereket, és benyomul a határos szervek állományába. 30% Kemo- és/vagy sugárterápia. Egyes esetekben a kezelésre pozitívan reagáló elváltozás alkalmassá válhat sebészi beavatkozásra. 8-9 hónap
Áttétes daganat/nem operálható A rák távoli áttéteket ad (májba, tüdőbe, csontokba) 60% Kemoterápia 4-6 hónap

Megelőzés

Az „American Cancer Society” (ACS) véleménye szerint nincs biztos módszer a hasnyálmirigyrák megelőzésére, habár biztosnak vehető hogy a dohányzás primer okként szerepel a kialakult daganatos esetek 20-30%-ban.[77]

Az ACS javasolja az egészséges testsúlyt, a zöldség és gyümölcsfélék mindennapi fogyasztását, illetve a túlzott húsfogyasztás mellőzését.[78][79]

Fokozott D-vitamin fogyasztás 50%-kal is csökkentheti a hasnyálmirigyrák (és egyéb tumorok) kialakulásának kockázatát.[80][81][82] Egy 2007-es kutatás szerint a B vitaminok, mint a B12 és B6 (kizárólag a táplálékkal bevitt formák, a B vitamin tabletták nem) szintén gátolják a rák kialakulását.[83][84]

Megjegyzés

  1. ↑ Örökletes nem polipózus kolorektális karcinóma
  2. ↑ Herediter (örökletes) dysplasiás naevus-szindróma
  3. ↑ Familiáris adenomatózus polipózis
  4. ↑ Ataxia telangiectasia

Jegyzetek

  1. ↑ a b c Pancreatic Cancer - National Cancer Institute, U.S. National Institutes of Health (Accessed 10 May 2009)
  2. ↑ World Health Organization; Cancer; Pancreas. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  3. ↑ Pancreatic Cancer Statistics: Survival Rates. Arthur Schoenstadt, MD, 2006. november 6. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w McPhee, Stephen J.. Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine (angol nyelven). Norwalk, CT: Appleton & Lange, 371-372. o. (1997). ISBN 0-8385-7678-8 
  5. ↑ a b Cotran, Ramzi S.; Kumar, Vinay; Fausto, Nelson; Nelso Fausto; Robbins, Stanley L.; Abbas, Abul K.. 19 The pancreas, neoplasms, Robbins and Cotran pathologic basis of disease, 7. kiadás (angol nyelven), St. Louis, Mo: Elsevier Saunders, 947-954. o. (2005). ISBN 0-7216-0187-1. Hozzáférés ideje: 2009. október 27. 
  6. ↑ Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP (2007). „Biology and management of pancreatic cancer” (angol nyelven). Gut 56 (8), 1134–52. o. DOI:10.1136/gut.2006.103333. PMID 17625148.  
  7. ↑ Types of Pancreatic Cancer. Arthur Schoenstadt, MD, 2008. október 23. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  8. ↑ Yao JC, Eisner MP, Leary C, Dagohoy C, Phan A, Rashid A, Hassan M, Evans DB (2007. December). „Population-based study of islet cell carcinoma” (angol nyelven). Annals of Surgical Oncology 14 (12), 3492–500. o. DOI:10.1245/s10434-007-9566-6. PMID 17896148. (Hozzáférés: 2010. július 3.)  
  9. ↑ Hasnyálmirigyrák. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  10. ↑ WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization, 2009. (Hozzáférés: 2009. november 11.)
  11. ↑ Devesa et al.: Recent Cancer Trends in the United States -- JNCI Journal of the National Cancer Institute (angol nyelven) pp. 175-182. Oxford Journals. (Hozzáférés: 2010. július 3.)
  12. ↑ Ahlgren JD (1996. April). „Epidemiology and risk factors in pancreatic cancer” (angol nyelven). Seminars in Oncology 23 (2), 241–50. o. PMID 8623060. (Hozzáférés: 2010. július 3.)  
  13. ↑ Niederhuber JE, Brennan MF, Menck HR (1995. November). „The National Cancer Data Base report on pancreatic cancer” (angol nyelven). Cancer 76 (9), 1671–7. o. PMID 8635074. (Hozzáférés: 2010. július 3.)  
  14. ↑ a b c d e f g h i j k l m Yamada, Tadataka. 47., E PANCREAS, Atlas of Gastroenterology, negyedik kiadás (angol nyelven), Wiley-Blackwell (2009). ISBN 1-4051-6909-5 
  15. ↑ a b c Zelenetz, Andrew D.; Kelsen, David; Yuman Fong; Gerdes, Hans; Daly, John Charles; Scott E Kern; Greaves, Mark; Levin, Bernard; Klimstra, David S.; Tepper, Joel E.; Markowitz, Arnold L.; Offit, Kenneth; Saltz, Leonard B.. 24., Pancreas Cancer: Epidemiology and Risk Factors, Principles and practice of gastrointestinal oncology, második kiadás (angol nyelven), Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins (2008). ISBN 0-7817-7617-1 
  16. ↑ a b Tominaga A, Kuroishi T. Epidemiology of pancreatic cancer. Semin Surg Oncol. 1998;15:3–7.
  17. ↑ a b Washaw LA, Fernandez Del Castillo C. Pancreatic carcinoma. N Engl J Med. 1992;326:455–465.
  18. ↑ a b c Yamada, Tadataka Handbook of Gastroenterology, 2nd Edition Copyright ©2005 Lippincott Williams & Wilkins, Table of Contents, Chapter 54 - Pancreatic Adenocarcinoma
  19. ↑ a b Jaffer A. Ajani; McCulloch, Peter B.; Martin Karpeh; Kerr, David N. S.. Gastrointestinal oncology: evidence and analysis. Informa Healthcare, 219. o. (2007). ISBN 0-8493-9865-7 
  20. ↑ a b c d e Douglas B. Evans, Peter W. T. Pisters, James L. Abbruzzese; Pancreatic Cancer; Chapter: 1.Molecular Epidemiology; Chapter author: Donghui Li; p.1; M.D.ANDERSON SOLID TUMOR ONCOLOGY SERIES; 2002; Springer-Verlag New York, Inc.; ISBN 0-387-95185-7
  21. ↑ European Cancer Observatory: Cancer Fact Sheets; Cancer: Pancreas. ECO. (Hozzáférés: 2010. június 29.)
  22. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p What You Need To Know About Cancer of the Pancreas - National Cancer Institute, 2002. szeptember 16. (Hozzáférés: 2007. december 22.)
  23. ↑ 17 The Pancreas, Robbins Basic Pathology, 8th Edition, 8th (angol nyelven), Saunders, 675. o. (2007). ISBN 9781416029731. Hozzáférés ideje: 2009. október 27. „"...location of the pancreas and the generally vague signs and symptoms associated with its injury allow many pancreatic diseases to progress undiagnosed for extended periods of time..."” 
  24. ↑ a b c d e f g h i j k l Anderson A, Bergdahi L: Carcinoma of the pancreas. Am Sung 1976;42:173 és Hines LH, Burns RP:Ten years' experience treating pancreatic and periampullary cancer. Am Sung 1976;42:442
  25. ↑ a b c d e f g h Fitzgerald PJ et al: The value of diagnostic aide in detecting pancreas cancer. Cancer 1978;41:969
  26. ↑ a b c d e f g h i j k Kopper, Schaff & Illyés 2006, p. 890
  27. ↑ Zalatnai, Attila. A familiáris hasnyálmirigyrák. Budapest: Magyar Onkológia 50. évfolyam, 163-168. o. (2006) 
  28. ↑ a b c d e f g h The Genetics of Pancreatic Cancer. American Society of Clinical Oncology (2008) 
  29. ↑ a b Kopper, Schaff & Illyés 2006, p. 889
  30. ↑ Overview of the Molecular Biology of Pancreatic Cancer. Cancer GeneticsWeb. (Hozzáférés: 2010. június 22.)
  31. ↑ a b c d e f David Lowell Strayer; Raphael Rubin; Rubin, Emanuel. 15, The Pancreas: Pancreatic Cancer, Rubin's pathology: clinicopathologic foundations of medicine, Ötödik, bővített kiadás (angol nyelven), Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins (2008). ISBN 0-7817-9516-8 
  32. ↑ Harrison, Tinsley Randolph; Chabner, Bruce; Lynch, Thomas Dexter; Longo, Dan L.. 11, GI Oncology Pancreatic Cancer, Harrison's manual of oncology, 1. kiadás (angol nyelven), New York: McGraw-Hill Medical Pub. Division. DOI: 10.1036/0071411895 (2008). ISBN 0-07-141189-5 
  33. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Peter W. T. Pisters; Evans, Douglas; Brennan, Murray F; James L. Abbruzzese; Eileen O'Reilly. Pancreatic cancer (angol nyelven). Berlin: Springer, 1-7. o. (2002). ISBN 0-387-95185-7 
  34. ↑ Berman, D. M.; Karhadkar, S. S.; Maitra, A.; Montes de Oca, R.; Gerstenblith, M. R.; Briggs, K.; Parker, A. R.; Shimada, Y.; Eshleman, J. R.; Watkins, D. N.; Beachy, P. A. : Widespread requirement for hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours. Nature 425: 846-851, 2003.
  35. ↑ Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, Nielsen CM, Roberts DJ, Lauwers GY, Qi YP, Gysin S, Fernández-del Castillo C, Yajnik V, Antoniu B, McMahon M, Warshaw AL, Hebrok M (2003. October). „Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis” (angol nyelven). Nature 425 (6960), 851–6. o. DOI:10.1038/nature02009. PMID 14520413. (Hozzáférés: 2010. július 3.)  
  36. ↑ Mutated Genes and Abnormal Protein Expression. www.cancer-genetics.org. (Hozzáférés: 2010. június 22.)
  37. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai aj ak al am an ao ap aq ar as at au av aw ax ay az ba bb bc bd be bf bg bh bi bj bk bl bm bn bo bp bq Peter W. T. Pisters; Evans, Douglas; Brennan, Murray F; James L. Abbruzzese; Eileen O'Reilly. 2, The Molecular Biology of Pancreatic Cancer, Pancreatic cancer (angol nyelven). Berlin: Springer, 15-24. o. (2002). ISBN 0-387-95185-7 
  38. ↑ Veikkola T, Jussila L, Makinen T, et al. (2001. March). „Signalling via vascular endothelial growth factor receptor-3 is sufficient for lymphangiogenesis in transgenic mice” (angol nyelven). The EMBO Journal 20 (6), 1223–31. o. DOI:10.1093/emboj/20.6.1223. PMID 11250889. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  39. ↑ Ganong, William F.; McPhee, Stephen J.; Lingappa, Vishwanath R.. Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine, 5 (angol nyelven), New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division (2006). ISBN 0-07-144159-X 
  40. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o ACS :: What Are the Risk Factors for Cancer of the Pancreas?. (Hozzáférés: 2007. december 13.)
  41. ↑ a b c Pancreatic Cancer Action Network; Risk Factors for pancreatic cancer. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  42. ↑ What are risk factors for pancreatic cancer?. Johns Hopkins. The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center. (Hozzáférés: 2009. október 26.)
  43. ↑ Vegetable and fruit intake and pancreatic cancer in a population-based case-control study in the San Francisco bay area.. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. pubMed.gov, 2005. augusztus 1. (Hozzáférés: 2009. január 14.)
  44. ↑ Red Meat May Be Linked to Pancreatic Cancer. Journal of the National Cancer Institute. WebMD, 2005. október 5. (Hozzáférés: 2008. március 5.)
  45. ↑ Obesity Linked to Pancreatic Cancer. American Cancer Society. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (Vol. 14, No. 2: 459-466), 2005. március 6. (Hozzáférés: 2008. március 5.)
  46. ↑ Body Mass Index and Risk, Age of Onset, and Survival in Patients With Pancreatic Cancer Donghui Li, PhD; Jeffrey S. Morris, PhD; Jun Liu, MS; Manal M. Hassan, MD, PhD; R. Sue Day, PhD; Melissa L. Bondy, PhD; James L. Abbruzzese, MD JAMA. 2009;301(24):2553-2562.
  47. ↑ H. pylori and Pancreatic Cancer: Fact Sheet, 2002. szeptember 16. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  48. ↑ Wang F, Herrington M, Larsson J, Permert J (2003. January). „The relationship between diabetes and pancreatic cancer” (angol nyelven). Molecular Cancer 2, 4. o. PMID 12556242. (Hozzáférés: 2010. július 3.)  
  49. ↑ Pancreatic Cancer Causes. Arthur Schoenstadt, MD, 2008. szeptember 10. (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  50. ↑ Michaud DS, Joshipura K, Giovannucci E, Fuchs CS (2007. Jan). „A prospective study of periodontal disease and pancreatic cancer in US male health professionals” (Free full text). J. Natl. Cancer Inst. 99 (2), 171–5. o. DOI:10.1093/jnci/djk021. ISSN 0027-8874. PMID 17228001.  
  51. ↑ National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Alcohol and Cancer - Alcohol Alert No. 21-1993
  52. ↑ American Cancer Society Coffee and Alcohol Do Not Pose a Risk for Pancreatic Cancer
  53. ↑ Villeneuve PJ, Johnson KC, Hanley AJ, Mao Y Alcohol, tobacco and coffee consumption and the risk of pancreatic cancer: results from the Canadian Enhanced Surveillance System case-control project. Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group Eur J Cancer Prev 2000 Feb;9(1):49-58. PMID: 10777010
  54. ↑ Ahlgren, J. D., et al. Epidemiology and risk factors in pancreatic cancer Seminars in Oncology, 1996, 23(2), 241-250.
  55. ↑ Cuzick J, Babiker AG Pancreatic cancer, alcohol, diabetes mellitus and gall-bladder disease Int J Cancer 1989 Mar 15;43(3):415-21
  56. ↑ Harnack LJ, Anderson KE, Zheng W, Folsom AR, Sellers TA, Kushi LH Smoking, alcohol, coffee, and tea intake and incidence of cancer of the exocrine pancreas: the Iowa Women's Health Study Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997 Dec;6(12):1081-6 PMID: 9419407
  57. ↑ Schottenfeld, D. and J. Fraumeni, ed. Cancer epidemiology and prevention. 2nd ed., ed. Vol. 1996, Oxford University Press: Oxford
  58. ↑ W Ye, J Lagergren, E Weiderpass, O Nyrén, H-O Adami, A Ekbom Alcohol abuse and the risk of pancreatic cancer Gut 2002;51:236-239
  59. ↑ Silverman DT, Brown LM, Hoover RN, Schiffman M, Lillemoe KD, Schoenberg JB, Swanson GM, Hayes RB, Greenberg RS, Benichou J, et al. Alcohol and pancreatic cancer in blacks and whites in the United States Cancer Res, 1995. 55(21): p. 4899-905. PMID: 7585527
  60. ↑ G W Olsen, J S Mandel, R W Gibson, L W Wattenberg and L M Schuman A case-control study of pancreatic cancer and cigarettes, alcohol, coffee and diet American Journal of Public Health Vol. 79, Issue 8 1016–1019
  61. ↑ Bueno de Mesquita HB, Maisonneuve P, Moerman CJ, Runia S, Boyle P. Lifetime consumption of alcoholic beverages, tea and coffee and exocrine carcinoma of the pancreas: a population-based case-control study in The Netherlands Int J Cancer 1992 Feb 20;50(4):514-22 PMID: 1537615
  62. ↑ Kopper, Schaff & Illyés 2006, p. 888
  63. ↑ a b c d e f Kopper, Schaff & Illyés 2006, p. 891
  64. ↑ a b Kopper, Schaff & Illyés 2006, p. 892
  65. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Rubin, Raphael; Strayer, David S. Rubin's Pathology : Clinicopathologic Foundations of Medicine, 5th Edition; Chapter authors: Gregory Y. Lauwers, Mari Mino-Kenudson, Raphael Rubin; 15. The Pancreas; The Endocrine Pancreas; 2008 Lippincott Williams & Wilkins
  66. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p Peter W. T. Pisters; Evans, Douglas; Brennan, Murray F; James L. Abbruzzese; Eileen O'Reilly. 2.The Molecular Biology of Pancreatic Cancer, Pancreatic cancer (angol nyelven). Berlin: Springer, 23. o. (2002). ISBN 0-387-95185-7 
  67. ↑ Kleiner DE, Stetler-Stevenson WG (1999). „Matrix metalloproteinases and metastasis”. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 43 Suppl, S42–51. o. PMID 10357558. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  68. ↑ Matsuyama Y, Takao S, Aikou T (2002. June). „Comparison of matrix metalloproteinase expression between primary tumors with or without liver metastasis in pancreatic and colorectal carcinomas”. Journal of Surgical Oncology 80 (2), 105–10. o. DOI:10.1002/jso.10106. PMID 12173379. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  69. ↑ Gress TM, Müller-Pillasch F, Lerch MM, Friess H, Büchler M, Adler G (1995. August). „Expression and in-situ localization of genes coding for extracellular matrix proteins and extracellular matrix degrading proteases in pancreatic cancer”. International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer 62 (4), 407–13. o. PMID 7635566. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  70. ↑ Wang Y (2001. March). „<146::AID-MED1004>3.0.CO;2-B The role and regulation of urokinase-type plasminogen activator receptor gene expression in cancer invasion and metastasis”. Medicinal Research Reviews 21 (2), 146–70. o. PMID 11223863. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  71. ↑ Danø K, Andreasen PA, Grøndahl-Hansen J, Kristensen P, Nielsen LS, Skriver L (1985). „Plasminogen activators, tissue degradation, and cancer”. Advances in Cancer Research 44, 139–266. o. PMID 2930999. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  72. ↑ Cantero D, Friess H, Deflorin J, et al. (1997). „Enhanced expression of urokinase plasminogen activator and its receptor in pancreatic carcinoma”. British Journal of Cancer 75 (3), 388–95. o. PMID 9020484. (Hozzáférés: 2010. július 2.)  
  73. ↑ Bakkevold KE, Arnesjø B, Kambestad B (1992). „Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater: presenting symptoms, signs, and diagnosis related to stage and tumour site. A prospective multicentre trial in 472 patients. Norwegian Pancreatic Cancer Trial” (angol nyelven). Scand. J. Gastroenterol. 27 (4), 317–25. o. DOI:10.3109/00365529209000081. PMID 1589710.  
  74. ↑ Frank J. Domino M.D.etc.. 5 minutes clinical suite version 3. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins (2007) 
  75. ↑ Pancreatic Cancer - Johns Hopkins Medicine: Surgical Treatment of Pancreatic Cancer
  76. ↑ Abban az esetben, ha az elváltozás kicsi, maximum 2cm, nincs sem lokális, sem távoli nyirokcsomó-szerv áttét
  77. ↑ American Cancer Society: Can Cancer of the Pancreas Be Prevented? (angol nyelven). (Hozzáférés: 2009. október 25.)
  78. ↑ Coughlin, SS, Calle EE, Patel AV, Thun MJ. (2000. December). „Predictors of pancreatic cancer mortality among a large cohort of United States adults” (angol nyelven). Cancer Causes Control. 11 (10), 915–23.. o. DOI:10.1023/A:1026580131793. PMID 11142526. (Hozzáférés: 2007. február 27.)  
  79. ↑ Zheng, W, et al. (1993. September). „A cohort study of smoking, alcohol consumption, and dietary factors for pancreatic cancer (United States)”. Cancer Causes Control. 4 (5), 477–82.. o. DOI:10.1007/BF00050867. PMID 8218880. (Hozzáférés: 2007. február 27.)  
  80. ↑ BBC NEWS | Health | Vitamin D 'slashes cancer risk'
  81. ↑ Vitamin D May Cut Pancreatic Cancer
  82. ↑ http://www.forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2006/09/14/hscout534925.html
  83. ↑ Schernhammer E, Wolpin B, Rifai N, et al. (2007. June). „Plasma folate, vitamin B6, vitamin B12, and homocysteine and pancreatic cancer risk in four large cohorts” (angol nyelven). Cancer Res. 67 (11), 5553–60. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-4463. PMID 17545639.  
  84. ↑ United Press International - Consumer Health Daily - Briefing. (Hozzáférés: 2007. június 4.)

Felhasznált irodalom

  • Kopper László, Schaff Zsuzsa , Illyés György. 18. A pancreas patológiája, Patológia 1-2, 2, Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt (2006). ISBN 9632260759 

Külső hivatkozások

Lásd még

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Hasnyálmirigyrák&oldid=7956400”