Mineralokortikoid

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Az aldoszteron szerkezeti képlete
A fludrokortizon szerkezeti képlete

A mineralokortikoid hormonok olyan szteroid hormonok, melyek a gerincesek só- és vízháztartását szabályozzák. A szervezet nátrium- és víztartalmát növelik, kálium- és hidrogénion-tartalmát csökkentik. Huszonegy szénatom számú molekulák, ún. C21-szteroidok. A legjelentősebb természetes mineralokortikoidot, az aldoszteront a mellékvesekéreg zona glomerulosa rétege termeli.

Mineralokortikoid hatású vegyületek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mineralokortikoidok humán élettani vonatkozásai[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az aldoszteron szintézise[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az aldoszteron szintézise a zona glomerulosa sejtekben
Az aldoszteron-szintézis szabályozását lásd lejjebb, a megfelelő fejezetben!

Az aldoszeront a mellékvesekéreg zona glomerulosa sejtjei termelik. Naponta 50–250 μg aldoszteron képződik. A hormon koncentrációja a vérplazmában 20–150 μg/dm³.

Az aldoszteron szintézise a koleszterin átalakulásával kezdődik, tehát szükség van e molekula nagy mennyiségére a sejtben. A koleszterin fő forrása az LDL (low-density lipoprotein), de keletkezhet magában a zona glomerulosa sejtben is (de novo szintézis). Az LDL a sejt plazmamembránjának LDL-receptorához kötődik, s ennek következtében endocitózis történik. A létrejött endocitotikus vezikulummal lizoszómák fúzionálnak, majd az utóbbiból származó észteráz enzimek felszabadítják a koleszterint a lipoproteinből. A koleszterint a sejt koleszterin-észterek formájában raktározza, melyek lipidcseppeket alkotnak a citoplazmában.

  1. A koleszterin bejut a mitokondrium mátrixába. A folyamathoz nélkülözhetetlen a StAR protein (szteroidgenezist akutan reguláló fehérje).
  2. A koleszterin pregnenolon alakul. A folyamatot az oldallánchasító enzim (koleszterin-dezmoláz, 20,22-dezmoláz) katalizálja, mely a mitokondriumok mátrixában található.
  3. A pregnenolon a mitokondriumokból a sima felszínű endoplazmatikus retikulumokba (sER) jut.
  4. A pregnenolon progeszteron alakul. A katalizáló két enzim neve 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz és Δ5,4-izomeráz.
  5. A progeszteron 11-dezoxikortikoszteron (DOC) alakul a 21-hidroxiláz közreműködésével.
  6. A dezoxikortikoszteron a sER-okból a mitokondriumokba kerül.
  7. A dezoxikortikoszteron kortikoszteron alakul. A reakciót a 11β-hidroxiláz katalizálja, mely a mitokondrium mátrixában található.
  8. A kortikoszteronból végül aldoszteron szintetizálódik, az aldoszteron-szintetáz (multifunkcionális 11β-hidroxiláz) segítségével.

A sejtekben a hormon nem raktározódik, a szintézist követően kidiffundál a mellékvesekéreg szinuszoid kapillárisainak vérébe. Az aldoszteront a vérplazmában albumin köti és szállítja a célsejtekhez. (Ha a hormon nem kötődne szállítófehérjéhez, kis méretéből adódóan hamar kiválasztódna a vesében, és a vizelettel eltávozna a szervezetből – anélkül, hogy hatását kifejtette volna.)

Az oldallánchasító enzim (2.), a 21-hidroxiláz (5.), a 11β-hidroxiláz (7.) és az aldoszteron-szintetáz (8.) a citokróm P-450 enzimcsaládba tartoznak.

Az aldoszteron-szintézis gátlószerei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az alábbi gyógyszerek gátolják az aldoszteron szintézisét:

  • aminoglutetimid: az oldallánchasító enzimet gátolja
  • ketokonazol: nagy koncentrációban gátolja az oldallánchasító enzimet; (kisebb mennyiségben gombás fertőzések kezelésére használják)
  • trilosztán: a 3β-hidroxiszteroid-dehidrogenázt gátolja
  • spironolakton: nagy koncentrációban gátolja a 21-hidroxiláz és a 11β-hidroxiláz enzimet; (kisebb koncentrációban csupán a mineralokortikoid-receptor antagonistája)
  • metirapon: a 11β-hidroxilázt gátolja
  • mitotán: citotoxikus szer, mely elpusztítja a mellékvesekéreg hormontermelő sejtjeit
  • heparinok nagy dózisban szintén gátolhatják az aldoszteron-szintézist

A mineralokortikoidok hatásai[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mineralokortikoidok olyan hámsejtek ionegyensúly-szabályozó működését serkentik, melyek nátriumiont abszorbeálnak, illetve káliumiont és hidrogéniont szekretálnak. A nátriumion visszaszívásának következtében jelentős mértékű vízvisszaszívás és kloridion-visszaszívás is történik.

A hormon célsejtjei:

A hormon a hippokampusz neuronjaira is hat: növeli a sóétvágyat. Mineralokortikoid-receptorokat írtak le még érendotélium-sejtekben és érfal-simaizomsejtekben, szívizomsejtekben és a szív fibroblasztjaiban valamint zsírsejtekben is. A mineralokortikoidok ezen sejtekre gyakorolt élettani hatása még alig ismert.

A mineralokortikoid-receptor[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mineralokortikoid-receptor szerkezete

A mineralokortikoidok a célsejtekben a génátírást szabályozzák. A mineralokortikoid-receptor (aldoszteron-receptor, I. típusú glukokortikoid-receptor) a nukleáris receptor szupercsalád (szteroidreceptor szupercsalád) tagja, és mint ilyen, intracelluláris elhelyezkedésű. A sejtmagban található DNS molekulákat kötni képes, működése szerint specifikus transzkripciós faktor.

A mineralokortikoid bediffundál a célsejtbe, és kötődik a citoplazmában található aldoszteron-receptorhoz. Ennek hatására a receptorról leválnak az őt mindezidáig inaktív állapotban tartó hősokk-fehérjék, majd a receptor a sejtmagba kerül. A magban két mineralokortikoid-receptor homodimerré kapcsolódik össze, és a dimer a megfelelő DNS-régiókhoz kötődve szabályozza bizonyos gének átíródását.

A mineralokortikoid-receptor azonos affinitással képes kötni az aldoszteront és a glukokortikoidokat, de az aldoszteron legtöbb célsejtjében megtalálható enzim (11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz) nagy sebességgel inaktiválja a glukokortikoidokat, így azok nem képesek hatásukat kifejteni. (A kortizolból kortizon, a kortikoszteronból 11-dehidrokortikoszteron keletkezik.) A jelenség neve prereceptor specificitás. A verejtékmirigyekben nincs jelen ez az enzim, ezért itt egyaránt hatnak a mineralo- és glukokortikoid hormonok (nincs prereceptor specificitás).

Fontos megjegyezni, hogy a mineralokortikoidok nem csak az aldoszteron-receptor közvetítésével fejtik ki élettani hatásukat a célsejtekben – az ún. korai hatások nem az itt részletezett módon fejlődnek ki.

A mineralokortikoid-receptor gátlószerei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mineralokortikoid-receptor kapcsolódását a hormonnal kompetitív módon gátolják a következő – gyógyszerként használt – vegyületek:

Ezek a szerek meggátolják a mineralokortikoidokat abban, hogy kifejtsék biológiai hatásukat. Diuretikumként (vízhajtóként) alkalmazzák őket.

A mineralokortikoid-hatás következményei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A mineralokortikoidok hatása két fázisban fejlődik ki. A korai hatás során ioncsatornák és ionpumpák aktiválódnak. (Ennek mikéntje még nem igazán ismert.) A késői hatás több óra alatt fejlődik ki, és membrántranszport-fehérjék valamint mitokondriális enzimek szintéziséhez vezet.

  1. A hámsejtekben fokozódik a nátriumion-reabszorpció, vagyis az ion visszaszívása a csatorna (vese gyűjtőcsatorna, vastagbél, mirigy kivezetőcsövek) lumenéből a vérplazmába. Ennek okai:
    • A hámsejtek apikális membránjában található Na+-csatornák konduktanciája (vezetőképessége) megnő. Ez az ionáram növekedésével jár: időegység alatt több Na+ áramlik a lumenből a sejtbe.
    • A hámsejtek bazolaterális membránjában található Na+-K+-pumpák száma megnő. Ez egyrészt a sejtbe került nagy mennyiségű nátriumion megfelelő továbbítását szolgálja a vérplazma felé, növelve annak Na+-koncentrációját; másrészt biztosítja az elektrokémiai grádiens fenntartását, mely a lumenből a sejtbe történő Na+-áramot okozza.
    • A citromsavciklus enzimeinek mennyisége megnő. Ennek hatására nagyobb mennyiségű ATP keletkezik, ami a megnövekedett számú Na+-K+-pumpa működését biztosítja.
    • A vese disztális kanyarulatos csatornáiban új Na+–Cl-kotranszporterek is szintetizálódnak, melyek az apikális membránban helyezkednek el. Ezek nátrium- és kloridionokat szívnak vissza.
  2. A vese gyűjtőcsatornáiban és a vastagbélben fokozódik a káliumion-szekréció, vagyis az ion áramlása a vérplazma felől a lumen felé. Ennek okai:
    • Az apikális membrán K+-csatornáinak konduktanciája megnő.
    • A bazolaterális membrán Na+-K+-pumpáinak száma megnő.
  3. A vese gyűjtőcsatornák α típusú közbeékelt sejtjeinek hidrogénion-szekréciója fokozódik.
    • Az apikális membrán H+-pumpáinak száma megnő. A sejt hidrogéniont pumpál a gyűjtőcsatorna-folyadékba, minek következtében az savanyodik, pH-ja csökken. Ezzel együtt a vérplazma pH-ja megnő a sejtben képződött új bikarbonát hatására.
  4. A vastagbél hámsejtjeinek hidrogénion-szekréciója is fokozódik.
    • Az apikális membrán Na+/H+-cserélő karrierjének működése fokozódik. A sejt (és rajta keresztül a vérplazma) hidrogéniont szekretál és nátriumiont abszorbeál.
  5. A sóétvágy központi idegrendszeri hatásra fokozódik.
Az aldoszteron fontosabb hatásai egy fiktív hámsejten szemléltetve
Az aldoszteron hatásai
Hatás Normális mennyiség
a vérplazmában
nátriumion 136 – 146 mmol/l
káliumion 3,5 – 5,1 mmol/l
hidrogénion (pH ↑) pH: 7,35 – 7,45
kloridion* 98 – 106 mmol/l
a szervezet teljes
víztartalma*
testtömeg 60%-a
*: főként passzív változások, a nátriumionszint-változást követve


Az aldoszteron-szintézis szabályozása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az aldoszteron-szintézist szabályozó tényezők
Aldoszteron-szintézis Az aldoszteron hatása
Hyponatraemia
[Na+] ↓
fokozódik [Na+] ↑
Hypernatraemia
[Na+] ↑
csökken
Hyperkalaemia
[K+] ↑
fokozódik [K+] ↓
Az aldoszteron-szintézist
szabályozó hormonok
Aldoszteron-szintézis
Angiotenzin II fokozódik
ANP csökken
ACTH fokozódik


  1. Hiponatrémia fokozza az aldoszteron-szintézist.
    • Ha a nátrium-klorid mennyisége csökken a vérben, a vesében képződött tubuláris folyadék NaCl-koncentrációja is alacsonyabb lesz. Ezt érzékelik a disztális kanyarulatos csatorna kezdeti szakaszán elhelyezkedő macula densa sejtek (valószínűleg a kloridion-koncentráció csökkenését), és a mezangiális sejteken keresztül stimulálják az afferens arteriola granuláris sejtjeinek renin szekrécióját és szintézisét. (Ez a rendszer az ún. juxtaglomeruláris apparátus.)
      A renin egy fehérjebontó enzim. A vérplazmába kerülve reakcióba lép az angiotenzinogén nevű globulinnal, melyből angiotenzin I hasad le. Az angiotenzin I az érendotélsejtek felszínén található angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására tovább bomlik, s így angiotenzin II (Ang II) oktapeptid keletkezik. Az angiotenzin II kötődik a zona glomerulosa sejtek felszínén található I. típusú angiotenzin receptorhoz (AT1). A kötődés hatására létrejövő jelátviteli folyamat eredményeként fokozódik az aldoszteron-szintézis.
      (Ld. renin-angiotenzin rendszer)
    • Nátriumhiányban a zona glomerulosa sejtek érzékenyebbé válnak az angiotenzin II iránt: ugyanakkora Ang II-koncentárció jobban fokozza az aldoszteron-szintézist.
    • Hosszan tartó nátriumhiányban a zona glomerulosa hipertrofizál: a sejtekben megnő a sejtalkotók, enzimek száma, és így az aldoszteronszintézis is fokozódik.
  2. Hipernatrémia csökkenti az aldoszteron-szintézist.
    • Csökken az angiotenzin II szintje, és nem stimulálja az aldoszteron-szintézist. (Ld. 1.)
    • Ha nő a vérplazma nátriumion mennyisége, ez az extracelluláris folyadék térfogatnövekedéséhez vezet. (Ozmotikus szabályozás; a szervezet vízzel hígítja a túl tömény oldatot.) Ez a szív pitvarainak disztenzióját eredményezi, ami a pitvari szívizomsejtek ANP (atrialis natriuretikus peptid) szekrécióját váltja ki. Az ANP csökkenti az aldoszteron-szintézist; egyrészt a zona glomerulosa sejteken közvetlenül hatva, másrészt közvetetten, a juxtaglomeruláris apparátuson hatva, a reninszekréciót csökkentve.
  3. Hiperkalémia közvetlenül fokozza az aldoszteron-szintézist.
  4. ACTH fokozza az aldoszteronszintézist.
    • Az adrenokortikotrop hormont (ACTH) az adenohipofízis termeli. Az ACTH a mellékvesekéreg mindhárom rétegében serkenti a hormontermelést, míg azonban a zona fasciculata és reticularis funkciójához nélkülözhetetlen a jelenléte (ACTH hiányában e rétegek elsorvadnak, és hormontermelésük elégtelenné válik), addig a zona glomerulosa sejtjei a hormon hiányában is megmaradnak, és nem alakul ki aldoszteronhiány. Az ACTH a zona glomerulosa-sejtek válaszreakcióját fokozza olyan helyzetekben, mint például nátriumhiány. (Ugyanakkor maga az ACTH is növeli az aldoszteron-szekréciót.)
  5. Vénás pangás vagy vérvesztés fokozza az aldoszteronszintézist.
    • A fenti esetekben aktiválódik a szimpatikus idegrendszer, ami a renin–angiotenzin rendszert aktiválja. Az angiotenzin II szintje megnő, és serkenti a hormonszintézist.
  6. Fekvő helyzetből történő felállás fokozza az aldoszteronszintézist.
    • Ebben az esetben is a renin–angiotenzin rendszer aktiválódása a szabályozó tényező.

Az aldoszteron inaktiválása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A májban az aldoszteron tetrahidroaldoszteron redukálódik, mely nem rendelkezik hormonhatással. A molekula szulfáttal vagy glukuronsavval konjugálódik, s így vízoldékonnyá válik, a vesében kiválasztásra kerül, végül a vizelettel ürül.

A vér mineralokortikoid-szintjének kóros eltérései[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az aldoszteron koncentrációja a vérplazmában normálisan 20–150 μg/dm³. A kórosan emelkedett hormonszintet hiperaldoszteronizmusnak (hyperaldosteronismus), a kórosan alacsony koncentrációt pedig hipoaldoszteronizmusnak (hypoaldosteronismus) nevezzük.

Mindkét eltérésnek megkülönböztetjük elsődleges (primer) és másodlagos (szekunder) formáját. Primer eltérés esetén az aldoszteronszekréció változásának oka a mellékvesekéregben keresendő. Ilyenkor a szabályozó rendszerek igyekeznek helyreállítani a hormonszintet. Szekunder elváltozás esetén maga a zona glomerulosa normálisan működik, a zavar a hormonszekréciót szabályozó rendszerekben (leginkább a renin–angiotenzin rendszerben) alakul ki.

Felhasznált irodalom[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Fonyó Attila: Az orvosi élettan tankönyve. 3. kiadás. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2006. ISBN 963-242-845-5
  • Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna (szerk.): Farmakológia és farmakoterápia I. Farmakológia. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. ISBN 978-963-226-137-9
  • Tulassay Zsolt (szerk.): A belgyógyászat alapjai. 2. kötet. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2007. ISBN 978-963-226-072-3 (összk.)