Programozott sejthalál

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából

A programozott sejthalál (angolul:PCD, programmed cell death) vagy apoptózis a többsejtű élőlények egyedfejlődése során fölöslegessé vált sejtek genetiakailag mehatározott pusztulása. Teljes vagy részleges elmaradása akár az élettel összeegyeztethetelen súlyoságú fejlődési rendellenességeket is okozhat.

A sejthalál főbb fajtái:

  • Sejtpusztulás
    • károsító tényezők hatására jön létre, nincs genetikailag programozott fejlődéstani jelentősége
    • általában egy sejtcsoportot érint
    • membránok károsodnak, a sejt megduzzad és felszakad
    • genny keletkezik
  • Apoptózis :
    • genetikailag meghatározott módon
    • egy sejtet érint
    • sejt zsugorodik, DNS és a maganyag lebomlik, a sejtalkotók és a citoplazma feldarabolódik (apoptótikus test), a membrán ép marad
    • szervek formálása, lebontott sejtek anyagait újra felhasználja a szervezet, az elhalt sejtek is ellátnak egyes feladatokat (pl elszarusodó laphám)

Sejtpusztulás a szervezet védekező mechanizmusai során[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szervezeten belül vannak olyan sejtek, amelyeknek az a feladata, hogy elpusztítsák a külső fertőzés – vírus, baktérium stb. – által megtámadott, vagy az elöregedő sejteket. Ezeket a sejteket "natural killer" ("természetes gyilkos"), rövidítve NK sejteknek hívjuk. Ezek képesek azonosítani az életképtelen vagy megváltozott (irreverzibilisen károsodot, tumoros, vírussal fertőzött sejteket), és ezeket elpusztítani. fő|Immunológia Naponta sok millió sejt pusztul el bennünk azért, mert belsejébe vírus jutott. Ezek a sejtek egy genetikailag kódolt mechanizmus segítségével képesek elpusztítani saját magukat, ún. „öngyilkosságot” követnek el.

Ha az elpusztult sejteket valami oknál fogva – akár túlságosan nagy számuk miatt, akár a takarításra képes sejtek (fagociták) csökkent száma vagy hiányos működése miatt – a szervezet nem tudja teljes mértékben, eltakarítani, akkor ezek a sejtek szétesnek és elhalt területek vagy körülirt tályogok keletkeznek.

A programozott sejthalálvagy apoptózis (PCD, programmed cell death) a többsejtű élőlényekben lévő fölöslegessé vált sejt „öngyilkossága”.

A sejthalál főbb fajtái:

  • Sejtpustulás
    • károsító tényezők hatására
    • általában egy sejtcsoportot érint
    • membránok károsodnak, a sejt megduzzad és felszakad
    • genny keletkezik
  • Apoptózis :
    • genetikailag meghatározott módon
    • egy sejtet érint
    • sejt zsugorodik, DNS és a maganyag lebomlik, a sejtalkotók és a citoplazma feldarabolódik (apoptótiku test), a membrán ép marad
    • szervek formálása, lebontott sejtek anyagait újra felhasználja a szervezet, az elhalt sejtek is ellátnak egyes feladatokat (pl elszarusodó laphám)

A szervezeten belül vannak olyan sejtek, amelyeknek az a feladata, hogy elpusztítsák a külső fertőzés – vírus, baktérium stb. – által megtámadott, vagy az elöregedő sejteket. Ezeket a sejteket "natural killer" ("természetes gyilkos"), rövidítve NK sejteknek hívjuk. Ezek minden egyes sejttől megkérdezik a jelszót, a személyi számot, ami egy a sejt felszínén megjelenő és mindig újratermelődő fehérje, mely csak arra az egyetlen emberre, élőlényre jellemző és senki másra. Ha ez eleve hiányzik, vagy a sejt már képtelen újratermelni, akkor ezt a sejtet elpusztítják. Ha a szervezetbe idegen sejtek, például baktériumok jutnak, akkor amennyiben a szervezet tudja, mivel a korábbi fertőzés során már "megtanulta", a védekezés módját, a betolakodót gyorsan felismeri és elpusztítja. Így működik az immunrendszer, ami életünk minden percében megvéd minket a környezetünkben jelen levő fertőző baktériumokkal, vírusokkal szemben. Naponta sok millió sejt pusztul el bennünk azért, mert belsejébe vírus jutott. Ezek a sejtek egy genetikailag kódolt mechanizmus segítségével képesek elpusztítani saját magukat, ún. „öngyilkosságot” követnek el.

Ha a pusztulásra ítélt sejteket valami oknál fogva – akár túlságosan nagy számuk miatt, akár a takarításra képes sejtek (természetes gyilkos sejtek) csökkent vagy hiányos működése miatt – a szervezet nem tudja teljes mértékben, például phagocytosis segítségével, eltakarítani, akkor ezek a sejtek szétesnek és gyulladás keletkezik.

A programozott sejthalál kutatása kiemelt területe a biológiának, amit az is jelez, hogy a 2002-es orvosi Nobel-díjat fonálférgek programozott sejthalálának vizsgálatáért kapta Sydney Brenner és kutatócsoportja.

Apoptózisnak (aktív sejtelhalásnak) (görögül: απόπτωσις: apo –tól, -től, ptosis – esés; "hulló levelek") a biológia területén a programozott sejthalál egyik változatát nevezzük.[1][2][3][4][5] Az apoptózis normális fiziológiás válaszreakció specifikus „öngyilkos” szignálokra vagy a „túlélő” szignálok hiányára. Nélküle nem működne az egyedfejlődés mechanizmusa.

Kutatása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egy egér májsejtjének apoptózisa. Az elhaló sejt nyíllal jelölve

Az elmúlt évtizedek fontos kutatási területévé vált a programozott sejthalál és főleg ennek egyik formája, az apoptózis mechanizmusának tanulmányozása[6]. A programozott sejthalál fontos szerepet játszik a soksejtű élőlények egyedfejlődésében (ontogenezis)[7] és az immunrendszer[8] működésében. A fiziológiás sejtelhalás nagy része apoptózissal zajlik, de az aktív sejthalálnak, illetve ennek zavarainak a patológiás folyamatok[9] lefolyásában is jelentős szerepe van, például neurodegeneratív kórképek, autoimmun[8] betegségek, AIDS, daganatos megbetegedések esetében.

A folyamat első definíciója és az apoptózis elnevezés két patológus, Kerr és Wyllie[10] nevéhez fűződik, akik in vivo megfigyelték, hogy az elhalt sejtek jellegzetes és egységes morfológiát mutatnak. A természetes sejthalál eme folyamatát egy görög hasonlattal jellemezték, mint "ahogyan a levelek hullanak le a fáról". Ezzel párhuzamosan fejlődésbiológusok (Horvitz, Brenner és Sulston, 2002 Nobel-díj)[11] megfigyelték, hogy egy fonálféreg-faj, Caenorhabditis elegans bizonyos sejtcsoportja „programozottan” elpusztul a fejlődés egy kijelölt időpontjában, és az ennek szabályozásásban résztvevő specifikus géneket is azonosították.

Az apoptózis feladata[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egy egérből származó máj festett metszete. Jól látszódik az elhaló sejt

A sejtek elpusztítása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az apoptózis bekövetkezhet, ha a sejtet olyan károsodás éri, amit nem lehet kijavítani[12], vagy ha vírussal fertőzött, illetve ha különböző, végzetes stressznek, mint például éhezésnek van kitéve. Más körülmények, így pl. a DNS-t károsító ionizáló sugárzások, kemikáliák, toxinok is előidézhetik a folyamatot, kiváltva a p53 gén expresszióját. A sejthalál utasítása származhat magától az érintett sejttől, jöhet a sejt környezetéből, illetve az immunrendszer[8] sejtjeitől. Az utóbbi esetben a folyamat célja a fertőzött sejt elpusztítása, s így a kórokozó terjedésének meggátolása.

A sejthalál fontos feladatot lát el a rákos folyamatok megakadályozásában. Ha a sejt nem képes az apoptózisra, köszönhetően mutációknak, vagy egyéb biológiai gátlásnak, akkor korlátlan szaporodásnak indul, tumort képezhet.

A sejtszám állandóságának biztosítása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A felnőtt szervezetben a sejtek száma gyakorlatilag állandó szinten van [13]. Ezt az osztódó és az elpusztuló sejtek azonos aránya szabja meg. (A sejtszám felnőtt szervezetben 60 milliárd, ezeknek naponta ezredrésze pusztul el.) Ha egy sejt elpusztul pótolni kell, a szervezet igyekszik fenntartani a viszonylagos belső egyensúlyt, mind a sejtek száma, mind a szervezet működése (homeosztázis) tekintetében. Az egyensúly azonban felborulhat:

  • A sejtek gyorsabban szaporodnak, mint ahogy elpusztulnak. Így kóros sejtburjánzás, daganat képződik. (A szervezetben naponta 100-200 tumorsejt képződik. Ezeket immunológiai és más mechanizmusok (természetes ölősejtek)[14][15] pusztítják el normál körülmények között.)
  • A sejtek lassabban osztódnak, mint ahogyan pusztulnak (sorvadás).

Az egyensúlyt a szervezet többlépcsős, bonyolult, jelmolekulákban gazdag folyamatokkal tartja irányítása alatt. A rendszer meghibásodása súlyos problémák forrása lehet.

Sejtdifferenciáció, fejlődés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az apoptózis jelentős sejtdiferenciációs tényező. Hiányában kisebb-nagyobb rendellenességek jelentkezhetnek

Az apoptózis mind a növényi, mind az állati szövetek differenciálódásának[16] alapvető részét képezi. Régóta sejtették, hogy bizonyos alacsonyabbrendű, gerinctelen állatokban a programozott sejthalál fontos szerepet játszik az egyedfejlődés[7] során (mint például a lepkehernyók teljes átalakulása vagy egyéb metamorfikus kifejlési modellek lezajlása esetén). Később egyértelművé vált, hogy a magasabbrendű szervezet fejlődése során a sejtelhalás különböző szervek, szervrendszerek, testrészek kialakulásához vezet, ezen kívül a fejlődés bizonyos szakaszában funkcionáló azon struktúrák eltüntetésében vesz részt, melyekre a továbbiakban már nincs szükség. A kifejlett szervezetben is tovább folytatódik bizonyos sejttípusok folyamatos elhalása. Például az emberi szervezetben is percenként sejtek milliói halnak el, illetve újonnan születő sejtekre cserélődnek le. Különösen élénk ez a sejtcsere a bélnyálkahártyában és a csontvelőben.

Immunreakció[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az immunrendszer[8] kialakulásában és működésében is vitathatatlan az apoptózis fontossága.

A T- és B limfociták fejlődése az emberi szervezetben komplex folyamat. Az állandóan megújuló limfocita készlet folyamatos kialakulása során létrejönnek funkcióképtelen vagy autoagresszív klónok is, melyeknek eltávolítása a funkcionális repertoár hatékony működése szempontjából alapvető fontosságú. Ezen klónok elpusztulása szintén az apoptózis mechanizmusával megy végbe, így a szervezet megakadályozza a saját sejtjei ellen fellépő autoimmun reakciókat.

A citotoxikus T-sejtek képesek a sejtek apoptózisának a beindítására. Először pórust nyitnak a sejmembránon, majd jelmolekulák szekréciójával beindítják a sejthalál lépéseit.

Az apoptózis folyamata[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az apoptózist sejtszignálok indítják be és vezérlik. Ezen szignálok lehetnek extracelluláris, és intracelluláris molekulák. Az utóbbiak lehetnek: hormonok, növekedési faktorok, cytokinek, illetve nitrogén-monoxid is.

A belső folyamat a sejtben felszabadult vegyületek hatására indul be. Ezt előidézheti: sugárzás, magas hőmérséklet, vírusfertőzés. A halálutak lejátszódásának feltétele, hogy a jelmolekula kötődjön receptorához. Összegezve elmondható, hogy létezik:

Az intrinszik, mitokondriális útvonal[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mitokondriális útvonal

A mitokondrium létfontosságú sejtalkotó a többsejtes élőlényekben, hiszen a biológiai oxidáció több lépése zajlik itt. Apoptózist kiváltó fehérjék különböző módon hathatnak a mitokondriumra. Előidézhetik a csatornáik nyílását, illetve a membrán permeabilitásának a megváltoztatásával elérhetik, hogy a sejthalálban résztvevő, a kaszpázokat aktiváló molekulák (például citokróm-c, SMAC-ok) kifolyjanak a sejtorganellumból. Az utóbbi időben több bizonyíték is alátámasztja, hogy a nitrogén-monoxid (NO) a membránpotenciál módosításával megváltoztatja a mitokondrium membránjának a permeabilitását.

Egyes mitokondriális fehérjék, amiket SMAC[17] gyűjtőnéven is ismerünk a cytoplazmába ürítődnek. A SMAC-ok kötődnek az apoptózist gátló proteinekkel (IAP-okkal, inhibitor of apoptosis proteins), gátolják őket a működésükben, így az apoptózis tovább folytatódhat. A sejthalált gátló és a membránpermeabilitást szabályozó fehérjecsaládba tartoznak a Bcl-2[18] típusú fehérjék. Ezen proteinek nem csak az apoptózis beindulását gátolják, de néhányuk a már elindult folyamatot is leállíthatja.

Alapállapotban a Bcl2 és Bcl-xL[19] fehérjék a mitokondriumok külső falában gátolják a citokróm c kiáramlást egy ioncsatornára hatva. Sejtkárosodás hatására azonban a pro-apoptotikus Bax[20] fehérje gátolja a Bcl-2, és a Bcl-xL fehérjéket, így felszabadul a Citokróm-C, ami az Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) fehérjével kapcsolódva apoptoszómákat képez. Az apoptoszómák aktiválják a Kaszpáz-9 nevű fehérjét, ami viszont aktiválja a Kaszpáz-7-et, és 3-at. A kaszpáz 7 és 3 úgynevezett kivégző kaszpázok[21]: képesek a sejt fehérjéinek a hasítására, proteolízisre.

A Citokróm-C és a SMAC-ok végső soron a kaszpázokat aktiválják.

Extrinszik, halál ligandok indukálta útvonal[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A külső útvonal sematikus ábrája. A Fas ligand bekötődik a Fas-receptorba és elindítja a sejthalált

Az extrinszik útvonal legfontosabb összetevői az emlősökből izolált TNF (Tumor Nekrózis Faktor)[22] és Fas receptorba[23] bekötődnek a receptorhoz hasonló nevű, a sejthalált elindító jelmolekulák. Mindkét receptor a TNFR receptorcsaládba tartozik.

A TNF ligandot (a receptorba bekötő fehérjét) a makrofágok termelik. A humán sejtek kettő TNF receptorral rendelkeznek: TNF-R1-gyel, és TNF-R2-vel. A Fas receptor (amit CD95-ként is ismerünk) köti a Fas ligandot (FasL). A Fas-ligand[24] akárcsak a TNF, aktiválja a Kaszpáz-8 nevű fehérjét, ami aktiválja a kivégző Kaszpáz-3-at és a mitokondriális útvonalat is.

Jellegzetességei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Habár a két folyamat különböző, egyben közös: a végső feladat a kaszpázoké. Az apoptózist jellegzetes változások kísérik, amelyek nyomonkövethetőek a sejteken:

  • A kromatin kondenzálódik (összetömörödik) és a sejtmaghártyához tapad
  • A citoplazma sejtmembrán hasadás nélkül zsugorodik
  • Sejtmembrán és sejtmaghártya „blebbing”
  • A sejt membránnal határolt csomagokba kerül, majd fagocitálódik (A foszfatidilszerin a sejthártya belsejéből kívülre kerül és ligandként szolgál a fagocitózist végző sejteknek)
  • A sejt nem ömlik ki, nincs gyulladás (A fagocitózist végző sejtek gyulladást gátló citokineket[25] szekretálnak, mint például az IL-10-et és a TGF-B-t.)

Funkcióvesztés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Mint ahogy látható, az apoptózis bonyolult, többlépcsős folyamat, így valamelyik rész meghibásodása az apoptózis hajlamának elvesztését eredményezheti.

p53 degeneráció[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A p53[26], akárcsak a retinoblasztóma (Rb) tumor-szupresszor protein a sejtciklus G1/S1 fázisát ellenőrzi. Ha a DNS hibás, a p53 fehérje leválik az MDM-2-ről (foszforizálódik), kötődik a p21 gén promóteréhez, és így beindítja annak transzkripcióját. A p21 mRNS-ről leíródó p21 fehérje hozzákötődik a sejtciklus egyik szabályozó proteinjéhez, a ciklinből és ciklin-dependens kinázból álló komplexhez, így meggátolja azok működését, azaz leállítja a sejtciklust.

A p53 gén mindkét kópiájának a mutációja a fehérje funkcióvesztéséhez, és így korlátlan osztódáshoz, tumorok képződéséhez vezet. Az emberi daganatok több mint a felében nincs funkcionáló p53 protein.

Érdekesség, hogy egy genetikailag módosított adenovírus csak p53-at nem tartalmazó sejtekben képes replikálódni, tehát hatékony eszköz lehet rákos sejtek szelektív elpusztítására.

Virális fertőzés, tumorképződés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes vírusok igen hatékony módszereket fejlesztettek ki, hogy meggátolják az általuk megfertőzött sejt apoptózisát.

A humán papillóma vírus[27] (HPV) bizonyos típusai méhnyakrákot okoznak. A vírus kódol egy fehérjét (E6)[28], ami megköti és inaktiválja az apoptózist indukáló p53 fehérjét. Az adenovírus eredetű E1B-55K[29], és a hepatitis-B vírusból származó HBx protein is a p53 fehérjét veszi célba: hozzákötődik, így az nem képes a funkcióját betölteni. Az Epstein-Barr Vírus a mononucleosis infectiosa és bizonyos limfómák okozója egy Bcl-2-höz hasonló anti-apoptótikus fehérjét kódol, míg egy másik fehérjéje serkenti a fertőzött sejt saját Bcl-2 termelését, gátolva a sejt öngyilkosságát. Bizonyos B-sejtes leukémiák és limfómák is a Bcl-2 termelését fokozzák, akárcsak a myxoma vírus M-T2[30] fehérjéje. A melanóma (a legveszélyesebb bőrrák) sejtek az Apaf-1[31] expreszióját (kifejeződését) gátolják. Egyes tüdő és vastagbél daganatok sejtjei egy FasL-hez kötődő és azt inaktiváló fehérjét választanak ki, ezért a citotoxikus T sejtek (CTL) nem képesek bennük apoptózist indukálni. Más rákos sejtek FasL-t termelnek, amely a citotoxikus T sejtek Fas receptorához kapcsolódik, és apoptózist indukál a citotoxikus T sejtekben.

Jegyzetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Apoptosis (angol nyelven)
  2. Sejtelhalás (angol nyelven)
  3. Green, Douglas. Means To An End (angol nyelven). New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-87969-888-1 (2011) 
  4. Apoptózis (magyar nyelven)
  5. Fésüs László: Sejthalál (magyar nyelven). mindentudás.hu
  6. Alberts, Keith. Chapter 18 Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells, Molecular Biology of the Cell (textbook), 5th (angol nyelven), Garland Science (2008). ISBN 978-0-8153-4105-5 
  7. ^ a b Egyedfejődés (magyar nyelven)
  8. ^ a b c d Immunológia (magyar nyelven)
  9. Sejtkórtan (magyar nyelven)
  10. JFR Kerr, AH Wyllie (1972.). „Apoptosis (Cell Suicide) [PDF]” (angol nyelven). Br. J. cancer, 1972 - template.bio.warwick.ac.uk.  
  11. Caenorhabditis elegans (angol nyelven)
  12. Reverzibilis és irreverzibilis sejtkárosodás (angol nyelven)
  13. Sejtek száma (magyar nyelven)
  14. Natural killer cells (angol nyelven)
  15. Természetes ölősejtek (magyar nyelven)
  16. Sejdifferenciálódás (angol nyelven)
  17. SMAC (angol nyelven)
  18. Bcl-2 fehérje (angol nyelven)
  19. Bcl-xL fehérje (angol nyelven)
  20. Bax fehérje (angol nyelven)
  21. Kaszpázok (angol nyelven)
  22. Tumor Nekrózis Faktor (angol nyelven)
  23. Fas receptor (angol nyelven)
  24. Fas-ligand (angol nyelven)
  25. Citokinek (angol nyelven)
  26. p53 tumor-szupresszor protein (angol nyelven)
  27. Humán papillóma vírus (angol nyelven)
  28. Papillómavírusok (angol nyelven)
  29. Adenovírus eredetű E1B-55K (angol nyelven)
  30. Myxoma vírus M-T2 fehérje (angol nyelven)
  31. Apoptózis iniciáló faktor (angol nyelven)

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Douglas Green: Means to an end (Cold Spring Harbor Laboratory Press New York 2011) ISBN 978-87969-888-1
  • Alberts Keith et al.: Molecular Biology of the Cell (textbook) 5th Ed., 18/1115 o. Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells (Garland Science 2008) ISBN 978-0-8153-4105-5
  • Fésüs László: A természetes sejthalál titkai (Mindentudás Egyeteme, 2003 október 6) ; Fésüs László: A természetes sejthalál titkai

További információk[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]