Fanconi-anémia

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Fanconi-anémia
Latinul Fanconi anaemia
Angolul Fanconi anemia
Osztályozás
BNO-10 D61.0
BNO-9 284.0
' ...
Adatbázisok
OMIM 227650
DiseasesDB 4745
MedlinePlus 000334
eMedicine ped/3022 
MeSH D005199

A Fanconi-anémia (FA) egy, a csontvelői vérsejtképzés károsodásával járó ritka genetikai betegség[1], ami az összes etnikai csoportban előfordul, ugyanakkor az Askenázi zsidók és egyes Dél Afrikai népcsoportok körében gyakoribb[2]. Becsült incidenciája az Egyesült Államokban 1/131,000[3].
A betegségre olyan génhibák jellemzőek, amik a DNS-javításban fontos szerepet játszó fehérjéket érintenek[4]. A DNS-javítás csökkent működése a csontvelői vérképzés zavaraihoz vezet, a betegek több mint 90 százalékában kialakul valamilyen hematológiai abnormalitás 40 éves korukig, ezek közül a leggyakoribb az aplasztikus vérszegénység (anémia), de a betegség a teljes vérképzést (vörösvérsejt, vérlemezke és fehérvérsejt vonalakat) érinti[5]. A betegekben ezenkívül gyakoriak a másodlagosan megjelenő daganatok (pl. AML), valamit egyes veleszületett fejlődési rendellenességek[6].
A betegség nevét a svájci gyermekgyógyászról, Guido Fanconiról kapta, aki 1927-ben leírta a kórkép jellemzőit[7].

Genetikai háttere[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A Fanconi-anémia autoszomális recesszív öröklődést mutat.

A Fanconi-anémia hátterében több különböző génhiba is állhat, melyeket FANC géneknek neveznek. 2009-ig összesen 15 ilyen gént azonosítottak, ezek a FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ/BRIP1, FANCL, FANCM, FANCN/PALB2, FANCO/RAD51C, és a FANCP/SLX4[1]. A viszonylag ritka FANCB-t leszámítva, ami az X-kromoszómán található[8], mindegyik autoszomális recesszív öröklődést mutat, vagyis két azonos génhibát hordozó szülő gyermeke 25 százalékos valószínűséggel beteg, 50 százalékossal pedig hordozó lesz. A FANCB hibája esetén a betegség csak fiúkat érint. Az esetek nagy többségében a szülők csak utólag értesülnek a génhibájukról, amikor az utódnál diagnosztizálják a betegséget.
A FANC gének mindegyike a DNS-javításában résztvevő ún. FA/BRCA útvonal különböző fehérjéit kódolja[4]. Ez az útvonal a DNS-keresztkötések javításában alapvető fontosságú[9]. A folyamatban résztvevő gének hibái esetén instabillá válik a genom, aminek logikus következményei a daganatos betegségek gyakori előfordulása, a gyorsan osztódó csontvelői sejtek pusztulása, illetve a beteg fokozott érzékenysége a különböző alkiláló típusú kemoterápiás szerekre[10]. Érdekesség, hogy a betegségben leírt egyik gén, a FANCD1 megegyezik a mellrák kialakulásában sokat vizsgált BRCA2-vel[11][12].

Tünetei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A betegség legjellemzőbb tünetei: veleszületett rendellenességek, valamint nagyon magas rizikófaktor daganatos betegségekre (pl.leukémiára és a nyálkahártyát érintő tumorokra) nézve.

Fejlődési rendellenességek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A betegek 60 százalékában előfordul legalább egy komolyabb (major) veleszületett defektus[13]. Ezek közé tartoznak a csontrendszeri defektusok, pl. az alkar és kéz deformitások (hüvelykujj és orsócsont hiány) vagy a gerincet érintő hibák, a vese és a szív rendellenességei, a kis fejátmérő (mikrokefália), az apró szemek (mikrooftalmia), a fül deformitásai vagy halláscsökkenés[14]. Gyakoriak még az endokrin rendszer zavarai is. A betegek harmadában nincs jelen a születéskor jelentős rendellenesség, ilyenkor a kisebb jellegzetességek, pl. az alacsony testmagasság, tejeskávéfoltok (café au lait), pigmenthiányos vagy fokozottan pigmentált bőrterületek hívhatják fel a figyelmet a betegségre, vagy csak felnőttkorban, az egyéb tünetek megjelenésével születik meg a diagnózis[14]. A genetikai tanácsadást ill. tesztet azon családoknak ajánlják, ahol már előfordult Fanconi-anémia. Azon népek körében, ahol családon belüli házasság is előfordul, a FA nagyobb eséllyel jelentkezik.

Hematológiai eltérések[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Gyakorlatilag minden betegeben megjelenik hematológia eltérés, a betegek 98 százalékában alakul ki valamilyen vérképzési hiba 40 éves korukra, az átlagéletkor a tünetek megjelenésekor 7 év[15]. A kezdeti zavar a vérképzési vonal bármelyik ágát érintheti, megnyilvánulhat alacsony vérlemezkeszámban (trombocitopénia) következményes fokozott vérzékenységgel, vérszegénységben (anémia), ami fáradékonysággal, gyengeséggel, nehézlégzéssel és szapora pulzussal járhat, vagy alacsony fehérvérsejtszámban, ami gyakori fertőzésekben nyilvánulhat meg. A betegek felében azonban egyidejűleg több vonal is károsodik, ún. páncitopénia alakul ki[15]. Az említett eltérések progresszív, egyre súlyosbodó jelleget mutatnak, míg végül teljes csontvelő elégtelenség alakul ki. Emellett egyéb hematológiai zavarok is gyakoriak, a betegek kb. felében 40 éves korukig mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia alakul ki[15]. A leukémia átlagosan 11,3 éves korban jelenik meg a betegekben[5].

Egyéb daganatok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A leukémián kívül Fanconi-anémiában szolid tumorok is gyakrabban alakulnak ki, bár a leukémiákhoz képest később jelentkeznek, átlagosan 28,9 éves korban[5]. A rizikó az életkor növekedésével fokozódik, 45 éves korra 76 százalékos valószínűséggel alakul ki a betegben valamilyen nem-hematológiai daganat[16]. A tumorok többsége laphámrák, ami különösen a fej-nyak régióban gyakori[17].

Diagnosztika[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ha a tünetek alapján felmerül a Fanconi-anémia lehetősége, genetikai vizsgálatokat végeznek a diagnózis igazolására. Ennek során a betegtől izolált sejteket olyan anyagokkal kezelik, amik DNS-keresztkötéseket okoznak, majd azt vizsgálják, hogy ennek hatására milyen arányban jönnek létre kromoszóma törések. Leggyakrabban mitomicin C-t vagy diepoxibutánt (DEB) használnak[18][19]. Amennyiben gyanú van rá, lehetőség van a születendő gyermek terhesség alatti vizsgálatára is[20].

Kezelése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Régebben ez a betegség szinte kizárólag halállal végződött. Habár a javuló kezelési módszerek hatására a kórképben szenvedő emberek várható túlélését jelentősen emelték, a betegek továbbra is szakszerű és rendszeres ellenőrzésre szorulnak.
A csontvelő elégtelenség gyógyszeres kezelésére szintetikus androgén készítményeket (pl. danazol, oximetolon) használnak[21]. Ezekkel a szerekkel lassítható a vérképzés károsodása, de azt meg nem akadályozzák, idővel a betegek egészséges donortól származó (allogén) csontvelő átültetésére szorulnak (angolul: HSCT, hematopoietic stem cell transplantation), ami az egyetlen hatásos és tartós kezelése a hematológiai zavaroknak[22]. Egy 1972 és 2010 közötti időszakot felölelő, 795 beteg bevonásával készült 2013-as tanulmányban azt találták, hogy az eljárás hosszú távú eredményessége javítható, ha a beteg 10 éves kora előtt, leukémia vagy MDS kialakulását megelőzően, megfelelő donor kiválasztásával részesül átültetésben[23]. A szerzők szintén fontosnak tartják, hogy a beültetésre kerülő vérképző őssejteket ne a perfifériás vérből, hanem közvetlenül a csontvelőből gyűjtsék, mivel ezzel is fokozható a kezelés sikeressége[23]. A csontvelő átültetéssel csak a hematológiai zavarok kezelhetőek, a betegnek ezt követően is fokozott dagantképződési rizikóval kell számolnia.
A betegséghez gyakran társuló endokrin eltérések megfelelő kezelése is fontos, pl. hormonpótlással[24].
A betegség jellegéből adódóan az orvostudomány fejlődésével ideális jelölt lehet génterápiás kezelésekre is[25][26].

Külső linkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Hivatkozások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. ^ a b Soulier J. (2011. December). „Fanconi anemia.” (angol nyelven). Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011, 492-7. o. DOI:10.1182/asheducation-2011.1.492. PMID 22160080.  
  2. Fanconi’s anemia. Orphanet Encyclopedia, Ethel Moustacchi, October 2003 (angol nyelven) (pdf). (Hozzáférés: 2014. július 9.)
  3. Fanconi Anemia Research Foundation: FA Fact Sheet (angol nyelven). (Hozzáférés: 2014. július 9.)
  4. ^ a b Kupfer GM. (2013. December). „Fanconi anemia: a signal transduction and DNA repair pathway.” (angol nyelven). Yale J Biol Med. 86 (4), 491-7. o. PMID 24348213.  
  5. ^ a b c Rosenberg PS, Greene MH, Alter BP. (2002. February). „Cancer incidence in persons with Fanconi anemia.” (angol nyelven). Blood. 101 (3), 822-6. o. PMID 12393424.  
  6. Grompe M, D'Andrea A. (2001. October). „Fanconi anemia and DNA repair.” (angol nyelven). Hum Mol Genet. 10 (20), 2253-9. o. PMID 11673408.  
  7. Lobitz S, Velleuer E. (2006. November). „Guido Fanconi (1892-1979): a jack of all trades.” (angol nyelven). Nat Rev Cancer. 6 (11), 893-8. o. DOI:10.1038/nrc2009. PMID 17036037.  
  8. Meetei AR, Levitus M, Xue Y, et al. (2004. November). „X-linked inheritance of Fanconi anemia complementation group B.” (angol nyelven). Nat Genet. 36 (11), 1219-24. o. DOI:10.1038/ng1458. PMID 15502827.  
  9. Kim H, D'Andrea AD. (2012. July). „Regulation of DNA cross-link repair by the Fanconi anemia/BRCA pathway.” (angol nyelven). Genes Dev. 26 (13), 1393-408. o. DOI:10.1101/gad.195248.112. PMID 22751496.  
  10. Su X, Huang J. (2011. September). „The Fanconi anemia pathway and DNA interstrand cross-link repair.” (angol nyelven). Protein Cell. 2 (9), 704-11. o. DOI:10.1007/s13238-011-1098-y. PMID 21948210.  
  11. Howlett NG, Taniguchi T, Olson S, et al. (2002. July). „Biallelic inactivation of BRCA2 in Fanconi anemia.” (angol nyelven). Science. 297 (5581), 606-9. o. DOI:10.1126/science.1073834. PMID 12065746.  
  12. D'Andrea AD. (2010. May). „Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer.” (angol nyelven). N Engl J Med. 362 (20), 1909-19. o. DOI:10.1056/NEJMra0809889. PMID 20484397.  
  13. Shimamura A, Alter BP. (2010. May). „Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes.” (angol nyelven). Blood Rev. 24 (3), 101-22. o. DOI:10.1016/j.blre.2010.03.002. PMID 20417588.  
  14. ^ a b Auerbach AD. (2009. July). „Fanconi anemia and its diagnosis.” (angol nyelven). Mutat Res. 668 (1-2), 4-10. o. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2009.01.013. PMID 19622403.  
  15. ^ a b c Butturini A, Gale RP, Verlander PC, Adler-Brecher B, Gillio AP, Auerbach AD. (1994. September). „Hematologic abnormalities in Fanconi anemia: an International Fanconi Anemia Registry study.” (angol nyelven). Blood. 84 (5), 1650-5. o. PMID 8068955.  
  16. Alter BP. (2003. January). „Cancer in Fanconi anemia, 1927-2001.” (angol nyelven). Cancer. 97 (2), 425-40. o. DOI:10.1002/cncr.11046. PMID 12518367.  
  17. Scheckenbach K, Wagenmann M, Freund M, Schipper J, Hanenberg H. (2012. April). „Squamous cell carcinomas of the head and neck in Fanconi anemia: risk, prevention, therapy, and the need for guidelines.” (angol nyelven). Klin Padiatr. 224 (3), 132-8. o. DOI:10.1055/s-0032-1308989. PMID 12525204.  
  18. Cervenka J, Arthur D, Yasis C. (1981. January). „Mitomycin C test for diagnostic differentiation of idiopathic aplastic anemia and Fanconi anemia.” (angol nyelven). Pediatrics. 67 (1), 119-27. o. PMID 7243420.  
  19. Auerbach AD. (1993. June). „Fanconi anemia diagnosis and the diepoxybutane (DEB) test.” (angol nyelven). Exp Hematol. 21 (6), 731-3. o. PMID 8500573.  
  20. Auerbach AD, Sagi M, Adler B. (1985. November). „Fanconi anemia: prenatal diagnosis in 30 fetuses at risk.” (angol nyelven). Pediatrics. 76 (5), 794-800. o. PMID 4058989.  
  21. Scheckenbach K, Morgan M, Filger-Brillinger J, Sandmann M, Strimling B, Scheurlen W, Schindler D, Göbel U, Hanenberg H. (2012. February). „Treatment of the bone marrow failure in Fanconi anemia patients with danazol.” (angol nyelven). Blood Cells Mol Dis. 48 (2), 128-31. o. DOI:10.1016/j.bcmd.2011.11.006. PMID 22178060.  
  22. MacMillan ML, Wagner JE. (2010. April). „Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anaemia - when and how?” (angol nyelven). Br J Haematol. 149 (1), 14-21. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.2010.08078.x. PMID 20136826.  
  23. ^ a b Peffault de Latour R, Porcher R, et al. (2013. December). „Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Fanconi anemia: the European Group for Blood and Marrow Transplantation experience.” (angol nyelven). Blood. 122 (26), 4279-86. o. DOI:10.1182/blood-2013-01-479733. PMID 24144640.  
  24. Giri N, Batista DL, Alter BP, Stratakis CA. (2007. July). „Endocrine abnormalities in patients with Fanconi anemia.” (angol nyelven). J Clin Endocrinol Metab. 92 (7), 2624-31. o. DOI:10.1210/jc.2007-0135. PMID 17426088.  
  25. Croop JM. (2003. July). „Gene therapy for fanconi anemia.” (angol nyelven). Curr Hematol Rep. 2 (4), 335-40. o. PMID 12901331.  
  26. Rio P, Baños R, Lombardo A, et al. (2014. May). „Targeted gene therapy and cell reprogramming in Fanconi anemia.” (angol nyelven). EMBO Mol Med. 6 (6), 835-48. o. DOI:10.15252/emmm.201303374. PMID 24859981.