Telomeráz

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
A Tribolium castaneum lisztbogár telomerázának szerkezete középen az RNS-sel

A telomeráz vagy telomer terminális transzferáz[1] eukarióta sejtekben megtalálható enzim, amelynek funkciója az, hogy a kromoszómák végén található telomer 3' végéhez TTAGGG oligonukleotidokat ad hozzá. Erre azért van szükség, mert sejtosztódáskor a DNS-másoló enzimek sajátosságai miatt a kromoszómák kissé mindig megrövidülnek; a telomeráz visszaállítja eredeti hosszukat a sokszor osztódó őssejtekben.

A telomeráz a hosszabbításhoz egy RNS-templátot használ, ami az enzim része. Maga az enzim a reverz transzkriptázokkal rokon. Mivel a folyamatos sejtosztódáshoz elengedhetetlen a telomeráz működése, a rákos elváltozásokban rendszerint megfigyelhető az enzim aktivitása.

Felfedezése[szerkesztés]

A telomer rövidülésének problémájára és egy esetleges kompenzációs mechanizmus létezésére először Alekszej Olovnyikov szovjet biológus mutatott rá 1973-ban.[2] Az enzimet 1984-ben találta meg az amerikai Carol W. Greider és Elizabeth Blackburn a Tetrahymena csillós egysejtűben.[3] Ők ketten és Jack W. Szostak 2009-ben orvostudományi Nobel-díjat kaptak a felfedezésért.[4]

A telomeráz szerepét a sejtek öregedésében és a tumorsejtekben a Geron Corporation kutatói határozták, meg, akik klónozták az enzim RNS-ét és katalitikus alegységét[5] és kifejlesztettek egy PCR-alapú tesztet az enzim aktivitásának mérésére.[6] Az enzim felépítését 2007-ben határozta meg Scott Cohen,[7] a katalízist végző alegység részletes szerkezetét pedig Emmanuel Skordalakes közölte 2008-ban.[8]

Szerkezete[szerkesztés]

Az emberi telomeráz enzim két-két telomeráz reverz transzkriptáz (TERT) alegységből, telomeráz RNS-ből (TR) és diszkerinből (DKC1) áll.[7] Az alegységek génjei más-más kromoszómán találhatóak. Az emberi TERT alegység 1132 aminosavból áll,[9] összekapcsolódik a 451 bázispárnyi hosszú RNS-sel, amelyet a telomer szintéziséhez mintául használ. Formája egyujjas kesztyűére emlékeztet, amellyel körbefogja a kromoszóma meghosszabbítandó végét.

A telomeráz működési mechanizmusa

A TERT funkcióját tekintve reverz transzkriptáz, vagyis egyszálú RNS alapján DNS-t szintetizál. Mára már számos szervezet TERT-génjét megszekvenálták.[10] A fehérje négy konzervatív domént tartalmaz: az RNS-kötő domént, az „ujjakat”, „tenyeret” és „hüvelyket”, amelyekkel körbeveszi a DNS-t. Szerkezetileg a retrovírusok reverz transzkriptázával, a virális RNS-polimerázokkal és a bakteriofágok DNS-polimeráz B-jével van rokonságban.

Működése[szerkesztés]

Az RNS-templát segítségével a TERT hat nukleotidból (gerincesekben 5'-TTAGGG-3', de egyéb szervezetekben eltérő) álló ismétlődő DNS-szakaszokat illeszt a kromoszóma 3' végeire. Az RNS templát régiójának szekvenciája: 3'-CAAUCCCAAUC-5'.[11]

A telomeráz az RNS-templát első szakaszával a kromoszóma telomerjének végén található ismétlődő szekvencia végéhez kapcsolódik, meghosszabbítja egy új GGTTAG szekvenciával, majd odébbcsúszik a kromoszóma új végéhez és megismétli a folyamatot. Az egyszálú DNS-t aztán egy DNS-polimeráz egészíti ki kétszálúvá.

Egy telomer összesen akár 2000 ismétlődő szekvenciát is tartalmazhat.

Klinikai jelentősége[szerkesztés]

Öregedés[szerkesztés]

Az átlagos testi sejtek 50-70-szer osztódhatnak, mielőtt kromoszómáik telomerje elfogyna, ez az úgynevezett Hayflick-korlát,[12] ami után a sejtosztódás megáll.[13] Az aktív telomeráz viszont lehetővé teszi a korlát megkerülését, ami az őssejtek és a tumorsejtek számára egyaránt esszenciális.[14] A telomeráz egyaránt működik az embrionális és felnőtt kori őssejtekben (bőr- és bélbolyhok sejtjei, vérképző sejtek, ivarsejtek) is, viszont a legtöbb testi sejtben inaktív.[15]

A telomerek hossza nem függ az adott organizmus maximális élettartamától, egy vizsgálat szerint éppen hogy fordítottan arányos azzal.[16] A nem osztódó sejtekben, mint az idegsejtek[17] vagy harántcsíkolt izomsejtek esetében a telomerek hossza nem változik.[18] Egy vizsgálat szerint a telomerek hosszából nem lehet következtetni idős emberek értelmi vagy fizikai képességeire.[19] Az emelkedett telomerázaktivitás viszont megnöveli a tumorok kialakulásának esélyét a patkányokban, ezzel csökkentve az élettartamot.[20]

Egyes, a normálisnál gyorsabb öregedéssel járó betegségekben, mint a Werner-szindróma, Ataxia telangiectasia, Bloom-szindróma, Fanconi-anémia vagy a Nijmegen-szindróma egyebek mellett a kromoszómák rövid telomerjei is megfigyelhetőek,[21] bár a tünetekért elsősorban a DNS-javítás mechanizmusában történt mutációkat tartják felelősnek.

Tumor[szerkesztés]

A kultúrában tenyésztett sejtek a Hayflick-korlát elérése után nem osztódnak tovább. Ha mesterségesen inaktiválják a p53 és pRb tumorszupresszor géneket, további osztódások is elérhetők, de a telomerek lekopása után a kromoszómák végei összeolvadnak és az osztódás során, miközben a mitotikus orsó kétfelé húzza őket, véletlen módon eltörnek; így a leánysejtek a túl kevés vagy túl sok gén miatt életképtelenné válnak. Ha azonban egy mutáció aktiválja a minden sejtben jelen lévő telomeráz-gént, a sejt halhatatlanná, a végtelenségig osztódóképessé válhat (emellett egyéb feltételek is vannak, inaktiválni kell a tumorszupresszor géneket, be kell kapcsolni a sejtciklust szabályozó fehérjéket stb.). Az ilyen irányítatlanul osztódó sejtek aztán tumorokat képezhetnek. A halhatatlan rákos sejtek egyik példája a HeLa sejtvonal, amelyet laboratóriumokban 1951 óta tartanak fenn, holott eredeti gazdája még abban az évben elhunyt.

Az emberi tumorok mintegy 90%-ában figyeltek meg aktív telomerázt,[22] a maradék 10%-ban az ún. alternatív telomermeghosszabbítás folyamata zajlik, melynek pontos mechanizmusa nem ismert, de feltételezik hogy a kromoszómák végeinek rekombinációjával függ össze.[23][24]

A telomeráz-aktivitás mérésére különböző teszteket dolgoztak ki, ezekkel korai stádiumban detektálni lehet a sejtek rákos elfajulását és az enzimszint meghatározásával a jó- és rosszindulatú tumorok között is különbséget lehet tenni.[25] Az enzim szelektív gátlásával rákellenes gyógyszereket is próbálnak kifejleszteni.[26]

Stressz[szerkesztés]

Az enzim egyik felfedezője, Elizabeth Blackburn kimutatta, hogy a beteg gyerekeket ápoló anyák stresszes állapotuk csúcspontján rövid telomerekkel rendelkeznek és hogy infarktus után a szív artériáiban aktiválódott a telomeráz. Szintén aktív enzimet mutattak ki nagy pszichológiai stressz lecsengése után[27] és három hónapos pihenési időszakot követően.[28]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ What are telomeres and telomerase?. [2014. május 30-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2015. július 6.)
  2. ↑ Olovnikov AM (1973. szeptember 1.). „A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon”. J. Theor. Biol. 41 (1), 181–90. o. DOI:10.1016/0022-5193(73)90198-7. PMID 4754905.  
  3. ↑ Greider CW, Blackburn EH (1985. december 1.). „Identification of a specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts”. Cell 43 (2 Pt 1), 405–13. o. DOI:10.1016/0092-8674(85)90170-9. PMID 3907856.  
  4. ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009. The Nobel Foundation, 2009. október 5. (Hozzáférés: 2010. október 23.)
  5. ↑ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, Adams RR, Chang E, Allsopp RC, Yu J (1995. szeptember 1.). „The RNA component of human telomerase”. Science 269 (5228), 1236–41. o. DOI:10.1126/science.7544491. PMID 7544491.  
  6. ↑ (1994) „Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer”. Science 266 (5193), 2011–5. o. DOI:10.1126/science.7605428. PMID 7605428.  
  7. ↑ a b Cohen S, Graham M, Lovrecz G, Bache N, Robinson P, Reddel R (2007). „Protein composition of catalytically active human telomerase from immortal cells”. Science 315 (5820), 1850–3. o. DOI:10.1126/science.1138596. PMID 17395830.  
  8. ↑ Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E (2008. október 1.). „Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT”. Nature 455 (7213), 633–7. o. DOI:10.1038/nature07283. PMID 18758444.  
  9. ↑ NCBI - telomerase reverse transcriptase isoform 1
  10. ↑ NCBI - telomerase reverse transcriptase
  11. ↑ Gavory G, Farrow M, Balasubramanian S (2002. október 1.). „Minimum length requirement of the alignment domain of human telomerase RNA to sustain catalytic activity in vitro”. Nucleic Acids Res. 30 (20), 4470–80. o. DOI:10.1093/nar/gkf575. PMID 12384594.  
  12. ↑ Hayflick L, Moorhead PS (1961). „The serial cultivation of human diploid cell strains”. Exp Cell Res 25 (3), 585–621. o. DOI:10.1016/0014-4827(61)90192-6. PMID 13905658.  
  13. ↑ Siegel, L (2013). Are Telomeres the Key to Aging and Cancer? Archiválva 2013. december 1-i dátummal a Wayback Machine-ben The University of Utah. Hozzáférés ideje: 30 September 2013
  14. ↑ Hanahan D & Weinberg RA (2011. március 1.). „Hallmarks of cancer: the next generation”. Cell 144 (5), 646–74. o. DOI:10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID 21376230.  
  15. ↑ Cong YS (2002. április 25.). „Human Telomerase and It's Regulation”. Microbiology and Molecular Biology Reviews 66 (3), 407–425. o. DOI:10.1128/MMBR.66.3.407-425.2002. PMID 12208997.  
  16. ↑ (2011) „Comparative biology of mammalian telomeres: hypotheses on ancestral states and the roles of telomeres in longevity determination.”. Aging Cell 105 (5), 761–768. o. DOI:10.1111/j.1474-9726.2011.00718.x. PMID 21518243.  
  17. ↑ Cherif H, Tarry JL, Ozanne SE, Hales CN (2003). „Ageing and telomeres: a study into organ- and gender-specific telomere shortening”. Nucleic Acids Res 31 (5), 1576–1583. o. DOI:10.1093/nar/gkg208. PMID 12595567.  
  18. ↑ (2002. december 1.) „Regenerative potential of human skeletal muscle during aging.”. Aging Cell 1 (2), 132–9. o. DOI:10.1046/j.1474-9728.2002.00017.x. PMID 12882343.  
  19. ↑ (2012. július 1.) „Telomere length and aging biomarkers in 70-year-olds: the Lothian Birth Cohort 1936.”. Neurobiol Aging 33 (7), 1486.e3-8. o. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2010.11.013. PMID 21194798.  
  20. ↑ de Magalhães JP, Toussaint O (2004). „Telomeres and telomerase: a modern fountain of youth?”. Rejuvenation Res 7 (2), 126–33. o. DOI:10.1089/1549168041553044. PMID 15312299.  
  21. ↑ Blasco, MA (2005. augusztus 1.). „Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond”. Nature Reviews Genetics 6 (8), 611–22. o. DOI:10.1038/nrg1656. PMID 16136653.  
  22. ↑ (1997. április 1.) „A survey of telomerase activity in human cancer”. Eur. J. Cancer 33 (5), 787–91. o. DOI:10.1016/S0959-8049(97)00062-2. PMID 9282118.  
  23. ↑ (1995. szeptember 1.) „Telomere elongation in immortal human cells without detectable telomerase activity”. EMBO J. 14 (17), 4240–8. o. PMID 7556065.  
  24. ↑ (2002. január 1.) „Alternative lengthening of telomeres in mammalian cells”. Oncogene 21 (4), 598–610. o. DOI:10.1038/sj.onc.1205058. PMID 11850785.  
  25. ↑ (2001) „Telomerase and Cancer”. Human Molecular Genetics 10 (7). DOI:10.1093/hmg/10.7.677. (Hozzáférés: 2015. június 1.)  
  26. ↑ Blasco, MA (2001. április 25.). „Telomeres in Cancer Therapy”. J Biomed Biotechnol. 1 (1), 3–4. o. DOI:10.1155/S1110724301000109. PMID 12488618.  
  27. ↑ (2010) „Dynamics of telomerase activity in response to acute psychological stress”. Brain Behav Immun 24 (4), 531–9. o. DOI:10.1016/j.bbi.2009.11.018. PMID 20018236.  
  28. ↑ Jacobs TL , et al.: Intensive meditation training, immune cell telomerase activity, and psychological mediators.. nih.gov

Fordítás[szerkesztés]

  • Ez a szócikk részben vagy egészben a Telomerase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Telomeráz&oldid=26966578”