Kemoterápia

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Kemoterápiás szerek (1993).

A kemoterápia általános értelemben azt a gyógyító eljárást írja le, amelynek során vegyszerek testbe juttatásával a betegséget okozó mikroorganizmusok vagy sejtek egy csoportja elpusztítható. Legismertebb alkalmazási köre az onkológián belül a rosszindulatú rákos daganatok eltávolítását célzó terápia, de a farmakológiában gyakran utalnak a kifejezéssel az antibiotikumok egy meghatározható csoportjára is (antibakteriális kemoterápia). A daganatos betegeknek adott kemoterápiás kezelés történhet gyógyító (kuratív) célzattal, de lehetséges, hogy csak a beteg életminőségét vagy élethosszát kívánják javítani vele (palliatív kezelés). Kemoterápiát alkalmazhatnak önmagában, vagy más kezelési módokkal (pl. sugárkezelés, műtét) kombinálva.

Története[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Sidney Farber, akit a modern kemoterápia atyjaként tartanak számon[1].

Az első korszerű kemoterápiás antibakteriális ágens a Paul Ehrlich által a szifilisz gyógyítására 1909-ben kifejlesztett Salvarsan (arzfenamin) volt[2]. Ezt olyan, széles körben elterjedt szintetikus vegyületek követték, mint az Alexander Fleming nevéhez fűződő penicillin (1928) vagy a Gerhard Domagk által kikísérletezett szulfonamidok (1932).
Rákos megbetegedések gyógyítására először a 20. század elején használtak kemoterápiás szereket. Az első világháború során harci gázként használt mustárgázról kiderült, hogy meggátolja a normális vérképzést, mivel a gáztámadások áldozatainál jelentős fehérvérsejt szám csökkenést tapasztaltak[3]. A mustárgázhoz hasonló mustárnitrogéneket a második világháború alatt vizsgálták. Mivel ezek is hatékonyan gátolták a gyorsan osztódó csontvelői sejteket, felmerült, hogy a rákos sejtek ellen is hatékonyak lehetnek. 1942-ben limfómás betegeknek intravénásan adtak mustárnitrogén típusú vegyületeket, melyekkel jelentős javulást értek el[4]. Az első gyógyszerként alkalmazott mustárnitrogén a meklóretamin volt.
A mustárnitrogének után a következő nagy előrelépés az első antimetabolit, a metotrexát daganat ellenes hatásának felismerése volt. Sidney Farber, a Harvard Egyetem patológusa a folsav hatását vizsgálta leukémiás betegségekben. Akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyerekeknek folsavat adva korábban a betegség súlyosbodását tapasztalták[5]. Farber a folsavhoz hasonló szerkezetű aminopterint (metotrexát) adott ALL-es betegeknek. A folsav antagonista metotrexát meggátolta a folsavat igénylő enzimek működését, és hatására jelentős javulás következett be, bár az elért hatás csak átmeneti volt[6]. Az ugyanakkor világossá vált, hogy a folsavat semlegesíteni képes vegyületek alkalmasak lehetnek a rák kezelésére. Később a metotrexátot szolid daganatok kezelésében is hatékonynak találták, ezek közül a legátütőbb eredményt a koriokarcinóma kezelésében érték el[7], melyet a metotrexát kezelés önmagában is képes volt meggyógyítani.

Mechanizmusa[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A sejtciklus. I=Interfázis, M=Mitózis. Az egyes fázisok időtartama arányosan az ábrán.

A rosszindulatú rákos megbetegedésekre a sejtek kontrollálatlan szaporodása, és az ép szövetekbe való betörése, távoli áttétek képzése jellemző[8]. Ismertek olyan tumorok, melyeknél döntően a genetikai prediszpozíció a meghatározó, a környezeti ártalmak szerepe pedig elhanyagolható (pl. herediter retinoblasztóma[9]), de a rosszindulatú daganatok többségére igaz, hogy veleszületett genetikai hajlam és a környezetei tényezők együttes interakciója szükséges a kialakulásukhoz[10][11], mely során egyes sejtekben genetikai mutációk jönnek létre a sejtciklust szabályozó génekben.
A kemoterápiás eljárások azon az elven alapulnak, hogy a beteg szervezetébe juttatott vegyszer elpusztítja a gyorsan osztódó sejteket – ez ugyanis a rákos sejtek egyik fő tulajdonsága. Ez a hatás nem korlátozódik a daganatsejtekre, minden gyorsan osztódó sejtet károsítanak, ami miatt sok mellékhatással rendelkeznek. A daganatellenes hatást főként a sejtosztódás gátlásán keresztül fejtik ki, azonban a részletes hatásmechanizmusban az egyes szerek eltérnek egymástól, bizonyos szerek a DNS-ben töréseket hoznak létre, mások beépülnek a DNS-be, megint mások a mikrotubulus rendszert károsítják, stb.
Hatásuk alapján a daganatterápiás szerek két fő csoportba sorolhatók, a citotoxikus szerek el is pusztítják a tumorsejteket, míg a citosztatikus szerek csak megakadályozzák a sejtek további szaporodását, de közvetlenül nem pusztítják el a sejtet. A kemoterápiás gyógyszerek citotoxikusak, ugyanakkor gyakran hivatkoznak rájuk összefoglalóan citosztatikumokként. Az egyik fő hatásmechanizmusuk az, hogy programozott sejthalált váltanak ki a sejtben, ezáltal pusztítva el azt[12].
Mivel a gyorsan osztódó sejtekre hatnak, elsősorban a gyorsan növekvő tumorok (pl. akut leukémiák, agresszív hematológiai neopláziák) kezelésében hatékonyak, mivel ezeknél egyidejűleg több daganatsejt van osztódási fázisban. A lassabban osztódó daganatsejtekből álló tumoroknál általában kevésbé hatékonyak[13].

Adagolás módja[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Orálisan, szájon át pirula, kapszula vagy folyadék formájában
  • Intravénásan - injekció, kanülön (pl.:porton) keresztül adagolva
  • Intratekálisan, agy-gerincvelői folyadékba fecskendezve
  • Bőr alá fecskendezve (subcutan)
  • Izomzatba fecskendezve (intramuscularis)

A legtöbb kemoterápiás szert intravénásan juttatják a szervezetbe. Fontos ellenőrizni, hogy a behelyezett kanül valóban a vénában található-e, az ér mellé (paravénásan) adott kemoterápia ugyanis lokálisan felhalmozódva súlyos helyi károsodásokat, az érintett szövetek nekrózisát okozhatja[14][15].
Bizonyos betegségek esetén szóba jön a szelektív regionális kemoterápia is, amikor az érintett szövetet ellátó artériákat kanülálják, és azokon keresztül juttatják be a gyógyszert, amely így a tumort nagy koncentrációban éri anélkül, hogy a szervezet egészét nagy dózisú kezelésnek tennék ki. A módszert elsősorban májrákban szenvedő betegeknél alkalmazzák[16].

Daganatterápiás szerek csoportosítása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A gyógyszeres daganatterápiában használt szereket klasszikusan négy fő csoportra osztják:

  • citotoxikus szerek
  • hormonterápiák
  • molekuláris célzott terápiák
  • kiegészítő, szupportív kezelések

Ezek közül hagyományos értelemben csak a citotoxikus szerek minősülnek kemoterápiának.

Citosztatikumok (citotoxikus szerek)[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Alkiláló szerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Alkiláló szer által az N7-es pozícióban keresztkötött guanin bázisok. Így jönnek létre DNS keresztkötések egy adott DNS láncon belül, vagy a DNS két lánca között.

Az alkiláló szerek képesek kovalensen alkil csoportokat illeszteni fehérjékhez, RNS-hez vagy DNS-hez. A DNS alkilálása felelős a daganatellenes hatásért, mivel DNS keresztkötések kialakulásához vezet. Ezek kijavításakor, vagy sejtosztódás esetén az ilyen keresztkötések miatt kettős törések jöhetnek létre a DNS-ben, ami programozott sejthalált vált ki[17][18]. Hatásuk a sejtciklustól független, az elpusztított sejtek aránya a használt dózistól függ[19].

Alkiláló szerek
Mustárnitrogének Nitrózureák Alkil-szulfonátok Platina alapú szerek
ciklofoszfamid karmusztin buszulfán ciszplatin
meklóretamin lomusztin karboplatin
uramusztin sztreptozotocin nedaplatin
melfalán oxaliplatin
klorambucil szatraplatin

Antimetabolitok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Két pirimidin nukleozid analóg (gemcitabin, és decitabin), mely nagy fokú szerkezeti hasonlóságot mutat a dezoxicitidinnel.

Az antimetabolitok a DNS szintézisét gátolják azáltal, hogy nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutatnak olyan molekulákkal, amik a DNS-szintézisében kulcsszerepet játszanak. Vannak, amik a DNS-t alkotó nukleozidokra vagy nukleotidokra hasonlítanak, ezeket a sejt enzimjei képtelenek megkülönböztetni a normális megfelelőiktől, és helyettük beépítik a DNS-be, ahol azok a további szintézist lehetetlenné teszik[20]. A DNS-szintézis gátlása miatt a sejt képtelen osztódni. Más molekulák (pl. a folsavat semlegesítő metotrexát) a DNS-t alkotó nukleotidok képződését gátolják meg azáltal, hogy szerkezeti hasonlóságukból adódóan a szintézisükben résztvevő kulcsmolekulákhoz mint szubsztrát hozzákötődnek, és inaktiválják azokat. Az alkiláló szerekkel ellentétben az antimetabolitok hatása sejtciklus függő, csak azokra a sejtekre hatnak, melyek éppen S-fázisban vannak (DNS-t szintetizálnak sejtosztódáshoz)[19]. Antimetabolitokat a daganatok kezelésén kívül antibiotikumként (pl. trimetoprim) illetve vírus ellenes szerekként (pl. lamivudin, ribavirin) alkalmaznak. Utóbbiak esetében a szelektív hatás azon alapul, hogy olyan enzimeket vagy reakciókat gátolnak, amik emberben nem, vagy csak más enzimek által mennek végbe.

Antimetabolitok
Purin analógok Pirimidin analógok Folsav antagonisták
6-merkaptopurin 5-fluorouracil (5-FU) metotrexát
azatioprin floxuridin pemetrexed
merkaptopurin citozin-arabinozid
fludarabin 6-azauracil
tioguanin gemcitabin

Citotoxikus antibiotikumok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ezekben a vegyületekben közös, hogy mindegyik valamilyen mikroorganizmus terméke, vagy annak módosításával előállított szer, hatásmechanizmusuk azonban igen változatos. Ide sorolják például az antraciklineket, melyek első képviselőjét, a daunorubicint a Streptomyces peucetius baktériumból izolálták. Az antraciklinek fő hatásmechanizmusa a DNS-szintézis gátlása, melyet a DNS-láncok között kialakított keresztkötések révén érnek el[21], emellett képesek a DNS-t alkilálni és gátolják a II-es típusú topoizomeráz enzimet[21], ami által a feltekert DNS-t a sejt képtelen kiegyenesíteni, ami pedig a DNS replikációnak és a DNS-javításnak is az előfeltétele. Az antraciklinek ezen kívül a sejtet károsító szabadgyökök képződéséhez vezetnek[21].
A Streptomyces lavendulae-ből izolált mitomicin C a DNS alkilálásán keresztül fejti ki hatását[22]. A glikopeptid szerkezetű bleomicin, melyet a Streptomyces verticillus-ból állítottak elő, a DNS feltöredezését okozza vastartalmú szabad gyökök képzésén keresztül[23].

Néhány citotoxikus antibiotikum:

  • daunorubicin
  • doxorubicin
  • epirubicin
  • idarubicin
  • pirarubicin
  • mitoxantron
  • aktinomicin
  • bleomicin
  • mitomicin C

Növényi eredetű szerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Rózsás meténg, ebből a növényből izolálták az első vinca alkaloidokat az 1960-as években[24].

A különböző növényi eredetű kemoterápiás szerek hatásmechanizmusuk alapján két fő csoportra oszthatók. Az egyik csoportot a topoizomeráz enzim gátlók képezik[25], melyek megakadályozzák, hogy a sejt az erősen felcsavart, kompakt DNS-ét kiegyenesítse. A másik csoportba azok a vegyületek tartoznak, amik a sejtek mikrotubulus rendszerét gátolják. Utóbbi a sejtosztódásban fontos szerepet tölt be, hiányában az nem jön létre. Az ún. vinca alkaloidok a rózsás meténgben (korábban Vinca rosea-nak hívták, innen a csoport neve) találhatók, és megakadályozzák, hogy a tubulin fehérjék mikrotubulusokká álljanak össze[26]. Ezzel szemben az ún. taxánok, melyek egyes tiszafafélékben fordulnak elő, a mikrotubulusok lebomlását gátolják meg[27]. Mivel a mikrotubulusok dinamikus, folyamatosan épülő és bomló szerkezetek, ez a hatás szintén a sejtosztódás leállásához vezet.

Növényi eredetű citotoxikus szerek
Topoizomeráz gátlók Vinca alkaloidok Taxánok
topotekán vinkrisztin paklitaxel
irinotekán vinblasztin docetaxel
etopozid vindezin
vinorelbin

Terápia fajták[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az 50-es évektől kezdve nem csupán a kemoterápiás szereket, hanem a felhasználásuk módját is folyamatosan fejlesztették annak érdekében, hogy a hatékonyságot növeljék illetve, ahol lehetséges, a mellékhatásokat csökkentsék. Habár a fejlesztéseket nehezíti, hogy a teljes gyógyulás csak 5-10 év után jelenthető ki, így a teljes visszajelzése viszonylag időigényesek, valamint a kezelésekkel való kísérletezés is érthetően behatároltabb, de a kezelések eredményessége javuló tendenciát mutat.

Multimodális terápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Multimodális terápiáról akkor beszélünk, ha többféle kezelési módot alkalmaznak ugyanazon betegnél. Kemoterápiát végezhetnek a tumor műtéti eltávolítása vagy besugárzása előtt (neoadjuváns kemoterápia), melynek célja, hogy csökkentse a daganat méretét a lokális kezelés előtt, vagy akár műthetővé tegye az addig sebészi eltávolításra alkalmatlan tumort[28]. A helyi kezelés után alkalmazott kemoterápia (adjuváns kemoterápia) célja a szervezetben szétszóródott tumorsejtek elpusztítása, magakadályozandó, hogy azokból később áttétként kiújuljon a betegség[29].

Kombinált kemoterápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Néhány gyakran alkalmazott kombináció[13]
Betegség Gyógyszerek Rövidítés
emlőrák ciklofoszfamid, metotrexát, 5-fluorouracil CMF
emlőrák doxorubicin, ciklofoszfamid AC
Hodgkin-kór musztin, vinkrisztin, prokarbazin, prednizolon MOPP
Hodgkin-kór doxorubicin, bleomicin, vinblasztin, dakarbazin ABVD
non-Hodgkin limfómák ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon CHOP
ivarsejtes tumorok bleomicin, etopozid, ciszplatin BEP
gyomorrák epirubicin, ciszplatin, 5-fluorouracil ECF
gyomorrák epirubicin, ciszplatin, kapecitabin ECX
hólyagrák metotrexát, vinkrisztin, doxorubicin, ciszplatin MVAC
tüdőrák ciklofoszfamid, doxorubicin, vincristine, CAV
vastag- és végbélrák 5-fluorouracil, folinsav, oxaliplatin FOLFOX

Ma már egy terápia alatt több különböző hatásmechanizmussal működő kemoterápiás szereket használnak, hogy fokozzák a hatékonyságot. A terápia alatt a beteg a kezelés protokollnak megfelelő gyógyszer kombinációkat kap, majd egy adott kezelési ciklus végén pihentetik a szervezetet, hogy az egészséges sejtek regenerálódjanak a következő kezelés ciklus előtt. A terápia nehézségét az okozza, hogy megfelelően egyensúlyt találjanak a kezelő orvosok, hogy a lehető legnagyobb károsodás érje a rákos sejteket, miközben a beteg egészsége minél kevésbé épüljön le. Valamint a ciklusok közötti pihenő szakaszban minél jobban (a következő kezelés elviseléséhez) regenerálódjon a szervezet, de a rosszindulatú sejtek száma még ne érje el a kezelési ciklus előtti mértéket.

Nagy dózisú kemoterápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ha a beteg állapotának rizikófaktora magas, akkor bizonyos esetekben szükség lehet a szervezet által elviselhető mértéknél nagyobb dózisú kemoterápiás vagy irradiációs (sugár) kezelés alkalmazására is. Ilyenkor ha nem a vérképző szerveket érinti a rák, akkor a kezelés miatt károsodott vérképző szervek helyreállítására autológ csontvelő-átültetést (autológ őssejt-transzplantáció) végeznek. A kezelést megelőzően egy ötnapos őssejt-serkentő kezelés után a beteg saját csontvelői őssejtjeit szeparálják (feretizálás), majd mélyhűtve tárolják (-170C°). A szervezetet megterhelő kezelés után egy nappal megtörténik az őssejtek visszaadása (transzplantáció). Az őssejtek megtapadása után 9-20 nappal újra megindul a véralkotó sejtek termelődése. A kezelés és a megtapadás közötti időszakban a betegnek steril szobában kell tartózkodnia a súlyos fertőzésveszély miatt, ami a vérsejtek hiányának következtében áll fent. Habár a saját őssejt-átültetés kevesebb kockázattal jár, mint a nem saját (allogén) átültetés, de előfordulhatnak átmeneti szövődmények, mint például a máj vénáinak elzáródása.[30]

Célzott kemoterápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A célzott kemoterápia vagyis a tumor összetételére szabott célzott kemoterápia, alkalmazása esetén először molekuláris diagnosztikát végeznek daganatszöveten. A cél, hogy megtalálják a hibásan működő gént, amely a daganatot okozza és e hibás génre alkalmaznak célzott terápiát. Így a betegnek nem kell elviselnie, felesleges és hatástalan kezelések mellékhatásait. Jelenleg még nem tudtak meghatározni minden génhibára célzott terápiát, de kutatások folynak, hogy minél több ilyen génhibát kezelni tudjanak.[31]

Metronomikus terápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Lényege, hogy hosszabb távon (2-3 év) kis dózisú folyamatos kezelést adnak, amely nem rontja jelentősen az életminőséget, gyengébbek a mellékhatások[32]. A hosszú távú, kis dózisokra osztott kemoterápiának érújdonképződést gátló hatást is tulajdonítanak, mely megakadályozza a daganatok további növekedését[33].

Egyéb indikációik[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes kemoterápiás ágenseket (pl. ciklofoszfamid, metotrexát, azatioprin) a szervátültetéseket követően a szervkilökődés megakadályozására vagy olyan autoimmun betegségek kezelésére alkalmaznak, mint a sclerosis multiplex[34], az autoimmun vasculitisek[35], SLE[36], illetve a reumás ízületi gyulladások[37]. Az autoimmun kórképek kezelésére kisebb dózisokat használnak, a hatás az immunfunkciókban résztvevő fehérvérsejtek osztódásának gátlásán és az ezáltal elért immunszuppresszión alapul[38].

Mellékhatások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápiás kezelés károsítja a szintén gyorsan osztódó egészséges sejteket is, mint amilyen a vérsejtképzésért felelős - csontvelőben található - hemopoetikus őssejtek, az emésztőszervek sejtjei (száj-, gyomor-és bélnyálkahártya), hámsejtek (hajhagymák, bőr) és ivarsejtek.

A kemoterápiás kezelések következtében a legáltalánosabban a következő mellékhatások lépnek fel:

  • Emésztőrendszert érintő: szájszáradás és nyálkahártya-gyulladás, étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés.
  • Hámsejteket érintő: bőrszárazság, napfényérzékenység, hajhullás.
  • Vérsejtek érintő: fáradékonyság, spontán bevérzések, legyengült immunrendszer.
  • Ivarsejteket érintő: nemzőképesség csökkenhet hosszú kezelés hatására.

Immunszuppresszió[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Lényegében az összes kemoterápiás szer károsítja az immunrendszert, leginkább azzal, hogy a csontvelőben meggátolják a normális vérképzést. Az emiatt kialakuló vérszegénységet vörösvérsejt transzfúzióval lehet kezelni, a vérlemezkéket is hasonlóan lehet pótolni[39]. Mivel a fehérvérsejtek transzfúziója nem ajánlott a túl nagy komplikáció esélye miatt[40] így termelésének fokozására ún. kolónia stimuláló faktorok[41] (pl. G-CSF, GM-CSF) alkalmasak[42]. Az immunhiány következtében kialakuló fertőzések a kemoterápiák súlyos komplikációi lehetnek. A súlyosan immunhiányos betegek esetében (pl. hematológia tumoroknál, vagy nagy dózisú kemoterápiás kezelésnél) különösen fontos a higiéniás rendszabályok betartása (pl. rendszeres kézmosás mind a beteg, mind a személyzet részéről, szájmaszk viselése a beteggel kapcsolatba kerülő személyeknél, környezet fertőtlenítése, stb.), illetve esetükben a megelőző célzattal adott antimikrobiális szerek (pl. antibiotikumok) csökkenthetik a fertőzések gyakoriságát[43].

Anémia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A vérszegénység gyakori a tumoros betegek körében, mely lehet részint az alapbetegség következménye (pl. krónikus emésztőrendszeri vérzés, hemolízis, stb.), vagy a csontvelő működését károsító kemoterápia mellékhatása is. A kezelés során kialakuló vérszegénységet vérátömlesztéssel, a vérképzést fokozó eritropoetin hormon adásával és vaspótlással kezelhetik[44][45].

Emésztőrendszeri[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az emésztőrendszeri mellékhatások közül gyakori a szájszárazság, hányinger, hányás, étvágytalanság, hasmenés. Ezekért főként az egész emésztőrendszerben zajló nyálkahártyagyulladást (mukozitisz) tartják felelősnek[46][47]. Ha ezek miatt a beteg nem iszik vagy eszik eleget, vagy éppenséggel gyakran kihányja a bevitt táplálékot, könnyedén lefogyhat vagy kiszáradhat. A hányinger és hányás olyannyira nagy problémát jelent, hogy egy 1983-as tanulmányban az ilyen mellékhatásairól ismert kemoterápiás szereket kapó betegek 20 százaléka halogatta vagy teljesen elutasította a potenciálisan gyógyító célzatú kezelést[48]. A hányingerért leginkább a sérült emésztőrendszerből felszabaduló szerotonin a felelős, mely az agytörzsben található hányásközpontban hozzákötődik a szerotonin-5-HT3 receptorhoz[49]. Utóbbi receptor ma már gyógyszeresen blokkolható, amit a kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél gyakran ki is használnak. Ennek köszönhetően a hányinger és a hányás már jóval kevesebb beteget érint, mint korábban, amit jól tükröz az a 2002-es vizsgálat, amelyben kemoterápiában részesülő betegeket kérdeztek arról, milyen a kezelések alatt jelentkező mellékhatásokat tartanak a legkellemetlenebbnek. A válaszok alapján a hányinger a korábbi hasonló vizsgálatokkal szemben csak a tizenegyedik ilyen tünet volt[50].

Szervkárosodások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes kemoterápiás szerek rendelkeznek meghatározott célszervkárosító hatással. Az antraciklinekről (pl. doxorubicin, daunorubicin) rég óta ismert, hogy károsíthatják a szívet, ami erősen korlátozza a felhasználásukat[51]. Ezért a hatásukért leginkább a szívizomban keletkező szabad gyököket teszik felelőssé[52].
Májkárosodást sok kemoterápiás szer okozhat, és a károsodás jellege is sokféle lehet[53]. A májfunkciók rendszeres ellenőrzése elengedhetetlen része az ilyen betegek kezelésének, mivel sok kemoterápiás szer a májban metabolizálódik, némelyik pedig közvetlenül is májkárosító lehet.
Számos kemoterápiás szerről ismert, hogy károsíthatja a veséket[54]. A károsodás mértéke tág határok között változhat, a vesefunkciók tünetmentes beszűkülésétől a súlyos, akut veseelégtelenségig[55].
A bleomicin egyes betegekben súlyos tüdőfibrózist okozhat[56].

Hajhullás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Hajhullás (alopécia) a kemoterápiában részesülő betegek kb. 65 százalékában jelentkezik[57], az esetek többségében átmeneti, de előfordulhat tartós hajvesztés is[58]. Egy vizsgálatban a kemoterápiát kapó nők 58 százaléka vélte úgy, hogy a hajvesztés a kemoterápia legkellemetlenebb mellékhatása[59], 8 százalékuk pedig emiatt utasította el a kezelést. Egy másik 2002-es tanulmányban a hajhullást a második legsúlyosabb mellékhatásként azonosították a kemoterápiát kapó betegek[50].

Infertilitás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes kemoterápiás gyógyszerek a kezeléseket követően meddőséget okozhatnak[60]. Ebből a szempontból a legveszélyesebb szerek az alkiláló gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, klorambucil, prokarbazin, stb.)[60]. Éppen ezért a fiatal betegek esetében a kemoterápiás kezelést megelőzően lehetőség van olyan beavatkozások végzésére, melyek lehetővé teszik a későbbi gyerekvállalást (pl. spermiumok, vagy petesejtek lefagyasztása)[61][62].

Teratogenitás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A terhesség során adott kemoterápia magzatkárosító hatású lehet. Általánosságban elmondható, hogy minél koraibb a terhesség, annál nagyobb a születendő gyerek károsodásának valószínűsége és mértéke[63], így az első trimeszterben adott kemoterápia esetén általában a terhesség megszakítását szokták javasolni. A második és a harmadik trimeszterben fejlődési rendellenességek és súlyos magzatkárosodás már nem valószínű, viszont gyakoribbak a szülési komplikációk (pl. vérzés, koraszülés, kis születési súly, stb.)[63][64].
A korábban kemoterápián vagy sugárterápián átesett férfiaknál gyermekvállalás esetén nem kell az átlagnépességhez képest emelkedett kockázattal számolni a fejlődési rendellenességek vagy genetikai betegségek vonatkozásában[63]. Természetes úton bekövetkező terhesség esetén a kemoterápián átesett nőknél sincs nagyobb kockázat, viszont mesterséges megtermékenyítés (pl. in vitro fertilizáció, IVF) esetén már gyakoribbá válnak a magzati fejlődési rendellenességek[63]. Mivel az egyes gyógyszerek nem egyformán veszélyesek és nem egyforma idő alatt ürülnek ki a szervezetből, a legtöbb szerző azt javasolja, hogy a betegek kérjék ki kezelőorvosuk véleményét arról, mennyi idővel a kemoterápia után vállalhatnak biztonsággal gyermeket[65].

Másodlagos daganatok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápiás kezelések (és a sugárkezelés) késői mellékhatásaként a betegekben megjelenhetnek újabb daganatok. Ez azzal magyarázható, hogy a citotoxikus szerek jó része úgy pusztítja el a tumorsejteket, hogy DNS károsodásokat idéz elő, azonban ez a hatásuk nem korlátozódik a rosszindulatú sejtekre. Éppen ezért a kezelések alatt létrejöhetnek olyan DNS hibák is, melyek később maguk is daganatok kialakulását segítik elő. A leggyakoribb ilyen másodlagosan kialakuló daganat az akut mieloid leukémia, mely leginkább az alkiláló szerek és a topoizomeráz gátlók adása után jelentkezhet[66].

Rezisztencia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia gyakori oka a kezelés sikertelenségének. A daganatsejtek a kemoterápiás szer hatására szelekciós nyomás alá kerülnek, azok a sejtek, amelyek képesek ellenállni a szer hatásának túlélnek, ezáltal a tumor a kezelésre az idő előrehaladtával mindinkább rezisztensé válik[67]. Ez ahhoz vezethet, hogy a kezelésre eleinte visszahúzódó daganat ugyanarra a szerre később már nem reagál.
A daganatsejtek többféle mechanizmussal képesek ellenállni a kemoterápiás gyógyszereknek[68]. Az egyik a sejtek felszínén található P-glikoprotein, vagy más néven MDR-1 (multidrog rezisztencia protein 1), mely nem szelektíven számos molekulát (köztük a gyógyszereket is) képes kipumpálni a sejtekből[69].
Egy másik mechanizmus lehet egyes, a gyógyszer által befolyásolt molekulákat kódoló gének megsokszorozása, amplifikációja. Példaként említhető a dihidrofolát-reduktáz gén megsokszorozódása, mely a metotrexát kezeléssel szembeni rezisztenciához vezet a tumorsejtekben[70][71]. Hasonló jelenség figyelhető meg az 5-fluorouracillal szembeni rezisztencia esetén is, ahol a sejtekben fokozódik a gyógyszer célpontjának számító timidilát-szintáz enzim expressziója annak génamplifikációja miatt[72].

Hatékonyság[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápiás kezelések sokat fejlődtek az elmúlt években, egyrészt a célzott biológiai terápiák megjelenésével, melyekkel sokszor a klasszikus kemoterápiákkal addig gyógyíthatatlannak tartott betegeknél is sikerült javulást, vagy akár gyógyulást elérni. Példaként említhető az imatinib 1998-as bevezetése a krónikus mieloid leukémia kezelésébe[73]. Ugyanakkor a klasszikus kemoterápiás szerekkel is egyre jobb túlélési arányokat érnek el, melyben nem is annyira új szerek bevezetésének, sokkal inkább a szupportív terápiák fejlődésének van szerepe, ami lehetővé teszi, hogy a kemoterápiához köthető súlyos szövődményeket hatékonyabban kezeljék, ezáltal csökkentve az összhalálozást[74][75]. A kemoterápiák hatékonyságáról számos nagy, randomizált metaanalízis készült. Összefoglalásként elmondható, hogy a kemoterápiával elérhető gyógyulási arány daganattípusonként változik, bizonyos betegségeket a kemoterápia önmagában is képes lehet tartósan meggyógyítani (pl. egyes hematológiai tumorok[76]), más esetekben viszont egyéb kezelésekkel kombinálva is meglehetősen rossz a gyógyulási arány, bár ennek hátterében sok esetben a késői felismerésből adódó előrehaladott betegség áll (pl. hasnyálmirigyrák[77][78]). Az egyik, 2012-ben megjelent tanulmányban több különböző kemoterápiás kombinációt hasonlítottak össze 100.000 emlőrákos betegnél. Azt találták, hogy mind az önmagában alkalmazott nagy dózisú antraciklin, mind az antraciklin-taxán kombináció 30 százalékkal csökkentette a halálozást, és ez a hatás többé-kevésbé független volt az életkortól, nyirokcsomó státusztól, tumor mérettől, ösztrogén receptor pozitivitástól vagy a pluszban adott tamoxifen hatásától[79].

A kemoterápia megítélése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápiás szerekkel szemben sokakban igen erős ellenérzések vannak, amit jól tükröznek a különböző internetes oldalakon a kemoterápiás kezelések kártékonyságáról szóló publikációk[80]. Mind a külföldi, mind a hazai sajtóban gyakran idéznek pontatlan részletekkel egy, a McGill Rákközpontban készült kérdőíves vizsgálatot, melyben a megkérdezett orvosok 75 százaléka nem adott volna magának, vagy családtagjának kemoterápiát[81][82]. Ugyancsak elterjedt a sajtóban az a téves állítás, miszerint a kemoterápiás kezelések valójában segítik a daganatok növekedését[83][84], illetve sokan pusztán a gyógyszeripar profitorientált lobbiját látják a kemoterápiás kezelések mögött[85].
A kemoterápia megítéléséről az orvosok körében számos tudományos közlemény született. Egy 1987-es kanadai vizsgálatban 118 orvost kérdeztek arról, hogy amennyiben nem-kissejtes tüdőrákban szenvednének, milyen kezelést választanának maguknak. Mindössze 3 százalékuk kért volna műtét utáni adjuváns kemoterápiát, előrehaladott, de a mellkasra korlátozódó betegség esetén 9 százalékuk, csontáttétek kezelésére pedig 15 százalékuk választotta volna ezt a kezelési eljárást[86]. Egy 1991-ben megjelent cikkben az onkológusok 27 százaléka választotta volna a kemoterápiát III. stádiumú nem-kissejtes tüdőrák esetén, 76 százalékuk pedig sugárkezelést kért volna[87]. 1998-ban már a megkérdezett szakemberek 64,5 százaléka kemoterápiát választott volna csont áttétekkel rendelkező nem-kissejtes tüdőrák esetén[88]. Egy 2004-es ausztrál kutatásban azt vizsgálták, hogy a különböző szakterületeken tevékenykedő orvosok mennyire voltak tisztában a kemoterápia akkori hatékonyságával, és mennyire tartották eredményesnek a kemoterápiás kezeléseket nem-kissejtes tüdőrákban. Meglepő módon az orvosok 40 százaléka kevéssé ismerte a nemzetközi irodalomban közölt túlélési statisztikákat, egyharmaduk pedig nem hitt abban, hogy a kemoterápiával bármiféle tüneti javulást ellehetne érni[89]. A cikk szerzői arra hívták fel a figyelmet, hogy a kemoterápiával közvetlenül nem foglalkozó orvosok körében sokszor hiányosak az ismeretek ezekről a szerekről[89].

Vitaminok hatása a kezelésre[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • E-vitamin: Amerikai kutatások szerint az E-vitamint használó betegek immunrendszere kevésbé gyengült le. Neurotoxicitást csökkentő hatása révén a cisplatin típusú kemoterápiában részesülő betegeknél csökkentette a kezelés mellékhatásaként jelentkező perifériás neuropátia gyakoriságát[90], bár egyes tanulmányok eredményei ezt nem támasztották alá[91]. Martin Bergö vezette Göteborgi Egyetem antioxidánsokkal kapcsolatos kutatásai kimutatták, hogy ha tüdőrákos egereknek E-vitamint és N-acetilciszteint (NAC) adtak, akkor a daganatok háromszor nagyobb lett és agresszívebb. Ugyanis a szabad gyököket ártalmatlanító anyagok kikapcsolták azt a gént is, aminek a feladata a hibás sejtek elpusztítása lett volna. Amerikai kutatók arra jutottak, hogy az E-vitamin szedése őt és fél éven keresztül 17% növelte a prosztata rák esélyét.[92]
  • C-vitamin: Hatása a daganatokra és a kemoterápiára összetett, az irodalom pedig némiképp ellentmondásos. Egyrészt daganatmegelőző hatást tulajdonítanak neki, melynek hátterében többféle hatásmechanizmust tételeznek fel[93][94], ugyanakkor a C-vitamin rákmegelőző hatását sem mindegyik tanulmány erősítette meg[95]. A C-vitamin azonban bizonyítottan antioxidáns hatású, vagyis az aszkorbinsav képes a rákkeltő anyagok szabadgyökeit megkötni. Emellett a gyorsan növő daganatok esetén a rákos sejtek osztódásához egy enzimre van szükség. Ezt az enzim működést azonban aszkorbinsav leállítja.[96] Mindezek ellenére viszont a C-vitamin gátolja a kemoterápia daganat pusztító hatását[97][98], ugyanis a meglévő daganatok esetén a C-vitamin nem csak az egészséges sejteket, hanem a daganatosakat is megvédi a szabad gyököktől. Egy daganatos sejtvonalakon in vitro végzett vizsgálatban a C-vitamin hatására 30-70%-al kevesebb rosszindulatú sejt pusztul elt[97]. Állatkísérletek során pedig az tapasztalták, hogy a kemoterápia előtt két órával adott C-vitamin kezelés hatására a daganat gyorsabban fejlődött.[99] Mindezek mellett egyes szerzők felvetik, hogy a nagy dózisú intravénás aszkorbinsav kezelés toxikus lehet a tumorsejtekre, melyet ki lehetne használni a rákos betegek terápiájában[100][101]. Habár a kezdeti kutatások, - amelyek állat kísérletekre és kis számú emberi csoporton végzet próbára támaszkodik, egyes daganat típusok esetén - biztató eredményeket adtak a intravénásan adott aszkorbinsavval kapcsolatban, azonban az elmélet kétséget kizáró tudományos megerősítése mindenképp további kutatásokat igényel.[102] Az említett ellentmondások miatt azonban általában azt javasolják, hogy a kemoterápiában részesülő betegek kérjék ki a kezelőorvosuk véleményét a C-vitamin szedéséről.
  • Folsav: Megfigyelések szerint szedése hatására a daganatos folyamatok rosszabbodtak.

Egyéb daganatterápiás gyógyszerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kemoterápia mellett vagy helyet alkalmazott daganatterápiás kezelések

Hormonszármazékok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Számos daganatról ismert, hogy növekedése erősen hormonfüggő. Ez a legtöbb esetben szteroid hormonokat jelent, amik tartós génexpressziós változásokat okoznak a célsejtjeikben. A hormonszintek megváltoztatásával befolyásolható ezen sejtek szaporodása, vagy akár el is pusztíthatók. A hormonkezelések természetesen csak olyan tumoroknál alkalmazhatók, amik hormonérzékeny szövetféleségből alakultak ki (pl. emlő, prosztata, mellékvesekéreg, endometrium), és amikben a tumorsejtek megtartották a hormonérzékenységüket (pl. kimutatható bennük a hormon receptora). Maga a kezelés jelentheti a hormon hatását semlegesítő gyógyszer adását, vagy olyan készítmények alkalmazását, amik az adott hormon termelését gátolják meg, de hormonkezelésnek minősül a hormontermelő szövetek műtéti eltávolítása is (pl. a kasztrálás prosztatarákos betegben).

Daganatok kezelésére használt hormonterápiák
Aromatáz-gátlók[103]
(emlőrák)
GnRH analógok[104]
(prosztatarák)
Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM)[105]
(emlőrák)
Antiandrogének[106]
(prosztatarák)
Progeszteron analógok[107]
(méhtestrák, emlőrák, prosztatarák)
letrozol leuprolid tamoxifen flutamid megesztrol-acetát
anasztrozol gozerelin raloxifen bikalutamid medroxiprogeszteron-acetát
exemesztán buzerelin toremifen ciproteron-acetát
aminoglutetimid dezlorelin lazofoxifen ketokonazol

Celluláris szabályozók[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A krónikus mieloid leukémia kezelésére használt imatinib szerkezeti képlete.

A célzott molekuláris terápia lényege a daganatsejtekben hibásan működő és azok fokozott szaporodásában szerepet játszó molekulák szelektív blokkolása[108]. Ezek a gyógyszerek a kemoterápiákkal szemben nem az összes osztódó sejtre hatnak, hanem egy-egy olyan fehérjét semlegesítenek, ami az adott tumor esetében a daganat további növekedéséhez szükséges. Ez lehet egy, a sejtosztódást fokozó jelátviteli út egyik jelvivő molekulája, fokozott aktivitást mutató sejtfelszíni receptor, vagy egyszerűen csak olyan sejtfelszíni fehérje, ami a daganatsejtek zömén jelen van. Az ilyen gyógyszerek megjelenését a sejtekben zajló jelátviteli utak pontosabb megértése, illetve az azokban bekövetkező hibák jelentőségének a felismerése tette lehetővé. Egy-egy ilyen kórosan működő fehérje elleni célzott gyógyszer kifejlesztése költséges és időigényes folyamat, ebből kifolyólag ezek a gyógyszerek a klasszikus kemoterápiás szerekhez képest rendszerint jóval drágábbak. Számos betegség kezelésében használnak ma már ilyen gyógyszereket, legtöbbjüket a korábbi kemoterápiás szerekkel kombinálva, ezáltal növelve a kezelés hatékonyságát. Szelektivitásuknak köszönhetően ezek a gyógyszerek nem rendelkeznek a kemoterápiákra általánosan jellemző mellékhatásokkal. Fontos kiemelni, hogy bár ezek a szerek a kemoterápiákhoz képest sokszor jóval hatékonyabbnak bizonyultak, de hatékonyságuk erősen daganatfüggő, egy-egy szer csak bizonyos daganatféleségek ellen hatékony.
Kémiailag a szerek egy része valamilyen célmolekula elleni monoklonális antitest, másik részük változatos szerkezetű, kis molekula tömegű vegyületek csoportja. Utóbbiak többsége hatástanilag valamilyen tirozin-kináz gátlószer (tirozin-kináz inhibitor)[109].

Célzott biológiai terápiák
Monoklonális antitestek Tirozin-kináz inhibitorok Egyéb
neve célmolekula betegség neve betegség neve betegség
alemtuzumab CD52 krónikus limfocitás leukémia erlotinib nem-kissejtes tüdőrák arzén-trioxid akut promielocitás leukémia
bevacizumab VEGF vastag- és végbélrák gefitinib nem-kissejtes tüdőrák bortezomib mielóma multiplex
cetuximab EGFR vastag- és végbélrák imatinib krónikus mieloid leukémia, GIST
gemtuzumab CD33 akut mieloid leukémia nilotinib krónikus mieloid leukémia
ipilimumab CTLA-4 melanóma sunitinib veserák, GIST
panitumumab EGFR vastag- és végbélrák
rituximab CD20 B-sejtes tumorok
trasztuzumab HER2 emlőrák

A beteg életminőségét javító gyógyszerek (szupportív terápiás szerek)[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Miller DR. (2006. July). „A tribute to Sidney Farber-- the father of modern chemotherapy.” (angol nyelven). Br J Haematol. 134 (1), 20-6. o. PMID 16803563.  
  2. Williams KJ. (2009. August). „The introduction of 'chemotherapy' using arsphenamine - the first magic bullet.” (angol nyelven). J R Soc Med. 102 (8), 343-8. o. DOI:10.1258/jrsm.2009.09k036. PMID 19679737.  
  3. E. B. Krumbhaar (1919. January). „Role of the blood and the bone marrow in certain forms of gas poisoning.” (angol nyelven). JAMA. 72 (1), 39-41. o. DOI:10.1001/jama.1919.26110010018009f.  
  4. Gilman A. (1963. May). „The initial clinical trial of nitrogen mustard.” (angol nyelven). Am J Surg. 105, 574-8. o. PMID 13947966.  
  5. Farber S. (1949. February). „Some observations on the effect of folic acid antagonists on acute leukemia and other forms of incurable cancer.” (angol nyelven). Blood. 4 (2), 160-7. o. PMID 18107667.  
  6. Farber S, Diamond LK. (1948. June). „Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid.” (angol nyelven). N Engl J Med. 238 (23), 787-93. o. DOI:10.1056/NEJM194806032382301. PMID 18860765.  
  7. Hertz R, Li MC, Spencer DB. (1956. November). „Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma.” (angol nyelven). Proc Soc Exp Biol Med. 93 (2), 361-6. o. PMID 13379512.  
  8. Hanahan D, Weinberg RA. (2000. January). „The hallmarks of cancer.” (angol nyelven). Cell. 100 (1), 57-70. o. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931.  
  9. Vogel F. (1979. November). „Genetics of retinoblastoma.” (angol nyelven). Hum Genet. 52 (1), 1-54. o. PMID 393614.  
  10. Frank SA. (2004. October). „Genetic predisposition to cancer - insights from population genetics.” (angol nyelven). Nat Rev Genet. 5 (10), 764-72. o. DOI:10.1038/nrg1450. PMID 11130459.  
  11. Perera FP. (1997. November). „Environment and cancer: who are susceptible?” (angol nyelven). Science. 278 (5340), 1068-73. o. DOI:10.1126/science.278.5340.1068. PMID 9353182.  
  12. Makin G, Hickman JA. (2000. July). „Apoptosis and cancer chemotherapy.” (angol nyelven). Cell Tissue Res. 301 (1), 143-52. o. PMID 10928287.  
  13. ^ a b Pippa G. Corrie (2008. January). „Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects” (angol nyelven). Medicine. 36 (1), 24-28. o. DOI:10.1016/j.mpmed.2007.10.012.  
  14. Schrijvers DL. (2003.). „Extravasation: a dreaded complication of chemotherapy.” (angol nyelven). Ann Oncol. 14 (Suppl. 3), 26-30. o. DOI:10.1093/annonc/mdg744. PMID 12821535.  
  15. Langer SW, Sehested M, Jensen PB. (2009. May-June). „Anthracycline extravasation: a comprehensive review of experimental and clinical treatments.” (angol nyelven). Tumori. 95 (3), 273-82. o. PMID 19688963.  
  16. Novell JR, Dusheiko G, Markham NI, et al. (1991. September). „Selective regional chemotherapy of unresectable hepatic tumours using lipiodol.” (angol nyelven). HPB Surg. 4 (3), 223-36. o. DOI:10.1155/1991/34537. PMID 1657118.  
  17. Damia G, D'Incalci M. (1998. September). „Mechanisms of resistance to alkylating agents.” (angol nyelven). Cytotechnology. 27 (1-3), 165-73. o. DOI:10.1023/A:1008060720608. PMID 19002790.  
  18. Kondo N, Takahashi A, Ono K, Ohnishi T. (2010. November). „DNA damage induced by alkylating agents and repair pathways.” (angol nyelven). J Nucleic Acids. 2010 (210), 543531. o. DOI:10.4061/2010/543531. PMID 21113301.  
  19. ^ a b Malhotra V, Perry MC. (2003. July-August). „Classical chemotherapy: mechanisms, toxicities and the therapeutic window.” (angol nyelven). Cancer Biol Ther. 2 (4), S2-4. o. PMID 14508075.  
  20. Parker WB. (2009. July). „Enzymology of purine and pyrimidine antimetabolites used in the treatment of cancer.” (angol nyelven). Chem Rev. 109 (7), 2880-93. o. DOI:10.1021/cr900028p. PMID 19476376.  
  21. ^ a b c Gewirtz DA. (1999. April). „A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin.” (angol nyelven). Biochem Pharmacol. 57 (7), 727-41. o. DOI:10.1016/S0006-2952(98)00307-4. PMID 10075079.  
  22. Tomasz M. (1995. September). „Mitomycin C: small, fast and deadly (but very selective).” (angol nyelven). Chem Biol. 2 (9), 575-9. o. DOI:10.1016/1074-5521(95)90120-5. PMID 9383461.  
  23. Dorr RT. (1992. April). „Bleomycin pharmacology: mechanism of action and resistance, and clinical pharmacokinetics.” (angol nyelven). Semin Oncol. 19 (2 Suppl 5), 3-8. o. PMID 1384141.  
  24. Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP Jr. (1963. September). „The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents” (angol nyelven). Cancer Res. 23, 1390-427. o. PMID 14070392.  
  25. Malonne H, Atassi G. (1997. October). „DNA topoisomerase targeting drugs: mechanisms of action and perspectives.” (angol nyelven). Anticancer Drugs. 8 (9), 811-22. o. PMID 9402307.  
  26. Jordan A, Hadfield JA, Lawrence NJ, McGown AT. (1998. July). „Tubulin as a target for anticancer drugs: agents which interact with the mitotic spindle.” (angol nyelven). Med Res Rev. 18 (4), 259-96. o. PMID 9664292.  
  27. Goodsell DS. (2000.). „The molecular perspective: microtubules and the taxanes.” (angol nyelven). Oncologist. 5 (4), 345-6. o. DOI:10.1634/theoncologist.5-4-345. PMID 10965003.  
  28. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al. (2010. April). „Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages.” (angol nyelven). PLoS Med. 7 (4), e1000267. o. DOI:10.1371/journal.pmed.1000267. PMID 20422030.  
  29. Epstein RJ. (2005. August). „Maintenance therapy to suppress micrometastasis: the new challenge for adjuvant cancer treatment.” (angol nyelven). Clin Cancer Res. 11 (15), 5337-41. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-0437. PMID 16061845.  
  30. Autológ csontvelő-átültetés - Hozzáférés: 2013.06.06.
  31. Rákgyógyítási sikertörténet Pécsett
  32. Noronha V, Krishna MV, Patil V, et al. (2013. April-June). „Metronomic therapy: chemotherapy revisited.” (angol nyelven). Indian J Cancer. 50 (2), 142-8. o. DOI:10.4103/0019-509X.117027. PMID 23979206.  
  33. Gasparini G. (2001. December). „Metronomic scheduling: the future of chemotherapy?” (angol nyelven). Lancet Oncol. 2 (12), 733-40. o. DOI:10.1016/S1470-2045(01)00587-3. PMID 11902515.  
  34. Krishnan C, Kaplin AI, Brodsky RA, et al. (2008. August). „Reduction of disease activity and disability with high-dose cyclophosphamide in patients with aggressive multiple sclerosis.” (angol nyelven). Arch Neurol. 65 (8), 1044-51. o. DOI:10.1001/archneurol.65.8.noc80042. PMID 18541787.  
  35. Harper L, Morgan MD, Walsh M, et al. (2012. June). „Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up.” (angol nyelven). Ann Rheum Dis. 71 (6), 955-60. o. DOI:10.1136/annrheumdis-2011-200477. PMID 22128076.  
  36. Petri M, Brodsky RA, Jones RJ, et al. (2010. May). „High-dose cyclophosphamide versus monthly intravenous cyclophosphamide for systemic lupus erythematosus: a prospective randomized trial.” (angol nyelven). Arthritis Rheum. 62 (5), 1487-93. o. DOI:10.1002/art.27371. PMID 20131296.  
  37. Bijlsma JW, Jacobs JW. (2009. October). „Methotrexate: still the anchor drug in RA treatment.” (angol nyelven). Joint Bone Spine. 76 (5), 452-4. o. DOI:10.1016/j.jbspin.2009.05.007. PMID 19560956.  
  38. Ben-Ari ET. (2004. April). „Dual purpose: some cancer therapies used to treat autoimmune diseases.” (angol nyelven). J Natl Cancer Inst. 96 (8), 577-9. o. DOI:10.1093/jnci/96.8.577. PMID 15100330.  
  39. Vadhan-Raj S. (2009. January). „Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia: current status of thrombopoietic agents.” (angol nyelven). Semin Hematol. 46 (1 (Suppl. 2)), s26-32. o. DOI:10.1053/j.seminhematol.2008.12.007. PMID 19245931.  
  40. Amit a mielodiszpláziás megbetegedésről tudni kell - Hozzáférés 2013. 06. 07.
  41. Más néven sejtnövelők.
  42. Dale DC. (2002. June). „Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients.” (angol nyelven). Drugs. 62 (Suppl. 1), 1-15. o. PMID 12479591.  
  43. Pascoe J, Cullen M. (2006. July). „The prevention of febrile neutropenia.” (angol nyelven). Curr Opin Oncol. 18 (4), 325-9. o. DOI:10.1097/01.cco.0000228736.39885.e5. PMID 16721125.  
  44. Groopman JE, Itri LM. (1999. October). „Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment.” (angol nyelven). J Natl Cancer Inst. 91 (19), 1616-34. o. DOI:10.1093/jnci/91.19.1616. PMID 10511589.  
  45. Henry DH. (2006. July). „The role of intravenous iron in cancer-related anemia.” (angol nyelven). Oncology (Williston Park). 20 (8 (Suppl. 6)), 21-4. o. PMID 16925107.  
  46. Gibson RJ, Keefe DM. (2006. September). „Cancer chemotherapy-induced diarrhoea and constipation: mechanisms of damage and prevention strategies.” (angol nyelven). Support Care Cancer. 14 (9), 890-900. o. PMID 16604351.  
  47. Stringer AM, Gibson RJ, Bowen JM, et al. (2007. June). „Chemotherapy-induced mucositis: the role of gastrointestinal microflora and mucins in the luminal environment.” (angol nyelven). J Support Oncol. 5 (6), 259-67. o. PMID 17624050.  
  48. Coates A, Abraham S, Kaye SB, et al. (1983. February). „On the receiving end--patient perception of the side-effects of cancer chemotherapy.” (angol nyelven). Eur J Cancer Clin Oncol. 19 (2), 203-8. o. PMID 6681766.  
  49. Minami M, Endo T, Hamaue N, et al. (2004. August). „Serotonin and anticancer drug-induced emesis.” (angol nyelven). Yakugaku Zasshi. 124 (8), 491-507. o. DOI:10.1248/yakushi.124.491. PMID 15297719.  
  50. ^ a b Carelle N, Piotto E, Bellanger A, et al. (2002. July). „Changing patient perceptions of the side effects of cancer chemotherapy.” (angol nyelven). Cancer. 95 (1), 155-63. o. DOI:10.1002/cncr.10630. PMID 12115329.  
  51. Shaikh AY, Shih JA. (2012. June). „Chemotherapy-induced cardiotoxicity.” (angol nyelven). Curr Heart Fail Rep. 9 (2), 117-27. o. DOI:10.1007/s11897-012-0083-y. PMID 22382639.  
  52. Horenstein MS, Vander Heide RS, L'Ecuyer TJ. (2000. September-October). „Molecular basis of anthracycline-induced cardiotoxicity and its prevention.” (angol nyelven). Mol Genet Metab. 71 (1-2), 436-44. o. DOI:10.1006/mgme.2000.3043. PMID 11001837.  
  53. King PD, Perry MC. (2001. April). „Hepatotoxicity of chemotherapy.” (angol nyelven). Oncologist. 6 (2), 162-76. o. DOI:10.1634/theoncologist.6-2-162. PMID 11306728.  
  54. Perazella MA. (2012. October). „Onco-nephrology: renal toxicities of chemotherapeutic agents.” (angol nyelven). Clin J Am Soc Nephrol. 7 (10), 1713-21. o. DOI:10.2215/CJN.02780312. PMID 22879440.  
  55. Humphreys BD, Soiffer RJ, Magee CC. (2005. January). „Renal failure associated with cancer and its treatment: an update.” (angol nyelven). J Am Soc Nephrol. 16 (1), 151-61. o. DOI:10.1681/ASN.2004100843. PMID 15574506.  
  56. Azambuja E, Fleck JF, Batista RG, et al. (2005. October). „Bleomycin lung toxicity: who are the patients with increased risk?” (angol nyelven). Pulm Pharmacol Ther. 18 (5), 363-6. o. DOI:10.1016/j.pupt.2005.01.007. PMID 15939315.  
  57. Trüeb RM. (2010. July-August). „Chemotherapy-induced hair loss.” (angol nyelven). Skin Therapy Lett. 15 (7), 5-7. o. PMID 20700552.  
  58. Haider M, Hamadah I, Almutawa A. (2013. January-February). „Radiation- and chemotherapy-induced permanent alopecia: case series.” (angol nyelven). J Cutan Med Surg. 17 (1), 55-61. o. PMID 23364152.  
  59. McGarvey EL, Baum LD, Pinkerton RC, et al. (2001. November-December). „Psychological sequelae and alopecia among women with cancer.” (angol nyelven). Cancer Pract. 9 (6), 283-9. o. DOI:10.1111/j.1523-5394.2001.96007.pp.x. PMID 11879330.  
  60. ^ a b Brydøy M, Fosså SD, Dahl O, Bjøro T. (2007.). „Gonadal dysfunction and fertility problems in cancer survivors.” (angol nyelven). Acta Oncol. 46 (4), 480-9. o. DOI:10.1080/02841860601166958. PMID 17497315.  
  61. Gurgan T, Salman C, Demirol A. (2008. October). „Pregnancy and assisted reproduction techniques in men and women after cancer treatment.” (angol nyelven). Placenta. 29 (Suppl. B.), 152-9. o. DOI:10.1016/j.placenta.2008.07.007. PMID 18790328.  
  62. Dittrich R, Maltaris T, Hoffmann I, et al. (2010. February). „Fertility preservation in cancer patients.” (angol nyelven). Minerva Ginecol. 62 (1), 63-80. o. PMID 20186115.  
  63. ^ a b c d Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. (2001. July-August). „Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos.” (angol nyelven). Hum Reprod Update. 7 (4), 294-403. o. DOI:10.1093/humupd/7.4.394. PMID 11476352.  
  64. Gwyn K. (2005.). „Children exposed to chemotherapy in utero.” (angol nyelven). J Natl Cancer Inst Monogr. 2005 (34), 69-71. o. DOI:10.1093/jncimonographs/lgi009. PMID 15784828.  
  65. Chemocare.com:Menopause & Chemotherapy (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  66. Leone G, Mele L, Pulsoni A, Equitani F, Pagano L. (1986.). „The incidence of secondary leukemias.” (angol nyelven). Haematologica. 84 (10), 937-56. o. PMID 10509043.  
  67. Chabner BA, Roberts TG Jr. (2005. January). „Timeline: Chemotherapy and the war on cancer.” (angol nyelven). Nat Rev Cancer. 5 (1), 65-72. o. DOI:10.1038/nrc1529. PMID 15630416.  
  68. Luqmani YA. (2005. July). „Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy.” (angol nyelven). Med Princ Pract. 14 (Suppl. 1), 25-48. o. DOI:10.1159/000086183. PMID 16103712.  
  69. Modok S, Mellor HR, Callaghan R. (2006. August). „Modulation of multidrug resistance efflux pump activity to overcome chemoresistance in cancer.” (angol nyelven). Curr Opin Pharmacol. 6 (4), 350-4. o. DOI:10.1016/j.coph.2006.01.009. PMID 16690355.  
  70. Curt GA, Carney DN, Cowan KH, et al. (1983. January). „Unstable methotrexate resistance in human small-cell carcinoma associated with double minute chromosomes.” (angol nyelven). N Engl J Med. 308 (4), 199-202. o. DOI:10.1056/NEJM198301273080406. PMID 6294518.  
  71. Carman MD, Schornagel JH, Rivest RS, et al. (1984. January). „Resistance to methotrexate due to gene amplification in a patient with acute leukemia.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 2 (1), 16-20. o. PMID 6583326.  
  72. Wang TL, Diaz LA Jr, Romans K, et al. (2004. March). „Digital karyotyping identifies thymidylate synthase amplification as a mechanism of resistance to 5-fluorouracil in metastatic colorectal cancer patients.” (angol nyelven). Proc Natl Acad Sci U S A. 101 (9), 13089-94. o. DOI:10.1073/pnas.0308716101. PMID 14970324.  
  73. Agrawal M, Garg RJ, Cortes J, et al. (2010. April). „Tyrosine kinase inhibitors: the first decade.” (angol nyelven). Curr Hematol Malig Rep. 5 (2), 70-80. o. DOI:10.1007/s11899-010-0045-y. PMID 20425399.  
  74. Rolston KV. (2009.). „The use of new and better antibiotics for bacterial infections in patients with leukemia.” (angol nyelven). Clin Lymphoma Myeloma. 9 (Suppl. 3), S357-63. o. DOI:10.3816/CLM.2009.s.035. PMID 19778864.  
  75. Gómez-Outes A, Suárez-Gea ML, Lecumberri R, et al. (2013.). „Potential role of new anticoagulants for prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients.” (angol nyelven). Vasc Health Risk Manag. 9, 207-28. o. DOI:10.2147/VHRM.S35843. PMID 23674896.  
  76. Skoetz N, Trelle S, Rancea M, et al. (2013. September). „Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review and network meta-analysis.” (angol nyelven). Lancet Oncol. (10), 943-52. o. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70341-3. PMID 23948348.  
  77. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. (2010. September-October). „Cancer statistics, 2010.” (angol nyelven). CA Cancer J Clin. 60 (5), 277-300. o. DOI:10.3322/caac.20073. PMID 20610543.  
  78. Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. (2007. January). „Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial.” (angol nyelven). JAMA. 297 (3), 267-77. o. DOI:10.1001/jama.297.3.267. PMID 17227978.  
  79. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Peto R, Davies C, et al. (2012. February). „Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials.” (angol nyelven). Lancet. 379 (9814), 432-44. o. DOI:10.1016/S0140-6736(11)61625-5. PMID 22152853.  
  80. Science-based Medicine: Chemotherapy doesn’t work? Not so fast… (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  81. Natura: Az orvosok 75%-a nem adna magának kemoterápiás kezelést (magyar nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  82. Conspiracy Planet:75% of MDs Refuse Chemotherapy Themselves (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  83. Kiskegyed: 5 hazugság a rákról, amit szeretnének, hogy elhiggy (magyar nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  84. Naturalnews: Chemotherapy actually increases cancer growth, cancer cells becoming resistant to treatment: Study (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  85. Naturalnews: Cancer Chemotherapy Industry (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. november 4.)
  86. Mackillop WJ, O'Sullivan B, Ward GK. (1987. June). „Non-small cell lung cancer: how oncologists want to be treated.” (angol nyelven). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 13 (6), 929-34. o. DOI:10.1016/0360-3016(87)90109-X. PMID 3034842.  
  87. Lind SE, DelVecchio Good MJ, Minkovitz CS, Good BJ. (1991. August). „Oncologists vary in their willingness to undertake anti-cancer therapies.” (angol nyelven). Br J Cancer. 64 (2), 391-5. o. PMID 1892772.  
  88. Smith TJ, Desch CE, David M, Somerfield MR. (1991. August). „Would oncologists want chemotherapy if they had non-small-cell lung cancer?” (angol nyelven). Oncology (Williston Park). 12 (3), 360-5. o. PMID 9534185.  
  89. ^ a b Jennens RR, de Boer R, Irving L, Ball DL, Rosenthal MA. (2004. December). „Differences of opinion: a survey of knowledge and bias among clinicians regarding the role of chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer.” (angol nyelven). Chest. 126 (6), 1985-93. o. DOI:10.1378/chest.126.6.1985. PMID 15596703.  
  90. Pace A, Giannarelli D, Galiè E, et al. (2010. March). „Vitamin E neuroprotection for cisplatin neuropathy: a randomized, placebo-controlled trial.” (angol nyelven). Neurology. 74 (9), 762-6. o. DOI:10.1212/WNL.0b013e3181d5279e. PMID 20194916.  
  91. Kottschade LA, Sloan JA, Mazurczak MA, et al. (2011. November). „The use of vitamin E for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: results of a randomized phase III clinical trial.” (angol nyelven). Support Care Cancer. 19 (11), 1769-77. o. DOI:10.1007/s00520-010-1018-3. PMID 20936417.  
  92. HVG "Veszélyes védelme" 40. oldal, - 2014. február 8., 6. szám
  93. Ames BN. (1983. September). „Dietary carcinogens and anticarcinogens. Oxygen radicals and degenerative diseases.” (angol nyelven). Science. 221 (4617), 1256-64. o. DOI:10.1126/science.6351251. PMID 6351251.  
  94. Mamede AC, Tavares SD, Abrantes AM, et al. (2011.). „The role of vitamins in cancer: a review.” (angol nyelven). Nutr Cancer. 63 (4), 479-94. o. DOI:10.1080/01635581.2011.539315. PMID 21541902.  
  95. Lin J, Cook NR, Albert C, et al. (2009. January). „Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial.” (angol nyelven). J Natl Cancer Inst. 101 (1), 14-23. o. DOI:10.1093/jnci/djn438. PMID 19116389.  
  96. A C-vitamin: előnyök és ártalmak - Hozzáférés: 2013. 10. 02.
  97. ^ a b Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al. (2008. October). „Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs.” (angol nyelven). Cancer Res. 68 (19), 8031-8. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-1490. PMID 18829561.  
  98. Fukumura H, Sato M, Kezuka K, et al. (2012. May). „Effect of ascorbic acid on reactive oxygen species production in chemotherapy and hyperthermia in prostate cancer cells.” (angol nyelven). J Physiol Sci. 62 (3), 251-7. o. DOI:10.1007/s12576-012-0204-0. PMID 22392350.  
  99. Kemoterápiás kezelés - Életmód és táplálékkiegészítők - Hozzáférés: 2013. 10. 02.
  100. Padayatty SJ, Levine M. (2000. August). „Reevaluation of ascorbate in cancer treatment: emerging evidence, open minds and serendipity.” (angol nyelven). J Am Coll Nutr. 19 (4), 423-5. o. PMID 10963459.  
  101. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, et al. (2009. March). „High-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer.” (angol nyelven). Anticancer Res. 29 (3), 809-15. o. PMID 19414313.  
  102. Vitamin C 'gives chemotherapy a boost' - Hozzáférés: 2014. 02. 10.
  103. Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011. May). „Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer.” (angol nyelven). J Steroid Biochem Mol Biol. 125 (1-2), 13-22. o. DOI:10.1016/j.jsbmb.2011.02.001. PMID 21335088.  
  104. Millar RP, Newton CL. (2013. August). „Current and future applications of GnRH, kisspeptin and neurokinin B analogues.” (angol nyelven). Nat Rev Endocrinol. 9 (8), 451-66. o. DOI:10.1038/nrendo.2013.120. PMID 23817290.  
  105. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al. (2013. May). „Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data.” (angol nyelven). Lancet. 381 (9880), 1827-34. o. DOI:10.1016/S0140-6736(13)60140-3. PMID 23639488.  
  106. Migliari R, Muscas G, Murru M, et al. (1999. December). „Antiandrogens: a summary review of pharmacodynamic properties and tolerability in prostate cancer therapy.” (angol nyelven). Arch Ital Urol Androl. 71 (5), 293-302. o. PMID 10673793.  
  107. Cade TJ, Quinn MA, Rome RM, et al. (2010. June). „Progestogen treatment options for early endometrial cancer.” (angol nyelven). BJOG. 117 (7), 879-84. o. DOI:10.1111/j.1471-0528.2010.02552.x. PMID 20394609.  
  108. Joo WD, Visintin I, Mor G. (2013. September). „Targeted cancer therapy - Are the days of systemic chemotherapy numbered?” (angol nyelven). Maturitas.. DOI:10.1016/j.maturitas.2013.09.008. PMID 24128673.  
  109. Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A. (1988. November). „Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors.” (angol nyelven). Science. 242 (4880), 933-5. o. DOI:10.1126/science.3263702. PMID 3263702.  

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]