Glikolnukleinsav

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
A GNS (piros) és a DNS (kék) timinnukleotid-vázának összehasonlítása

A glikolnukleinsav (GNS), más néven glicerin-nukleinsav a DNS-hez és az RNS-hez hasonló nukleinsav, mely a cukor-foszfodiészter vázában tér el – propilénglikolt használ ribóz vagy dezoxiribóz helyett.[1] A GNS kémiailag stabil, de természetben nem ismert. Azonban egyszerűsége miatt szerepet játszhatott az élet evolúciójában.

A 2,3-dihidroxipropilnukleozid-analógokat először Ueda et al. állították elő 1971-ben. Seita et al. 1972-ben kiderítették, hogy ezen analógok foszfátkötött oligomerjei oldatban hipokrómosságot mutatnak RNS és DNS jelenlétében. A polimerek előállítását később Cook et al. írták le 1995-ben és 1999-ben, valamint Acevedo és Andrews 1996-ban. Azonban a GNS–GNS párosodást csak Zhang és Meggers írták le 2005-ben.[1] A GNS-duplexek kristályszerkezeteiről később Essen és Meggers számoltak be.[2][3]

A DNS-nek és az RNS-nek dezoxiribózból, illetve ribózból áll a váza, míg a GNS-é foszfodiészter-kötésekkel összekapcsolt ismétlődő glikolegységekből. Ez csak 3 szénatomot tartalmaz, mégis Watson–Crick-bázispárosodást mutat. Ez sokkal stabilabb a GNS-ben, mint a DNS-ben vagy az RNS-ben – a GNS-duplex olvadásához magasabb hőmérséklet kell. Feltehetően ez a legegyszerűbb nukleinsav, így az RNS feltételezett prekurzorának is tekinthető.

Tulajdonságai[szerkesztés]

A GNS 3’–2’-kötött vázzal rendelkező xenonukleinsav, a legegyszerűbb ismert foszfodiészter-alapú nukleinsav.[4]

A csak adenint vagy timint tartalmazó (S)-GNS-oktadekamerek stabil N- vagy M-típusú[5] antiparallel duplexeket alkotnak, olvadási hőmérsékletük 63 °C (336 K).[4] Ezenkívül ezek könnyen alkotnak négyes hélixeket, ezek olvadási hőmérséklete több mint 70 °C (343 K), szemben a DNS-négyeshélix 37 °C-ával (310 K).[4] Ezenkívül az alacsony GC-tartalmú RNS-ekkel stabil heteroduplexeket alkothat az (S)-GNS.[6] Az (R)-GNS nem alkot duplexet RNS-sel.[6]

A GNS-ben a timin 5-metilcsoportja a kis bemélyedés felé mutat,[7] és az izoguanin-izocitozin bázispárt használó GNS stabilabb, mint a guanin-citozin párt tartalmazó.[7] Az izonukleotidokat tartalmazó GNS javítja továbbá az ESC+ GalNAc-siRNS-ek farmakodinamikai aktivitását in vitro egerekben a jobb belső aktivitás és a nukleolitikus bontásra való kisebb érzékenység miatt.[8]

Kötéslétesítés más nukleinsavval[szerkesztés]

A DNS duplexet tud alkotni GNS-sel,[1] azonban a DNS stabilitását a benne lévő GNS-oligomerek csökkentik.[6] A Bst DNS-polimeráz képes DNS-t GNS-templáttal előállítani.[9] Ez azt jelenti, hogy nem kell stabil heteroduplex képzése két nukleinsavrendszer közti információátvitelhez.[9]

Az (S)-GNS-ben fordulatonként 16 nukleotid van, több, mint a B-DNS-ben lévő 10 vagy az A-DNS-ben lévő 12.[10] A szomszédos bázispárok távolsága 3,4 Å a hexóznukleinsavakhoz hasonló váz-bázis inklináció (42–50°) miatt, szemben a B-DNS-ben lévő 0°-kal.[10]

A GNS-trifoszfátokat a DNS-polimerázok, például a Therminator felhasználhatják, DNS-templátra helyezve 2 GNS-trifoszfátot, de a hatékonyság gyorsan csökken 5 GNS-sel, és a pirimidin-GNS gyengén köt a polimerázhoz.[11]

Változatok[szerkesztés]

A GNS foszforotioát-analógjáról (PS-GNS) 2018. július 9-én számoltak be Agnieszka Tomaszewska-Antczak és társai,[12] ezt (R)-(+)- és (S)-(-)-glicidolból előállított árnyékolt enantiomertiszta GNS-nukleozidokból állították elő 3'-O-DMT-védett 2-tio-4,4-pentametilén-1,3,2-oxatiafoszfolánszármazékon keresztül.[12] Ezek használhatók lehetnek az RNSi-mediált géncsendesítés vizsgálatában, noha általában a foszforotioát-módosítás csökkenti a hőstabilitást a kénre jutó nagyobb negatív töltés miatt.[12]

Ismertek a GNS aminopropil-változatai, ennek polimerázkompatibilitását azonban nem vizsgálták 2009-ig.[11]

N2’→P3’ foszforamidát-kötést tartalmazó GNS-analógokat vizsgáltak lehetséges alternatív genetikai rendszerként, e vegyületek siRNS-duplexekben használva növelték az in vivo hatékonyságot.[13]

Szerepe az élet eredetében[szerkesztés]

Egyes elméletek szerint az élet eleinte egyszerű nukleinsavakból, például glikolnukleinsavból állt.[14] Míg a fokozatos, folyamatos p-RNS–RNS átmenet nem volt lehetséges, mivel a p-RNS nem alkot kettős hélixet RNS-sel, ez a TNS és GNS közti átmenet esetén nem állt fenn.[15]

Az RNS előtti világról szóló egyik elmélet szerint az RNS-világ elődje RNS-szerű nukleinsavakból állt, például GNS-ből vagy TNS-ből.[16] Ehhez – akárcsak az RNS-világ előtti nem RNS-szerű anyagokból álló élethez is – szükséges volt a heteropolimerek kialakulása.[16]

Lehetséges alkalmazásai[szerkesztés]

Az orvostudományban[szerkesztés]

(S)-GNS-oligonukleotidokat feltehetően RNS-terápiás szerekhez lehet használni azok biztonságosságának javításához változatlan hatás mellett például familialis hypercholesterinaemia vagy atherosclerotikus cardiovascularis betegség esetén.[4] Ezenkívül a GNS-oligonukleotidokat in vitro tolerálják mindkét szál magi régiói, subcutan injekció után pedig fennmarad hatáserősségük.[7] Több GNS-t is használó RNSi-t már klinikailag vizsgálnak.[17]

A GNS-t más XNS-ekhez hasonlóan nem bontják a nukleázok, ezért tudományos kísérletekben ígéretes célpont lehet.[18]

Szenzorként[szerkesztés]

Pirén-acetilideket és hidroxipiridonokat tartalmazó glikolnukleinsav-duplexek használhatók Cu2+-érzékelésre fluoreszcenciaészleléssel. E duplexek nem stabilak Cu2+ hiányában.[19]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b c Zhang L, Peritz A, Meggers E (2005. március 1.). „A simple glycol nucleic acid”. Journal of the American Chemical Society 127 (12), 4174–5. o. DOI:10.1021/ja042564z. PMID 15783191.  
  2. ↑ Schlegel MK, Essen LO, Meggers E (2008. július 1.). „Duplex structure of a minimal nucleic acid”. Journal of the American Chemical Society 130 (26), 8158–9. o. DOI:10.1021/ja802788g. PMID 18529005.  
  3. ↑ Schlegel MK, Essen LO, Meggers E (2010. február 1.). „Atomic resolution duplex structure of the simplified nucleic acid GNA”. Chemical Communications 46 (7), 1094–6. o. DOI:10.1039/B916851F. PMID 20126724.  
  4. ↑ a b c d Egli M, Schlegel MK, Manoharan M (2023. április). „Acyclic (S)-glycol nucleic acid (S-GNA) modification of siRNAs improves the safety of RNAi therapeutics while maintaining potency”. RNA 29 (4), 402–414. o. DOI:10.1261/rna.079526.122. PMID 36725319.  
  5. ↑ Johnson AT, Schlegel MK, Meggers E, Essen L-O, Wiest O (2011. augusztus 30.). „On the Structure and Dynamics of Duplex GNA”. J Org Chem 76, 7964–7974. o. DOI:10.1021/jo201469b. PMID 21838272.  
  6. ↑ a b c Schlegel MK, Peritz AE, Kittigowittana K, Zhang L, Meggers E. „Duplex formation of the simplified nucleic acid GNA”. Chembiochem 8 (8), 927–932. o. DOI:10.1002/cbic.200600435.  
  7. ↑ a b c Schlegel MK, Foster DJ, Kel'in AV, Zlatev I, Bisbe A, Jayaraman M, Lackey JG, Rajeev KG, Charissé K, Harp J, Pallan PS, Egli M, Manoharan M (2017. június 28.). „Chirality Dependent Potency Enhancement and Structural Impact of Glycol Nucleic Acid Modification on siRNA”. Journal of the American Chemical Society 139 (25), 8537–8546. o. DOI:10.1021/ja802788g. PMID 28570818.  
  8. ↑ Schlegel MK, Matsuda S, Brown CR, Barry JD, Berman D, Castoreno A, Schofield S, Szeto J, Muthiah Manoharan, Charissé K, Egli M, Maier MA (2021. november 8.). „Overcoming GNA/RNA base-pairing limitations using isonucleotides improves the pharmacodynamic activity of ESC+ GalNAc-siRNAs”. Nucleic Acids Res 49 (19), 10851–10867. o. DOI:10.1093/nar/gkab916. PMID 34648028. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  
  9. ↑ a b Chen JJ, Tsai C-H, Cai X, Horhota AT, McLaughlin LW, Szostak JW (2009. március 23.). „Enzymatic Primer-Extension with Glycerol-Nucleoside Triphosphates on DNA Templates”. PLoS One 4 (3), e4159. o. DOI:10.1371/journal.pone.0004949. PMID 19305495. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  
  10. ↑ a b Schlegel MK, Essen L-O, Meggers E (2008. július 2.). „Duplex Structure of a Minimal Nucleic Acid”. J Am Chem Soc 130 (26), 8158–8159. o. DOI:10.1021/ja802788g. PMID 18529005. (Hozzáférés: 2023. december 13.)  
  11. ↑ a b Appella DH (2009. október 29.). „Non-natural Nucleic Acids for Synthetic Biology”. Curr Opin Chem Biol 13 (5–6), 687–696. o. DOI:10.1016/j.cbpa.2009.09.030. PMID 19879178. (Hozzáférés: 2023. december 13.)  
  12. ↑ a b c Tomaszewska-Antczak A, Jastrzębska K, Maciaszek A, Mikolajczyk B, Guga P (2018. július 9.). „P-Stereodefined phosphorothioate analogs of glycol nucleic acids—synthesis and structural properties”. RSC Adv 8 (44), 24942–24952. o. DOI:10.1039/c8ra05568h. PMID 35542141. (Hozzáférés: 2023. december 13.)  
  13. ↑ Liczner C, Duke K, Juneau G, Egli M, Wilds CJ (2021. április 28.). „Beyond ribose and phosphate: Selected nucleic acid modifications for structure–function investigations and therapeutic applications”. Beilstein J Org Chem 2021 (17), 908–931. o. DOI:10.3762/bjoc.17.76. PMID 33981365. (Hozzáférés: 2023. december 13.)  
  14. ↑ Colville BWF (2021. február 28.). „Studies Towards Nucleic Acids at the Origins of Life”. Angew. Chem. Int. Ed, 61. o. DOI:10.1002/anie.202101376. PMID 33644959. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  
  15. ↑ Robertson MP, Joyce GF (2012. május). „The Origins of the RNA World”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 4 (5). DOI:10.1101/cshperspect.a003608. PMID 20739415.  
  16. ↑ a b Joyce GF (2012. május 8.). „Bit by Bit: The Darwinian Basis of Life”. PLoS Biology 10 (5). DOI:10.1371/journal.pbio.1001323. PMID 22589698.  
  17. ↑ Schlegel MK, Janas MM, Jiang Y, Barry JD, Davis W, Agarwal S, Berman D, Brown CR, Castoreno A, LeBlanc S, Liebow A, Mayo T, Milstein S, Nguyen T, Shulga-Morskaya S, Hyde S, Schofield S, Szeto J, Woods LB, Yilmaz VO, Manoharan M, Egli M, Charissé K, Sepp-Lorenzino L, Haslett P, Fitzgerald K, Jadhav V, Maier MA (2022. július 8.). „From bench to bedside: Improving the clinical safety of GalNAc–siRNA conjugates using seed-pairing destabilization”. Nucleic Acids Res 50 (12), 6656–6670. o. DOI:10.1093/nar/gkac539. PMID 35736224. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  
  18. ↑ Mana T, Bhattacharya B, Lahiri H, Mukophadhyay R (2022. május 10.). „XNAs: A Troubleshooter for Nucleic Acid Sensing”. ACS Omega 7 (18), 15296–15307. o. DOI:10.1021/acsomega.2c00581. PMID 35571783. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  
  19. ↑ Krasheninina OA, Novopashina DS, Apartsin EK, Venyaminova AG (2017. november 30.). „Recent Advances in Nucleic Acid Targeting Probes and Supramolecular Constructs Based on Pyrene-Modified Oligonucleotides”. Molecules 22 (12), 2108. o. DOI:10.3390/molecules22122108. PMID 29189716. (Hozzáférés: 2023. december 12.)  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Glycol nucleic acid című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források[szerkesztés]

  • Zhang L, Peritz A, Meggers E (2005. március 1.). „A simple glycol nucleic acid”. Journal of the American Chemical Society 127 (12), 4174–5. o. DOI:10.1021/ar900292q. PMID 15783191.  
  • Seita T, Yamauchi K, Kinoshita M, Imoto M (1972. április 1.). „Condensation polymerization of nucleotide analogues”. Die Makromolekulare Chemie: Macromolecular Chemistry and Physics 154 (1), 255–61. o. DOI:10.1002/macp.1972.021540123.  
  • Ueda N, Kawabata T, Takemoto K (1971. október 1.). „Synthesis of N‐(2, 3‐dihydroxypropyl) derivatives of nucleic bases”. Journal of Heterocyclic Chemistry 8 (5), 827–9. o. DOI:10.1002/jhet.5570080527.  
  • Acevedo OL, Andrews RS (1996. június 1.). „Synthesis of propane-2, 3-diol combinatorial monomers.”. Tetrahedron Letters 37 (23), 3931–4. o. DOI:10.1016/0040-4039(96)00745-9.  

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés]

További információk[szerkesztés]

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Glikolnukleinsav&oldid=27051678”