Akut mieloid leukémia

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Akut mieloid leukémia
Auer rods.PNG
Csontvelőből aspirált AML-es sejtek. A nyilak Auer-pálcákra mutatnak.

Szinonimák Akut mielogén leukémia (AML)
Latinul Leukaemia myeloidea acuta
Angolul Acute myeloid leukemia
Osztályozás
BNO-10 C92.0
BNO-9 205.0
ICDO M9861/3
' ...
Leírás
Érintett szervek csontvelő, vér
Etiológia genetikai betegségek, kémiai anyagok, ionizáló sugárzás
Főbb tünetek fáradékonyság, gyengeség, vérzékenység, visszatérő fertőzések
Diagnosztika vérkép, csontvelő szövettan, áramlási citometria, genetikai vizsgálatok
Kezelés kemoterápia, célzott molekuláris terápiák, csontvelő átültetés
Adatbázisok
OMIM 602439
DiseasesDB 203
MedlinePlus 000532
eMedicine med/34 
MeSH D015470

Az akut mieloid leukémia (AML: acut myeloid leukaemia) vagy más néven akut mielogén leukémia a vérképzőrendszerből kiinduló daganatos betegség, melyre az abnormális mieloid előalakok akut felszaporodása jellemző a vérben és a csontvelőben. Az AML a leggyakoribb felnőttkori akut leukémia, incidenciája a korral növekszik, de gyerekekben is előfordul. Viszonylag ritka betegség, ennek ellenére egy 2002-es amerikai becslés szerint az USA-ban előforduló összes daganatos halálozás 1,2%-áért felelős[1]. Nem egységes kórkép, számos megjelenésében és agresszivitásában jelentősen eltérő betegséget foglal magában. Az akut voltukból adódóan gyorsan súlyosbodnak, kezelés nélkül rövid időn belül a beteg halálát okozhatják.
Fő tünetek a visszatérő fertőzések, vérzékenység, étvágytalanság, fáradékonyság. Diagnosztikája és terápiája erre felkészült hematológiai osztályokon történik. Utóbbira főleg kemoterápiás készítményeket, sugárkezelést és csontvelő átültetést alkalmaznak. A várható 5 éves túlélés széles határok között változik, nagyban függ a betegség pontos altípusától.

Epidemiológia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az akut mieloid leukémiák a többi daganatos betegséghez képest viszonylag ritkák, azonban a daganattal összefüggő halálozások nem csekély részéért felelősek[2]. Életkor szerinti eloszlását figyelembe véve két fő korcsoportban fordul elő, az egyik csúcs a kora gyermekkorra esik, a másik pedig az időskorra[3].
Az incidenciáját férfiakban 4,5/100.000; nőkben 3,1/100.000 főnek találták az Egyesült Államokban[4], ez az életkorral növekszik, az átlagos életkor 67 év[4].
Gyermekkorban a leukémiák a leggyakrabban előforduló daganatok közé tartoznak, ebből az AML kb. 15-20%-ot tesz ki[5]. (A leggyakoribb leukémia gyermekkorban az ALL.)

Csoportosítása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az AML valójában gyűjtőfogalom, a fehérvérűség azon heveny típusai tartoznak bele, melyek a vérképzés mieloid vonalából indultak ki. A különálló betegségek csoportosítására két besorolást használnak kiterjedten. Az egyik a FAB (French-American-British), a másik pedig a később kialakított WHO klasszifikáció. Előbbi elsősorban a tumorsejtek morfológiája alapján osztályozza a betegségeket, míg a WHO besorolása inkább a várható prognózist tartja szem előtt.

A 1976-os FAB (French-American-British) klasszifikáció[6]:
Típus Teljes név Genetikai eltérések Gyakoriság
AML-M0 Minimálisan differenciált akut mieloblasztos leukémia 5%[7]
AML-M1 Akut mieloblasztos leukémia, granulocita érés nélkül 15%[7]
AML-M2 Akut mieloblasztos leukémia, granulocita éréssel t(8;21)(q22;q22), t(6;9) 25%[7]
AML-M3 Akut promielocitás leukémia (APL) t(15;17)(q22;q12) 10%[7]
AML-M4 Akut mielomonocitás leukémia inv(16)(p13q22), del(16q) 20%[7]
AML-M4eo Akut mielomonocitás leukémia csontvelői eozinofíliával inv(16), t(16;16) 5%[7]
AML-M5 M5a: Akut monoblasztos leukémia, M5b: Akut monocitás leukémia del (11q), t(9;11), t(11;19) 10%[7]
AML-M6 Akut eritroid leukémia (M6a: eritroleukémia, M6b: tisztán eritroid) 5%[7]
AML-M7 Akut megakarioblasztos leukémia t(1;22) 5%[7]

A ritkán előforduló akut bazofil leukémia (ABL) nem szerepel az 1976-os FAB besorolásban, azonban 1999-ben javasolták a felvételét a listába, AML-M8 néven[8].

Az akut mieloid leukémiák WHO osztályozása[9][10]:
Név Leírás ICDO
AML visszatérő genetikai abnormalitásokkal Ebbe a csoportba az alábbi 4 tartozik:
  • Akut mieloid leukémia t(8;21)(q22;q22) (AML-1/ETO vagy RUNX1/RUNX1T1 transzlokáció)
  • Akut mieloid leukémia inv(16)(p13;q22) (CBFβ/MYH11 transzlokáció)
  • Akut promielocitás leukémia t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA transzlokáció)
  • Akut mieloid leukémia t(9;11)(p22;q23) (MLLT3/MLL transzlokáció)
Eltérő ICDO kódokkal rendelkeznek
AML több sejtvonalat érintő diszpláziával
  • MDS-t vagy MPD-t követően kialakult AML
  • Nem volt előtte MDS vagy MPD, de legalább két sejtvonalban a sejtek 50%-át érintő diszpláza van jelen
M9895/3
Terápiát követő AML és MDS Előzetes kemoterápia (alkiláló szerek, topoizomeráz II gátlók), illetve sugárkezelés következtében kialakult AML, rendszerint terápia rezisztens, rossz prognózisú M9920/3
AML-NOS (másképp nem osztályozható) Ide tartozik:
  • Minimálisan differenciált akut mieloid leukémia
  • Akut mieloid leukémia, granulocita érés nélkül
  • Akut mieloid leukémia, granulocita éréssel
  • Akut mielomonocitás leukémia
  • Akut monocitás/monoblasztos leukémia
  • Akut eritroid leukémia (tisztán eritroid vagy eritroleukémia)
  • Akut megakarioblasztos leukémia
  • Akut bazofil leukémia
  • Akut panmielózis mielofibrózissal
  • Mieloid szarkóma
M9861/3

Okai[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az akut mieloid leukémiák hátterében számos kiváltó tényező ismeretes, például egyéb hematológiai betegségek, az ionizáló sugárzás, bizonyos kémiai anyagok, valamint genetikai hajlam is szerepet játszhat a kialakulásukban.

Hematológiai betegségek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mielodiszpláziás szindrómák (MDS) és a krónikus mieloproliferatív betegségek (CMPN vagy CMPD) egyaránt átmehetnek akut mieloid leukémiába. Ennek valószínűsége nagyban függ attól, hogy a beteg milyen MDS-ben vagy CMPD-ben szenved[11]. Például amíg az excesszív blasztszaporulattal járó refrakter anémia II-es típusában (RAEB-II) kb. 33%-ban alakul ki AML, addig a gyűrűszideroblasztos refrakter anémiában (RARS) ez az arány csak 1-2%[12].
Azt, hogy meddig tekintenek egy kórképet MDS-nek és mikortól számít akut mieloid leukémiának, a vérben vagy a csontvelőben előforduló éretlen mieloid előalakok, az ún. mieloblasztok aránya határozza meg. Az AML diagnózisának jelenlegi WHO kritériuma az, hogy legalább 20%-nyi mieloblasztnak kell lennie[13].

Kémiai anyagok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A benzol szerkezeti képlete

Számos kémiai ágens, különösen a kemoterápiában használt alkiláló szerek növelik az AML kialakulásának valószínűségét. Ennek magyarázata az, hogy ezek a szerek DNS-károsodásokat okoznak a sejtekben (a daganatellenes hatásukat is így fejtik ki), aminek következtében nagyobb arányban jöhetnek létre olyan DNS hibák, melyek később maguk is daganat kialakulását eredményezik. Az előzetes terápiát követően kialakuló AML (akár kemoterápia, akár sugárkezelés váltotta ki) nagy fokban rezisztens a kezelésekre. Gyakoriak a jellegzetes genetikai eltérések, különösen az 5-ös és a 7-es kromoszómákat érintő abnormalitások (pl. az 5q deléció)[14]. Mivel egyre több daganatos beteget sikerül kemoterápiával meggyógyítani, a kezelések késői szövődményeként kialakuló másodlagos AML incidenciája növekvő tendenciát mutat[15].
A benzolnak és a poliaromás szénhidrogéneknek ismert a daganatkeltő hatása, és ezt az AML vonatkozásában is számos tanulmány alátámasztotta[16][17].

Ionizáló sugárzás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az ionizáló sugárzások hatására ugyancsak gyakrabban alakul ki AML. Ez manapság leginkább az orvosi tevékenységgel függ össze (daganatos betegek terápiás besugárzása, diagnosztikus vizsgálatok közül pedig például a röntgenvizsgálat, vagy a CT), de jól ismert az is, hogy a Hirosima és Nagaszaki városokat ért atomtámadás után a túlélők között jelentősen gyakrabban fordult elő AML[18].

Genetikai hajlam[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes veleszületett genetikai betegségekben nagyobb arányban forul elő AML, ezek közül a legismertebb a Down-kór[19] és a Fanconi-anémia[20]. Születtek beszámolók olyan családokról is, ahol az AML halmozottabban fordult elő[21], egy tanulmányban pedig azt találták, hogy az AML-es betegek elsőfokú rokonainak háromszoros kockázatuk van az átlagnépességhez képest[22].

Életmód[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A dohányzásról rég óta ismert, hogy fokozza a leukémiák, köztük az AML kialakulásának a kockázatát[23][24]. A dohányzás nem csak a betegség kialakulásának a valószínűségét növeli, hanem negatívan befolyásolja a terápiák eredményességét is[25].
A terhesség alatti jelentős alkoholfogyasztás növeli a születendő gyermek kockázatát AML-re[26].

Genetikai háttere[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az akut mieloid leukémiák lényege, hogy a vérképzés valamelyik mieloid előalakjában olyan genetikai hibák jönnek létre, amelyek meggátolják a sejtek további kiérését (differenciációját), és az adott előalak daganatos felszaporodásához vezetnek. A mieloid vonal sejtjeinek kiérése bonyolult, több lépcsős folyamat, melyet más-más gének szabályoznak[27]. Ez a magyarázata annak, hogy az AML egy sokszínű, heterogén betegségcsoport.
Az akut mieloid leukémiák jelentős részében olyan kromoszóma transzlokációkat lehet kimutatni, amelyek eredményeképpen a sejtekben kóros fúziós fehérjék jönnek létre. Ezek az esetek többségében olyan fehérjéket érintenek, amik a sejtosztódást vagy a további differenciációt szabályozzák. Az egyik leggyakrabban előforduló ilyen transzlokáció a 8-as kromoszómán kódolódó ETO vagy más néven RUNX1T1, és a 21-es kromoszómán található AML1 vagy RUNX1 géneket érintő átrendeződés. A RUNX1 gén egy CBF-nek (angolul:Core-binding factor) nevezett transzkripciós faktor alfa-2 alegységét (CBFα2) kódolja, míg a RUNX1T1 egy CBFA2T1-nek nevezett transzkripciós faktort kódol. A transzlokáció során e két gén fuzionál, fehérjetermékük pedig meggátolja a CBF-en keresztüli génátírást, ami számos tumor szupresszor gént érint[28][29].
Szintén a CBF-et érinti a 16-os kromoszóma hosszú karján elhelyezkedő CBFβ (CBF béta alegysége) és a 16-os kromoszóma rövid karján található MYH11 (simaizom miozin nehézlánc 11) gének inverziója[30].
Az akut promielocitás leukémiára (AML-M3) jellemző t(15;17)(q22;q12) (PML/RARA) transzlokáció eredményeképpen a 15-ös kromoszómán elhelyezkedő PML (promielocitás leukémia gén) és a 17-es kromoszómán található RARA (retinsav receptor alfa) egymás mellé kerül. Termékük ebben az esetben is egy fúziós fehérje, mely számos gén átírását meggátolja, ezáltal akadályozva a promielociták további kiérését granulocitákká. Csupa-transz-retinsav (angolul:all trans retinoic acid, ATRA, tretinoin) kezeléssel ezek a kóros sejtek rávehetők a további differenciálódásra, amit az akut promielocitás leukémia kezelésében ki is használnak, ezáltal ez az AML egyik leghatékonyabban kezelhető altípusa[31].
2008-ban megszekvenálták egy AML-es beteg tumorsejtjeit, ezzel az AML volt az első olyan daganatos betegség, mely esetében rákos sejtek teljes genomja ismerté vált[32]. A vizsgálat egyúttal több olyan génhibát is leírt, amit korábban nem társítottak AML-lel.

Tünetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A fogíny diffúz duzzanata, annak leukémiás sejtek által történő infiltrációja miatt egy akut mielomonocitás leukémiában (AML-M4) szenvedő betegben.

Mint a fehérvérűségeknél általában, a legtöbb tünetet az AML esetében is a normális vérsejtek kiszorítása okozza a tumoros sejtek által. Noha a fehérvérsejtszám emelkedett, a felszaporodó kóros előalakok az immunvédekezésben nem vesznek részt, így gyakoriak a fertőzések. A vörösvérsejt szám csökken, vérszegénység alakul ki, ami fáradékonyságban, terhelésre könnyen jelentkező fulladásban nyilvánul meg. A vérlemezkék száma is kevesebb, ami vérzékenységhez vezet. Utóbbira a kisebb sérülésekre jelentkező véraláfutások, vérömlenyek, vagy újonnan jelentkező rendszeres orr- és fogínyvérzések hívhatják fel a figyelmet.
Az AML gyakran nem specifikus, általános tünetekkel kezdődik. Jellemző az étvágycsökkenés, fogyás, fáradékonyság, láz, a visszatérő fertőzések, továbbá a bőrön zúzódások, illetve kis, pontszerű vérzések (petechia) is lehetnek. Gyakoriak a csont- és izűleti fájdalmak is.
Az akut promielocitás leukémia (AML-M3) gyakran jár súlyos véralvadási zavarokkal (pl. Disszeminált intravaszkuláris koagulációval), ami sürgősségi ellátást tehet szükségessé[33].
A leukémiás sejtek szolid tumorokat (kloróma, vagy mieloid szakróma) képezhetnek a csontvelőn kívül, leggyakrabban a bőrben, vagy a fogínyben, annak duzzanatát okozva. AML-ben az ALL-el ellentétben nem jellemző a nyirokcsomók jelentős duzzanata.

Diagnosztika[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A klinikai tünetek mellett az első vizsgálat a perifériás vérkép elemzése, ahol jelentős fehérvérsejt szaporulat (leukocitózis) mutatható ki, esetenként éretlen blasztokkal. Gyakori eltérés a csökkent vörösvérsejt- és vérlemezkeszám is. AML-ben nem szükségszerű a magas fehérvérsejtszám, sőt, előfordulhat leukopénia is. Ezek az eltérések a vérképben felvetik az AML lehetőségét, melyet ezt követően csontvelő aspiráció és biopszia követ. Ezek patológiai vizsgálata szolgáltatja a végleges és részletes diagnózist.

Vér és csontvelő morfológiai vizsgálata[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Mieloblasztok csontvelőkenetben, számos Auer-pálca is látható. (May-Grümwald-Giemsa festés)

Minden betegből, akinél felmerül az AML lehetősége, csontvelő aspirációt végeznek. A vér- és a csontvelőkeneteket rendszerint May-Grümwald-Giemsa, vagy Wright-Giemsa festést követően fénymikroszkóp alatt vizsgálják[34]. AML diagnózisának WHO szerinti feltétele, hogy a sejtek legalább 20%-a éretlen blaszt (mieloblaszt, monoblaszt vagy megakarioblaszt) legyen. (Az 1976-os FAB ajánlásában ez 30%[6].) Az egyszerű fénymikroszkópos vizsgálat is adhat információt a daganatsejtek eredetére vonatkozóan, ennek pontosítására azonban különböző citokémiai vizsgálatok is végezhetők, pl. mieloperoxidáz (MPO) vagy nem-specifikus észteráz (NSE) enzimek hozzáadásával. A daganatsejtek morfológiája is árulkodó lehet, a felhalmozódó sejtek utalnak az AML altípusára, így az akut mieloblasztos leukémiákban (AML-M0, M1, M2) mieloblasztok, az akut promielocitás leukémiában (AML-M3) promielociták láthatók nagy számban a kenetben. A granulocita éréssel kísért akut mieloblasztos leukémia (AML-M2) és az akut promielocitás leukémia (AML-M3) esetében továbbá a sejtek citoplazmájában azurofil festődésű, pálcika alakú zárványokat (ún. Auer-pálcák) lehet látni, akárcsak a mielodiszpláziás szindrómák közé sorolt blasztszaporulattal járó refrakter anémia II-es típusában (RAEB-II) előforduló blasztokban[35].

Immunfenotipizálás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A sejtek immunfenotípusa, vagyis annak meghatározása, hogy milyen molekulák vannak jelen a sejtek felszínén illetve a citoplazmájukban, nagy segítséget nyújt az AML különböző csoportjainak elkülönítésében. A sejteken először immunjelölést végeznek, majd áramlási citométerrel meghatározzák, hogy a sejtek hány százalékában van jelen a vizsgált antigén[36]. A több egyidejűleg vizsgált marker segítségével kapott mintázat alapján lehet meghatározni a betegben kialakult AML sejtvonal szerinti eredetét. Például az AML-M0 (AML minimális differenciálódással) esetében a tumoros blasztok a vérképzés korai fázisában jelen lévő markerekre (CD34, CD38, HLA-DR) pozitívak, ellenben nem mutatható ki bennük semmilyen későbbi sejtvonalra (pl. monocita) jellemző marker sem.

AML diagnosztikájában használt markerek[34]
Sejtvonal Pozitív markerek
Prekurzor CD34, CD38, CD117, CD133, HLA-DR
Granulocita vonal CD13, CD15, CD16, CD33, CD65, citopazmatikus mieloperoxidáz (cMPO)
Monocita vonal nem-specifikus észteráz (NSE), CD11c, CD14, CD64, lizozim, CD4, CD11b, CD36, NG2 homológ
Megakariocita vonal CD41 (glikoprotein IIb/IIIa), CD61 (glikoprotein IIIa), CD42 (glikoprotein Ib)
Eritroid vonal CD235a

Citogenetika[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az AML-ben előforduló t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL transzlokáció klasszikus kromoszómafestéssel.

A citogenetikai vizsgálatok arra irányulnak, hogy a sejtekben jelen lévő esetleges kromoszomális eltéréseket (főleg transzlokációkat) kimutassák. Bizonyos transzlokációk jellegzetesek az egyes altípusokra, illetve jelentős prognosztikai jelentőséggel bírnak, így meghatározásuk fontos információval szolgál a betegség várható kimenetelét illetően, hozzájárulva ahhoz, hogy a megfelelő agresszivitású kezelést kaphassa a beteg. A WHO klasszifikációja jelentős figyelmet szentel a talált citogenetikai eltéréseknek, a tumorsejtekben kimutatható aberrációk továbbá nagyban meghatározzák a beteg kockázat szerinti besorolását[37]. A tumorsejtekben található kromoszóma eltéréseket leggyakrabban fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) mutatják ki. A fénymikroszkóppal nem detektálható genetikai hibák kimutatására a PCR alkalmas.

Az MRC 1998-as kockázati kategóriái a citogenetikai eltérések alapján[38].
Kockázat Genetikai abnormalitás 5 éves túlélés Visszaesés (relapszus) gyakorisága
Kis kockázatú t(8;21), t(15;17), inv(16) 70% 33%
Közepes kockázatú normál kariotípus, +8, +21, +22, 7q vagy 9q deléció, 11q23 abnormalitások, egyéb strukturális vagy számbeli kromoszóma hiba 48% 50%
Nagy kockázatú -5, -7, 5q deléció, abnormális 3q, összetett citogenetikai eltérések 15% 78%

Az újonnan jelentkező AML-es esetek mintegy felében nem azonosítható kromoszomális eltérés, ugyanakkor ezen betegcsoporton belül is kimutathatók olyan genetikai aberrációk, melyek prognosztikai jelentőséggel bírnak, ilyen többek között az FLT3, az MLL, vagy a nukleofozmint kódoló NPM1 gének eltérései[39].
Az FLT3 (angolul:FMS-like tyrosine kinase 3) gén tandem repetitív mutációk jelenlétét kedvezőtlenebb kórlefolyással társították[40]. Ugyanakkor egy 2005-ös tanulmányban az FLT3 tandem mutációkat hordozó betegeknél rutinszerűen végzett csontvelő átültetés nem javította a túlélési statisztikákat[41]. Egy 2009-es dél-koreai vizsgálatban azt találták, hogy az FLT3 mutációknak főként a monocita sejtvonalat érintő AML-ben van igazán prognosztikai jelentősége[42]. Az FLT3 elleni célzott, szelektív tirozin-kináz gátló gyógyszereket is vizsgáltak, ilyen szer többek között a quizartinib, mely a klinikai vizsgálatokban kedvező hatásúnak bizonyult[43].
Az FLT3 mellett a c-KIT proto-onkogén mutációk jelentőségét is vizsgálják AML-ben, mivel ezen molekula ellen is rendelkezésre állnak szelektív tirozin-kináz gátlók (pl. imatinib, sunitinib)[44].

Kezelés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az akut mieloid leukémiák kezelése elsősorban kemoterápiás szereken alapul, de bizonyos esetekben csontvelő átültetés is szükséges lehet. A kezelések során a különböző citosztatikumokat nagy dózisban alkalmazzák, így a várható mellékhatások miatt nagy hangsúlyt kapnak az ún. kiegészítő (szupportív) kezelések is. Mindezekből kifolyólag az ilyen betegek ellátása rendszerint erre felkészült onko-hematológiai központokban zajlik.
A választott kezelési sémát nagyban meghatározza, hogy a beteg melyik kockázati csoportba sorolható (kis, közepes, nagy kockázatú), illetve milyen általános állapota és kísérőbetegségei vannak.
Az AML kezelése két szakaszra osztható. Először nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel ún. indukciót végeznek, melynek célja, hogy a leukémiás sejtek számát a kimutathatósági szint alá csökkentse. Amennyiben ez sikerül, vagyis a csontvelőben a blasztok aránya kevesebb, mint 5%, a vérben egyáltalán nem láthatóak blasztok, a granulocita szám 1000/μl; a vérlemezke szám pedig 100.000/μl feletti, akkor teljes terápiás válaszról vagy más szavakkal komplett remisszióról beszélünk[34]. Ez még nem jelent gyógyulást, a kezelés elhagyásával a betegség kiújul, hiszen a kimutathatósági szint alatt is maradhatnak a betegben daganatos sejtek, melyekből újra fellángolhat a betegség[45]. Éppen ezért a remisszióba került betegnél is folytatni kell a kezelést, ezt a második szakaszt hívják posztremissziós (remisszió utáni) kezelésnek. Ennek célja a megmaradt tumorsejtek elpusztítása, ezáltal a végleges gyógyulás elérése. Ez utóbbi történhet szintén kemoterápiás szerek alkalmazásával, vagy (főleg a magasabb kockázatú esetekben) csontvelő átültetéssel is.
Mimimális reziduális betegségnek (angolul: Minimal residual disease, MRD) nevezzük azt az állapotot, amikor a beteg a kezelés során vagy azt követően klinikailag ugyan remisszióba került, de finomabb módszerekkel (pl. PCR) kimutatható a leukémiás sejtek jelenléte a szervezetében[46]. MRD pozitív betegeknél a hagyományos kemoterápiákkal rendszerint nem érhető el tartós gyógyulás, ezért ezekben az esetekben csontvelő átültetést javasolnak[47].

Akut promielocitás leukémia kezelése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A tretinoin (ATRA) szerkezeti képlete.

Az akut promielocitás leukémia (AML-M3) sajátos genetikai háttérrel (RARA-PML transzlokáció) és klinikummal (súlyos vérzésveszély, DIC) rendelkezik és a kezelése is nagyban eltér a többi altípusétól. Indukciós kezelésként csupa-transz-retinsavat (ATRA, tretinoin) alkalmaznak valamilyen antraciklin típusú kemoterápiás szerrel (pl. idarubicin vagy daunorubicin) kombinálva[48]. Az ATRA hatására az érésben addig megrekedt promielociták tovább differenciálódnak. Az ATRA kezelés már önmagában is komplett remisszióhoz vezet[49], azonban a tartós gyógyulás eléréséhez szükséges antraciklinnel is kiegészíteni a kezelést. Az ATRA-hoz hasonló hatást fejt ki az arzén-trioxid is, melyet elsősorban visszaesést követően használnak[50]. Ha a visszaesés után alkalmazott kezeléssel sikerül ismét remissziót elérni, akkor csontvelő átültetés javasolt.
Az ATRA kezelés mellékhatásaként egyes betegekben kialakulhat az ún. ATRA szindróma, mely lázzal, testsúlygyarapodással, légzési nehészéggel, veseelégtelenséggel, alacsony vérnyomással járó potenciálisan életveszélyes tünetegyüttes[51]. Idejében kezdett dexametazon adásával az ATRA szindróma rendszerint jól kezelhető.
Az ATRA bevezetése a terápiába alapjaiban változtatta meg az akut promielocitás leukémia kezelését. A korábban nem túl jó prognózisú betegség ma az AML legjobban kezelhető típusa, az 5 éves túlélés (ami egyúttal végleges gyógyulást jelent) 80% körüli[52][53]. A betegség korai szakban történő halálozása azonban továbbra is jelentős, ennek hátterében a betegséggel járó súlyos véralvadási zavarok (DIC) állnak[54][55].

Nem promielocitás AML kezelése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A nem promielocitás AML-ek indukciós kezelésében az ún. "7+3" sémát alkalmazzák kiterjedten. Ennek során a beteg hét napon keresztül folyamatos citarabin kezelésben részesül, melyhez az első három napon antraciklin (leggyakrabban daunorubicin) adása is társul[34]. Ezzel a kezeléssel a kis kockázatú betegek kb. 60-80%-ában komplett remisszió érhető el[34][56]. A kis kockázatú, fiatal betegeknél négy ciklus intenzív kemoterápiát javasolnak, a hosszabb távú, fenntartó kezelés nem növeli tovább a gyógyulás valószínűségét[57].
A közepes és nagy kockázatú betegeknél is a "7+3" séma szerint végzik az indukciós kezelést, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre ennél hatékonyabb kombináció. Ha ezzel sikerül remissziót elérni, akkor csontvelő átültetés javasolt, mivel ezzel nagyobb arányban érhető el végleges gyógyulás, mint a posztremissziós kemoterápiával[58][59].

Szupportív kezelés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az AML terápiájában nagy hangsúlyt kapnak a kiegészítő kezelések is, melyek elsődleges célja a kemoterápiák okozta mellékhatások csökkentése. A legnagyobb veszélyt az ilyen betegekre a fertőzések jelentik, mivel az intenzív kemoterápia hatására jelentősen csökken az immunvédekezésben résztvevő sejtek száma[60]. A fertőzések megelőzésére a szigorú higiéniás szabályokon túlmenően (pl. elkülönítés, szájmaszk viselése a velük kapcsolatba kerülő személyzetnél, látogatóknál, kézfertőtlenítés, stb.) az ilyen betegeknek megelőző célzattal antibiotikumot és gombaellenes szereket adnak, mivel a baktériumok mellett a súlyosan immunhiányos betegekre a gombás fertőzések jelentik a legnagyobb veszélyt[61][62].
A fertőzések kivédésében szintén nagy segítséget jelentenek a fehérvérsejtek képzését fokozó ún. kolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF)[63]. Ezek alkalmazásával hamarabb rendeződik a kemoterápiás kezelések után a neutrofil granulociták száma, így a betegek rövidebb ideig szorulnak antibiotikumokra, és csökkenhet a kórházban töltött napok száma is[64].
A kezelések mellékhatásaként nem csak az immunvédekezésben résztvevő sejtek száma csökken, a kemoterápiás szerek a teljes vérképzést károsítják, így a kezelések alatt a betegek vörösvérsejt és vérlemezke pótlásra is szorulhatnak[65].

Kezelése terhességben[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Leukémiás megbetegedés ritkán jelentkezik terhesség alatt, nagyjából minden 10.000 terhességre jut egy ilyen eset[66]. A terhesség önmagában nincs érdemi hatással a betegség lefolyására, ugyanakkor a kezelések jelentős kockázatot jelentenek a születendő magzatra nézve, így az ilyen betegek kezelésében szülész-nőgyógyász, hematológus és neonatológus együttműködésére van szükség. A kezelést az anya érdekében minél előbb meg kell kezdeni. Az első trimeszterben alkalmazott kemoterápia jelenti a legnagyobb veszélyt a magzatra, a második és a harmadik trimeszterben már kisebb a kockázat[67]. A leukémiás betegekben gyakoribb a vetélés, koraszülés, alacsony születési súly, illetve az első trimeszterben alkalmazott kemoterápiás kezelések mellett a különböző fejlődési rendellenességek is.

Célzott molekuláris terápiák[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az AML terápiájába is bevezettek célzott biológiai kezeléseket. Az egyik ilyen szer a gemtuzumab ozogamicin volt. A gemtuzumab egy CD33 molekula elleni monoklonális antitest, melyhez kémiailag egy citotoxikus hatású vegyületet kapcsoltak. A CD33 molekula az éretlen mieloid blasztokon található, ezért logikus gyógyszercélpontnak tűnt az akut mieloid leukémiák kezelésében. A gemtuzumab ozogamicint 2000-ben törzskönyvezték az Egyesült Államokban, a kezelést elsősorban olyan betegeknél alkalmazták, akikben a betegség kiújult[68]. 2010-ben a gyógyszert gyártó Pfizer visszavonta a szert piacról, miután a klinikai vizsgálatok számos súlyos mellékhatás mellett nem igazolták a hatékonyságát[69][70]. A visszavonás óta több kisebb tanulmányban is felvetették, hogy a szer alkalmazásának bizonyos válogatott beteganyagon lehet létjogosultsága[71].

AML gyerekkorban[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A leukémiák az összes gyermekkori daganatos megbetegedés kb. negyedét képezik[72], ennek további 15-20 százaléka AML[5]. Ez Magyarországon mintegy 15-20 új beteget jelent évente[72], világviszonylatban pedig 7/1.000.000 fő a 15 év alatti korcsoportban az éves incidenciája[73]. A gyermekkori AML-es betegek több, mint 70 százaléka meggyógyul[74], bár az alkalmazott kezeléseknek lehetnek a későbbi felnőttkorban megjelenő szövődményei.
Bár a gyermekkori AML diagnosztikája és terápiája sokban hasonlít a felnőttkori betegségnél leírtakhoz, vannak jelentős különbségek is. A gyermekkori AML-ben előfordulnak olyan citogenetikai eltérések is, melyek a felnőttkori betegségre nem jellemzőek[75]. Ezek segíthetnek megítélni a betegség várható agresszivitását[76]. A diagnosztikában további különbség, hogy gyermekeknél minden esetben végeznek lumbálpunkciót az esetleges központi idegrendszeri érintettség felderítésére, míg felnőtteknél ez nem rutinszerű[73]. A vizsgálat végzésével egyidejűleg kemoterápiás szereket (pl metotrexát, citarabin) adnak az agy-gerincvelői folyadékba, mivel az intravénásan adott kemoterápia nehezen jut át a vér-agy gáton, így az agyban esetlegesen megbúvó tumorsejtek túlélhetnék a kezelést. Megelőző célzattal végezhetnek koponya besugárzást is[73], bár ennek jogosultságát több szerző is kétségbe vonja[77], így utóbbit inkább csak abban az esetben javasolják, ha a levett agy-gerincvelői folyadékban tumorsejteket találnak[78], mivel a gyermekkori koponya besugárzásnak lehetnek későbbi káros hatásai.
Indukciós kezelésként gyermekkorban is a "7+3" sémát alkalmazzák, vagyis a beteg hét napon keresztül folyamatos citarabin kezelést kap, melyet az első három napon antraciklin típusú szerrel egészítenek ki[73]. Gyakran még egy harmadik szert is hozzáadnak a kombinációhoz, leggyakrabban 6-tioguanint vagy etopozidot. Sikeres indukciós kezelést követően posztremissziós kemoterápiát alkalmaznak. Csontvelő átültetést csak nagy kockázatú, vagy az indukciós kezelés után kiújuló betegség esetén javasolnak[73].

Ajánlott irodalom, külső linkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Hivatkozások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M (2002.). „Cancer statistics, 2002” (angol nyelven). CA Cancer J Clin 52 (1), 23–47. o. DOI:10.3322/canjclin.52.1.23. PMID 11814064.  
  2. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. (2006.). „Cancer statistics, 2006.” (angol nyelven). CA Cancer J Clin 56 (2), 106-130. o. PMID 16514137.  
  3. Deschler B, Lübbert M. (2006. November). „Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology.” (angol nyelven). Cancer. 107 (9), 2099-107. o. PMID 17019734.  
  4. ^ a b SEER Stat Fact Sheets: Acute Myeloid Leukemia (angol nyelven). (Hozzáférés: 2013. szeptember 19.)
  5. ^ a b Aquino VM. (2002. February). „Acute myelogenous leukemia.” (angol nyelven). Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 32 (2), 50-8. o. PMID 11951090.  
  6. ^ a b Bennett J, Catovsky D, Daniel M, Flandrin G, Galton D, Gralnick H, Sultan C (1976.). „Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group” (angol nyelven). Br J Haematol 33 (4), 451–8. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x. PMID 188440.  
  7. ^ a b c d e f g h i Karen Seiter, Jules E Harris: Acute Myeloid Leukemia Staging (angol nyelven), 2011. május 20. (Hozzáférés: 2013. október 31.)
  8. Duchayne E, Demur C, Rubie H, Robert A, Dastugue N. (1999. January). „Diagnosis of acute basophilic leukemia.” (angol nyelven). Leuk Lymphoma. 32 (3-4), 269-78. o. PMID 10037024.  
  9. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD (2002.). „The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms” (angol nyelven). Blood. 100 (7), 2292–302. o. DOI:10.1182/blood-2002-04-1199. PMID 12239137.  
  10. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, "et al." (2009. July). „The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes.” (angol nyelven). Blood. 114 (5), 937-51.. o. DOI:10.1182/blood-2009-03-209262. PMID 19357394.  
  11. Sanz G, Sanz M, Vallespí T, Cañizo M, Torrabadella M, García S, Irriguible D, San Miguel J (1989.). „Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients.” (angol nyelven). Blood 74 (1), 395–408. o. PMID 2752119.  
  12. National Cancer Institute, Myelodysplastic Syndromes Treatment (angol nyelven). (Hozzáférés: 2011. február 22.)
  13. Harris N, Jaffe E, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink H, Vardiman J, Lister T, Bloomfield C (1999.). „The World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. Report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia, November, 1997” (angol nyelven). Ann Oncol 10 (12), 1419–32. o. DOI:10.1023/A:1008375931236. PMID 10643532.  
  14. Le Beau M, Albain K, Larson R, Vardiman J, Davis E, Blough R, Golomb H, Rowley J (1986.). „Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7” (angol nyelven). J Clin Oncol 4 (3), 325–45. o. PMID 3950675.  
  15. Leone G, Mele L, Pulsoni A, Equitani F, Pagano L. (1986.). „The incidence of secondary leukemias.” (angol nyelven). Haematologica. 84 (10), 937-56. o. PMID 10509043.  
  16. Wong O. (1995. June). „Risk of acute myeloid leukaemia and multiple myeloma in workers exposed to benzene.” (angol nyelven). Occup Environ Med. 52 (6), 380-4. o. PMID 7627314.  
  17. Irons RD, Chen Y, Wang X, Ryder J, Kerzic PJ. (2013. October). „Acute myeloid leukemia following exposure to benzene more closely resembles de novo than therapy related-disease.” (angol nyelven). Genes Chromosomes Cancer. 52 (10), 887-94. o. DOI:10.1002/gcc.22084. PMID 23840003.  
  18. Bizzozero O, Johnson K, Ciocco A (1966.). „Radiation-related leukemia in Hiroshima and Nagasaki, 1946–1964. I. Distribution, incidence and appearance time” (angol nyelven). N Engl J Med 274 (20), 1095–101. o. DOI:10.1056/NEJM196605192742001. PMID 5932020.  
  19. Evans D, Steward J (1972.). „Down's syndrome and leukaemia” (angol nyelven). Lancet 2 (7790), 1322. o. DOI:10.1016/S0140-6736(72)92704-3. PMID 4117858.  
  20. Alter BP. (1996. October). „Fanconi's anemia and malignancies.”. Am J Hematol. 53 (2), 99-110. o. PMID 8892734.  
  21. Horwitz M, Goode EL, Jarvik GP (1996.). „Anticipation in familial leukemia” (angol nyelven). Am. J. Hum. Genet. 59 (5), 990–8. o. PMID 8900225.  
  22. Gunz FW, Veale AM (1969.). „Leukemia in close relatives--accident or predisposition?” (angol nyelven). J. Natl. Cancer Inst. 42 (3), 517–24. o. PMID 4180615.  
  23. Severson RK. (1987. July). „Cigarette smoking and leukemia.”. Cancer. 60 (2), 141-4. o. PMID 3474051.  
  24. Sandler DP, Shore DL, Anderson JR, et al. (1993. December). „Cigarette smoking and risk of acute leukemia: associations with morphology and cytogenetic abnormalities in bone marrow.”. J Natl Cancer Inst. 85 (24), 1994-2003. o. DOI:10.1093/jnci/85.24.1994. PMID 8246285.  
  25. Varadarajan R, Licht AS, Hyland AJ, et al. (2012. March). „Smoking adversely affects survival in acute myeloid leukemia patients.”. Int J Cancer. 130 (6), 1451-8. o. DOI:10.1002/ijc.26151. PMID 21520043.  
  26. Shu XO, Ross JA, Pendergrass TW, et al. (1996. January). „Parental alcohol consumption, cigarette smoking, and risk of infant leukemia: a Childrens Cancer Group study.”. J Natl Cancer Inst. 88 (1), 24-31. o. DOI:10.1093/jnci/88.1.24. PMID 8847721.  
  27. Bonnet D, Dick JE. (1997. July). „Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell.” (angol nyelven). Nat Med. 3 (7), 730-7. o. PMID 9212098.  
  28. Linggi B, Müller-Tidow C, van de Locht L, Hu M, Nip J, Serve H, Berdel WE, van der Reijden B, Quelle DE, Rowley JD, Cleveland J, Jansen JH, Pandolfi PP, Hiebert SW. (2002. July). „The t(8;21) fusion protein, AML1 ETO, specifically represses the transcription of the p14(ARF) tumor suppressor in acute myeloid leukemia.” (angol nyelven). Nat Med. 8 (7), 743-50. o. DOI:10.1038/nm726. PMID 12091906.  
  29. Melnick A, Carlile GW, McConnell MJ, Polinger A, Hiebert SW, Licht JD. (2000. December). „AML-1/ETO fusion protein is a dominant negative inhibitor of transcriptional repression by the promyelocytic leukemia zinc finger protein.” (angol nyelven). Blood. 96 (12), 3939-47. o. PMID 11090081.  
  30. Sangle NA, Perkins SL. (2011. November). „Core-binding factor acute myeloid leukemia.” (angol nyelven). Arch Pathol Lab Med. 135 (11), 1504-9. o. DOI:10.5858/arpa.2010-0482-RS. PMID 22032582.  
  31. Lo-Coco F, Avvisati G, et al. (2013. July). „Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.” (angol nyelven). N Engl J Med. 369 (2), 111-21. o. DOI:10.1056/NEJMoa1300874. PMID 23841729.  
  32. Ley TJ, Mardis ER, Ding L, et al. (2008. November). „DNA sequencing of a cytogenetically normal acute myeloid leukaemia genome.” (angol nyelven). Nature. 456 (7218), 66-72. o. DOI:10.1038/nature07485. PMID 18987736.  
  33. Dombret H, Scrobohaci ML, Ghorra P, Zini JM, Daniel MT, Castaigne S, Degos L. (1993. January). „Coagulation disorders associated with acute promyelocytic leukemia: corrective effect of all-trans retinoic acid treatment.” (angol nyelven). Leukemia. 7 (1), 2-9. o. PMID 8418375.  
  34. ^ a b c d e Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Burnett AK, Dombret H, Fenaux P, Grimwade D, Larson RA, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz MA, Sierra J, Tallman MS, Löwenberg B, Bloomfield CD; European LeukemiaNet. (2010. January). „Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet.” (angol nyelven). Blood. 115 (3), 453-74. o. DOI:10.1182/blood-2009-07-235358. PMID 19880497.  
  35. Germing U, Strupp C, Kuendgen A, Aivado M, Giagounidis A, Hildebrandt B, Aul C, Haas R, Gattermann N. (2006. January). „Refractory anaemia with excess of blasts (RAEB): analysis of reclassification according to the WHO proposals.” (angol nyelven). Br J Haematol. 132 (2), 162-7. o. DOI:10.10.1111/j.1365-2141.2005.05853.x. PMID 16398650.  
  36. Craig FE, Foon KA. (2008. April). „Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms.” (angol nyelven). Blood. 111 (8), 3941-67. o. DOI:10.1182/blood-2007-11-1205358. PMID 18198345.  
  37. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington DH, Theil KS, Mohamed A, Paietta E, Willman CL, Head DR, Rowe JM, Forman SJ, Appelbaum FR (2000. December). „Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study.” (angol nyelven). Blood. 96 (13), 4075-83. o. PMID 11110676.  
  38. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Harrison C, Harrison G, Rees J, Hann I, Stevens R, Burnett A, Goldstone A. (1998. October). „The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties.” (angol nyelven). Blood. 92 (7), 2322-33. o. PMID 9746770.  
  39. Baldus CD, Mrózek K, Marcucci G, Bloomfield CD. (2007. June). „Clinical outcome of de novo acute myeloid leukaemia patients with normal cytogenetics is affected by molecular genetic alterations: a concise review.” (angol nyelven). Br J Haematol. 137 (5), 387-400. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.2007.06566.x. PMID 17488484.  
  40. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, Kern W, Staib P, Wuchter C, Löffler H, Sauerland CM, Serve H, Büchner T, Haferlach T, Hiddemann W. (2002. July). „Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease.” (angol nyelven). Blood. 100 (1), 59-66. o. DOI:10.1182/blood.V100.1.59. PMID 12070009.  
  41. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, Kern W, Staib P, Wuchter C, Löffler H, Sauerland CM, Serve H, Büchner T, Haferlach T, Hiddemann W. (2005. November). „No evidence that FLT3 status should be considered as an indicator for transplantation in acute myeloid leukemia (AML): an analysis of 1135 patients, excluding acute promyelocytic leukemia, from the UK MRC AML10 and 12 trials.” (angol nyelven). Blood. 106 (10), 3658-65. o. DOI:10.1182/blood-2005-03-1323. PMID 16076872.  
  42. Koh Y, Park J, Ahn KS, Kim I, Bang SM, Lee JH, Yoon SS, Soon Lee D, Yiul Lee Y, Park S, Kim BK. (2009. November). „Different clinical importance of FLT3 internal tandem duplications in AML according to FAB classification: possible existence of distinct leukemogenesis involving monocyte differentiation pathway.” (angol nyelven). Ann Hematol. 88 (11), 1089-97. o. DOI:10.1007/s00277-009-0733-7. PMID 19296110.  
  43. Ostronoff F, Estey E. (2013. September). „The role of quizartinib in the treatment of acute myeloid leukemia.” (angol nyelven). Expert Opin Investig Drugs.. DOI:110.1517/13543784.2013.842973. PMID 24070241.  
  44. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, Mrózek K, Chen H, Kittles RA, Vukosavljevic T, Perrotti D, Vardiman JW, Carroll AJ, Kolitz JE, Larson RA, Bloomfield CD; Cancer and Leukemia Group B. (2006. August). „Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 24 (24), 3904-11. o. DOI:10.1200/JCO.2006.06.9500. PMID 16921041.  
  45. Cassileth PA, Harrington DP, Hines JD, Oken MM, Mazza JJ, McGlave P, Bennett JM, O'Connell MJ. (1988. April). „Maintenance chemotherapy prolongs remission duration in adult acute nonlymphocytic leukemia.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 6 (4), 583-7. o. PMID 3282032.  
  46. Szczepański T, Orfão A, van der Velden VH, San Miguel JF, van Dongen JJ. (2001. July). „Minimal residual disease in leukaemia patients.” (angol nyelven). Lancet Oncol. 2 (7), 409-17. o. PMID 11905735.  
  47. Inoue D, Maruoka H, Takahashi T. (2010. August). „Clinical analysis and optimization of postremission therapy for acute myeloid leukemia patients with minimal residual disease as determined by flow cytometry.” (angol nyelven). Mediterr J Hematol Infect Dis. 2 (2), e2010020. o. DOI:10.4084/MJHID.2010.020. PMID 21415971.  
  48. Mi JQ, Li JM, Shen ZX, Chen SJ, Chen Z. (2012. August). „How to manage acute promyelocytic leukemia.” (angol nyelven). Leukemia. 26 (8), 1743-51. o. DOI:10.1038/leu.2012.57. PMID 22422168.  
  49. Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L, Gu LJ, Wang ZY. (1988. August). „Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia.” (angol nyelven). Blood. 72 (2), 567-72. o. PMID 3165295.  
  50. Lengfelder E, Hofmann WK, Nowak D. (2012. March). „Impact of arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia.” (angol nyelven). Leukemia. 26 (3), 433-42. o. DOI:10.1038/leu.2011.245. PMID 22422168.  
  51. Larson RS, Tallman MS. (2003. September). „Retinoic acid syndrome: manifestations, pathogenesis, and treatment.” (angol nyelven). Best Pract Res Clin Haematol. 16 (3), 453-61. o. PMID 12935962.  
  52. Wang ZY, Chen Z. (2008. March). „Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable.” (angol nyelven). Blood. 111 (5), 2505-15. o. DOI:10.1182/blood-2007-07-102798. PMID 18299451.  
  53. Grimwade D, Mistry AR, Solomon E, Guidez F. (2010.). „Acute promyelocytic leukemia: a paradigm for differentiation therapy.” (angol nyelven). Cancer Treat Res. 145, 219-35. o. DOI:10.1007/978-0-387-69259-3_13. PMID 20306254.  
  54. Park JH, Qiao B, Panageas KS, Schymura MJ, Jurcic JG, Rosenblat TL, Altman JK, Douer D, Rowe JM, Tallman MS. (2011. August). „Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid.” (angol nyelven). Blood. 118 (5), 1248-54. o. DOI:10.1182/blood-2011-04-346437. PMID 21653939.  
  55. Park Kwaan HC, Cull EH. (2014. March). „The coagulopathy in acute promyelocytic leukaemia - What have we learned in the past twenty years.” (angol nyelven). Best Pract Res Clin Haematol. 27 (1), 11-18. o. DOI:10.1016/j.beha.2014.04.005. PMID 24907013.  
  56. Bishop JF. (1997. February). „The treatment of adult acute myeloid leukemia.” (angol nyelven). Semin Oncol. 24 (1), 57-69. o. PMID 9045305.  
  57. Elonen E, Almqvist A, et al. (1998. July). „Comparison between four and eight cycles of intensive chemotherapy in adult acute myeloid leukemia: a randomized trial of the Finnish Leukemia Group.” (angol nyelven). Leukemia. 12 (7), 1041-8. o. PMID 9665188.  
  58. Yanada M, Matsuo K, Emi N, Naoe T. (2005. April). „Efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on cytogenetic risk for acute myeloid leukemia in first disease remission: a metaanalysis.” (angol nyelven). Cancer. 103 (8), 1652-8. o. DOI:10.1002/cncr.20945. PMID 15742336.  
  59. Koreth J, Schlenk R, et al. (2009. June). „Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials.” (angol nyelven). JAMA. 301 (22), 2349-61. o. DOI:10.1001/jama.2009.813. PMID 19509382.  
  60. Vento S, Cainelli F. (2003. October). „Infections in patients with cancer undergoing chemotherapy: aetiology, prevention, and treatment.” (angol nyelven). Lancet Oncol. 4 (10), 595-604. o. PMID 14554236.  
  61. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, Weinberger M, Yeshurun M, Leibovici L, Paul M. (2007. December). „Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 25 (34), 5471-89. o. PMID 17909198.  
  62. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. (2005. June). „Meta-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients.” (angol nyelven). Ann Intern Med. 142 (12), 979-95. o. PMID 15968013.  
  63. Estey EH. (2001. March). „Growth factors in acute myeloid leukaemia.” (angol nyelven). Best Pract Res Clin Haematol. 14 (1), 175-87. o. PMID 11355930.  
  64. Moore JO, Dodge RK, Amrein PC, Kolitz J, Lee EJ, Powell B, Godfrey S, Robert F, Schiffer CA. (1997. February). „Granulocyte-colony stimulating factor (filgrastim) accelerates granulocyte recovery after intensive postremission chemotherapy for acute myeloid leukemia with aziridinyl benzoquinone and mitoxantrone: Cancer and Leukemia Group B study 9022.” (angol nyelven). Blood. 89 (3), 780-8. o. PMID 9028308.  
  65. Schiffer CA, Anderson KC, et al. (2001. March). „Platelet transfusion for patients with cancer: clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 19 (5), 1519-38. o. PMID 11230498.  
  66. Shapira T, Pereg D, Lishner M. (2008. September). „How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy.” (angol nyelven). Blood Rev. 22 (5), 247-59. o. DOI:10.1016/j.blre.2008.03.006. PMID 18472198.  
  67. Cardonick E, Iacobucci A. (2004. May). „Use of chemotherapy during human pregnancy.” (angol nyelven). Lancet Oncol. 5 (5), 283-91. o. DOI:10.1016/S1470-2045(04)01466-4. PMID 15120665.  
  68. Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. (2001. July). „Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33-positive acute myeloid leukemia in first relapse.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 19 (13), 3244-54. o. PMID 11432892.  
  69. Giles FJ, Kantarjian HM, Kornblau SM, et al. (2001. July). „Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) therapy is associated with hepatic venoocclusive disease in patients who have not received stem cell transplantation.” (angol nyelven). Cancer. 92 (2), 406-13. o. PMID 11466696.  
  70. FDA Safety Alert: Mylotarg market withdrawal (angol nyelven). (Hozzáférés: 2014. július 3.)
  71. Thol F, Schlenk RF. (2014. May). „Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia revisited.” (angol nyelven). Expert Opin Biol Ther., Ahead of print. o. DOI:10.1517/14712598.2014.922534. PMID 24865510.  
  72. ^ a b Gyermekgyógyítók: Akut myeloid leukémia (magyar nyelven). (Hozzáférés: 2013. október 31.)
  73. ^ a b c d e Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. (2012. October). „Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel.” (angol nyelven). Blood. 120 (16), 3187-205. o. DOI:10.1182/blood-2012-03-362608. PMID 22879540.  
  74. Kaspers GJ. (2012. March). „Pediatric acute myeloid leukemia.” (angol nyelven). Expert Rev Anticancer Ther. 12 (3), 405-13. o. DOI:10.1586/era.12.1. PMID 16221060.  
  75. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al. (2010. June). „Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 28 (16), 2674-81. o. DOI:10.1200/JCO.2009.24.8997. PMID 20439644.  
  76. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al. (2010. June). „Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98.” (angol nyelven). J Clin Oncol. 28 (16), 2682-9. o. DOI:10.1200/JCO.2009.25.6321. PMID 20439630.  
  77. Dahl GV, Simone JV, Hustu HO, Mason C. (1978. November). „Preventive central nervous system irradiation in children with acute nonlymphocytic leukemia.” (angol nyelven). Cancer. 42 (5), 2187-92. o. PMID 102418.  
  78. Pui CH, Howard SC. (2008. March). „Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia.” (angol nyelven). Lancet Oncol. 9 (3), 257-68. o. DOI:10.1016/S1470-2045(08)70070-6. PMID 18308251.