Ugrás a tartalomhoz

Glikolnukleinsav

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
A GNS (piros) és a DNS (kék) timinnukleotid-vázának összehasonlítása

A glikolnukleinsav (GNS), más néven glicerin-nukleinsav a DNS-hez és az RNS-hez hasonló nukleinsav, mely a cukor-foszfodiészter vázában tér el – propilénglikolt használ ribóz vagy dezoxiribóz helyett.[1] A GNS kémiailag stabil, de természetben nem ismert. Azonban egyszerűsége miatt szerepet játszhatott az élet evolúciójában.

A 2,3-dihidroxipropilnukleozid-analógokat először Ueda et al. állították elő 1971-ben. Seita et al. 1972-ben kiderítették, hogy ezen analógok foszfátkötött oligomerjei oldatban hipokrómosságot mutatnak RNS és DNS jelenlétében. A polimerek előállítását később Cook et al. írták le 1995-ben és 1999-ben, valamint Acevedo és Andrews 1996-ban. Azonban a GNS–GNS párosodást csak Zhang és Meggers írták le 2005-ben.[1] A GNS-duplexek kristályszerkezeteiről később Essen és Meggers számoltak be.[2][3]

A DNS-nek és az RNS-nek dezoxiribózból, illetve ribózból áll a váza, míg a GNS-é foszfodiészter-kötésekkel összekapcsolt ismétlődő glikolegységekből. Ez csak 3 szénatomot tartalmaz, mégis Watson–Crick-bázispárosodást mutat. Ez sokkal stabilabb a GNS-ben, mint a DNS-ben vagy az RNS-ben – a GNS-duplex olvadásához magasabb hőmérséklet kell. Feltehetően ez a legegyszerűbb nukleinsav, így az RNS feltételezett prekurzorának is tekinthető.

Tulajdonságai

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A GNS 3’–2’-kötött vázzal rendelkező xenonukleinsav, a legegyszerűbb ismert foszfodiészter-alapú nukleinsav.[4]

A csak adenint vagy timint tartalmazó (S)-GNS-oktadekamerek stabil N- vagy M-típusú[5] antiparallel duplexeket alkotnak, olvadási hőmérsékletük 63 °C (336 K).[4] Ezenkívül ezek könnyen alkotnak négyes hélixeket, ezek olvadási hőmérséklete több mint 70 °C (343 K), szemben a DNS-négyeshélix 37 °C-ával (310 K).[4] Ezenkívül az alacsony GC-tartalmú RNS-ekkel stabil heteroduplexeket alkothat az (S)-GNS.[6] Az (R)-GNS nem alkot duplexet RNS-sel.[6]

A GNS-ben a timin 5-metilcsoportja a kis bemélyedés felé mutat,[7] és az izoguanin-izocitozin bázispárt használó GNS stabilabb, mint a guanin-citozin párt tartalmazó.[7] Az izonukleotidokat tartalmazó GNS javítja továbbá az ESC+ GalNAc-siRNS-ek farmakodinamikai aktivitását in vitro egerekben a jobb belső aktivitás és a nukleolitikus bontásra való kisebb érzékenység miatt.[8]

Kötéslétesítés más nukleinsavval

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A DNS duplexet tud alkotni GNS-sel,[1] azonban a DNS stabilitását a benne lévő GNS-oligomerek csökkentik.[6] A Bst DNS-polimeráz képes DNS-t GNS-templáttal előállítani.[9] Ez azt jelenti, hogy nem kell stabil heteroduplex képzése két nukleinsavrendszer közti információátvitelhez.[9]

Az (S)-GNS-ben fordulatonként 16 nukleotid van, több, mint a B-DNS-ben lévő 10 vagy az A-DNS-ben lévő 12.[10] A szomszédos bázispárok távolsága 3,4 Å a hexóznukleinsavakhoz hasonló váz-bázis inklináció (42–50°) miatt, szemben a B-DNS-ben lévő 0°-kal.[10]

A GNS-trifoszfátokat a DNS-polimerázok, például a Therminator felhasználhatják, DNS-templátra helyezve 2 GNS-trifoszfátot, de a hatékonyság gyorsan csökken 5 GNS-sel, és a pirimidin-GNS gyengén köt a polimerázhoz.[11]

Változatok

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A GNS foszforotioát-analógjáról (PS-GNS) 2018. július 9-én számoltak be Agnieszka Tomaszewska-Antczak és társai,[12] ezt (R)-(+)- és (S)-(-)-glicidolból előállított árnyékolt enantiomertiszta GNS-nukleozidokból állították elő 3'-O-DMT-védett 2-tio-4,4-pentametilén-1,3,2-oxatiafoszfolánszármazékon keresztül.[12] Ezek használhatók lehetnek az RNSi-mediált géncsendesítés vizsgálatában, noha általában a foszforotioát-módosítás csökkenti a hőstabilitást a kénre jutó nagyobb negatív töltés miatt.[12]

Ismertek a GNS aminopropil-változatai, ennek polimerázkompatibilitását azonban nem vizsgálták 2009-ig.[11]

N2’→P3’ foszforamidát-kötést tartalmazó GNS-analógokat vizsgáltak lehetséges alternatív genetikai rendszerként, e vegyületek siRNS-duplexekben használva növelték az in vivo hatékonyságot.[13]

Szerepe az élet eredetében

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Egyes elméletek szerint az élet eleinte egyszerű nukleinsavakból, például glikolnukleinsavból állt.[14] Míg a fokozatos, folyamatos p-RNS–RNS átmenet nem volt lehetséges, mivel a p-RNS nem alkot kettős hélixet RNS-sel, ez a TNS és GNS közti átmenet esetén nem állt fenn.[15]

Az RNS előtti világról szóló egyik elmélet szerint az RNS-világ elődje RNS-szerű nukleinsavakból állt, például GNS-ből vagy TNS-ből.[16] Ehhez – akárcsak az RNS-világ előtti nem RNS-szerű anyagokból álló élethez is – szükséges volt a heteropolimerek kialakulása.[16]

Lehetséges alkalmazásai

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az orvostudományban

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

(S)-GNS-oligonukleotidokat feltehetően RNS-terápiás szerekhez lehet használni azok biztonságosságának javításához változatlan hatás mellett például familialis hypercholesterinaemia vagy atherosclerotikus cardiovascularis betegség esetén.[4] Ezenkívül a GNS-oligonukleotidokat in vitro tolerálják mindkét szál magi régiói, subcutan injekció után pedig fennmarad hatáserősségük.[7] Több GNS-t is használó RNSi-t már klinikailag vizsgálnak.[17]

A GNS-t más XNS-ekhez hasonlóan nem bontják a nukleázok, ezért tudományos kísérletekben ígéretes célpont lehet.[18]

Szenzorként

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Pirén-acetilideket és hidroxipiridonokat tartalmazó glikolnukleinsav-duplexek használhatók Cu2+-érzékelésre fluoreszcenciaészleléssel. E duplexek nem stabilak Cu2+ hiányában.[19]

Jegyzetek

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]
  1. 1 2 3 Zhang L, Peritz A, Meggers E (2005. március). "A simple glycol nucleic acid". Journal of the American Chemical Society. 127 (12): 4174–5. doi:10.1021/ja042564z. PMID 15783191.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  2. ↑ Schlegel MK, Essen LO, Meggers E (2008. július). "Duplex structure of a minimal nucleic acid". Journal of the American Chemical Society. 130 (26): 8158–9. doi:10.1021/ja802788g. PMC 2816004. PMID 18529005.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  3. ↑ Schlegel MK, Essen LO, Meggers E (2010. február). "Atomic resolution duplex structure of the simplified nucleic acid GNA". Chemical Communications. 46 (7): 1094–6. doi:10.1039/B916851F. PMID 20126724.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  4. 1 2 3 4 Egli M, Schlegel MK, Manoharan M (2023). "Acyclic (S)-glycol nucleic acid (S-GNA) modification of siRNAs improves the safety of RNAi therapeutics while maintaining potency". RNA. 29 (4): 402–414. doi:10.1261/rna.079526.122. PMC 10019370. PMID 36725319. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  5. ↑ Johnson AT, Schlegel MK, Meggers E, Essen L-O, Wiest O (2011. augusztus 30.). "On the Structure and Dynamics of Duplex GNA". J Org Chem. 76: 7964–7974. doi:10.1021/jo201469b. PMID 21838272.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  6. 1 2 3 Schlegel MK, Peritz AE, Kittigowittana K, Zhang L, Meggers E. "Duplex formation of the simplified nucleic acid GNA". Chembiochem. 8 (8): 927–932. doi:10.1002/cbic.200600435.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  7. 1 2 3 Schlegel MK, Foster DJ, Kel'in AV, Zlatev I, Bisbe A, Jayaraman M, Lackey JG, Rajeev KG, Charissé K, Harp J, Pallan PS, Egli M, Manoharan M (2017. június 28.). "Chirality Dependent Potency Enhancement and Structural Impact of Glycol Nucleic Acid Modification on siRNA". Journal of the American Chemical Society. 139 (25): 8537–8546. doi:10.1021/ja802788g. PMID 28570818.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  8. ↑ Schlegel MK, Matsuda S, Brown CR, Barry JD, Berman D, Castoreno A, Schofield S, Szeto J, Muthiah Manoharan, Charissé K, Egli M, Maier MA (2021. november 8.). "Overcoming GNA/RNA base-pairing limitations using isonucleotides improves the pharmacodynamic activity of ESC+ GalNAc-siRNAs". Nucleic Acids Res. 49 (19): 10851–10867. doi:10.1093/nar/gkab916. PMC 8565326. PMID 34648028. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  9. 1 2 Chen JJ, Tsai C-H, Cai X, Horhota AT, McLaughlin LW, Szostak JW (2009. március 23.). "Enzymatic Primer-Extension with Glycerol-Nucleoside Triphosphates on DNA Templates". PLoS One. 4 (3): e4159. doi:10.1371/journal.pone.0004949. PMC 2654545. PMID 19305495. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  10. 1 2 Schlegel MK, Essen L-O, Meggers E (2008. július 2.). "Duplex Structure of a Minimal Nucleic Acid". J Am Chem Soc. 130 (26): 8158–8159. doi:10.1021/ja802788g. PMC 2816004. PMID 18529005. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  11. 1 2 Appella DH (2009. október 29.). "Non-natural Nucleic Acids for Synthetic Biology". Curr Opin Chem Biol. 13 (5–6): 687–696. doi:10.1016/j.cbpa.2009.09.030. PMC 3152792. PMID 19879178. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó); |chapter= ignored (súgó)
  12. 1 2 3 Tomaszewska-Antczak A, Jastrzębska K, Maciaszek A, Mikolajczyk B, Guga P (2018. július 9.). "P-Stereodefined phosphorothioate analogs of glycol nucleic acids—synthesis and structural properties". RSC Adv. 8 (44): 24942–24952. doi:10.1039/c8ra05568h. PMC 9082371. PMID 35542141. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  13. ↑ Liczner C, Duke K, Juneau G, Egli M, Wilds CJ (2021. április 28.). Kumar P, Brown T (ed.). "Beyond ribose and phosphate: Selected nucleic acid modifications for structure–function investigations and therapeutic applications". Beilstein J Org Chem. 2021 (17): 908–931. doi:10.3762/bjoc.17.76. PMC 8093555. PMID 33981365. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  14. ↑ Colville BWF (2021. február 28.). "Studies Towards Nucleic Acids at the Origins of Life". Angew. Chem. Int. Ed: 61. doi:10.1002/anie.202101376. PMC 8252090. PMID 33644959. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó); |chapter= ignored (súgó)
  15. ↑ Robertson MP, Joyce GF (2012). "The Origins of the RNA World". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 4 (5). doi:10.1101/cshperspect.a003608. PMC 3331698. PMID 20739415. {{cite journal}}: Unknown parameter |month= ignored (súgó)
  16. 1 2 Joyce GF (2012. május 8.). "Bit by Bit: The Darwinian Basis of Life". PLoS Biology. 10 (5). doi:10.1371/journal.pbio.1001323. PMC 3348159. PMID 22589698.{{cite journal}}: CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link)
  17. ↑ Schlegel MK, Janas MM, Jiang Y, Barry JD, Davis W, Agarwal S, Berman D, Brown CR, Castoreno A, LeBlanc S, Liebow A, Mayo T, Milstein S, Nguyen T, Shulga-Morskaya S, Hyde S, Schofield S, Szeto J, Woods LB, Yilmaz VO, Manoharan M, Egli M, Charissé K, Sepp-Lorenzino L, Haslett P, Fitzgerald K, Jadhav V, Maier MA (2022. július 8.). "From bench to bedside: Improving the clinical safety of GalNAc–siRNA conjugates using seed-pairing destabilization". Nucleic Acids Res. 50 (12): 6656–6670. doi:10.1093/nar/gkac539. PMC 9262600. PMID 35736224. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  18. ↑ Mana T, Bhattacharya B, Lahiri H, Mukophadhyay R (2022. május 10.). "XNAs: A Troubleshooter for Nucleic Acid Sensing". ACS Omega. 7 (18): 15296–15307. doi:10.1021/acsomega.2c00581. PMC 9096816. PMID 35571783. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)
  19. ↑ Krasheninina OA, Novopashina DS, Apartsin EK, Venyaminova AG (2017. november 30.). "Recent Advances in Nucleic Acid Targeting Probes and Supramolecular Constructs Based on Pyrene-Modified Oligonucleotides". Molecules. 22 (12): 2108. doi:10.3390/molecules22122108. PMC 6150046. PMID 29189716. {{cite journal}}: |access-date= requires |url= (súgó)CS1 karbantartás: jelöletlen szabad DOI (link) CS1 karbantartás: több név: szerzőfelsorolás (link)

Fordítás

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Glycol nucleic acid című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Kapcsolódó szócikkek

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

További információk

[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Glikolnukleinsav&oldid=28480675”