5-HT7-receptor

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
5-HT7-receptor
Azonosítók
JelHTR7
OMIM182137
UniProtP34969
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q23.31

Az 5-HT7 receptor a sejtfelszíni receptorokon belül a GPCR-ek családjába tartozik, és a szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) aktiválja.[1] Az 5-HT7-receptor a cAMP termelését stimuláló Gs-hez kapcsolódik,[2][3] és számos humán szövet expresszálja, különösen az agy, a bélrendszer és egyes erek.[3] E receptor több klinikai betegség kezelésének célpontja.[4] Az 5-HT7-receptort a HTR7 gén kódolja, mely emberben 3 eltérő splicingvariánsba íródik át.[5]

Funkció[szerkesztés]

Ha az 5-HT7-receptort a szerotonin aktiválja, az események sorozatát indítja el, mely a stimulációs Gs fehérje felszabadításával indul a GPCR komplexből. Ez aktiválja az adenilát-ciklázt, mely növeli a cAMP-szintet.

Az 5-HT7-receptor fontos az ér- és bélrendszeri simaizom-relaxatióban.[1] A talamuszban és a hipotalamuszban a legnagyobb az 5-HT7-receptor-sűrűség, és nagy mennyiségben van jelen a hippokampuszban és az agykéregben is. Az 5-HT7-receptor fontos a hőszabályozásban, a cirkadián ritmusban, a tanulásban, a memóriában és az alvásban. Perifériás 5-HT7-receptorok találhatók a bélidegekben, az 5-HT7-receptort expresszáló nyálkahártyaidegek magas szintjét találták irritábilisbél-szindróma esetén vastagbélben. Kimutatták szerepét a bél-hiperalgéziában visceralis hiperszenzitivitásos egérmodellben, itt a per os adott 5-HT7-receptor-antagonista csökkentette a bélfájdalmat.[6] Feltehetően az érzelemszabályzásban is fontos, így a major depresszió kezelésében is hasznos célpont lehet.[7][8]

Változatai[szerkesztés]

3 splicingvariáns ismert emberekben (ezek jele h5-HT7(a), h5-HT7(b) és h5-HT7(d)), melyek C-terminális eltérésekkel rendelkező receptorokat kódolnak.[5] A h5-HT7(a) teljes hosszúságú (445 aminosav),[3] a h5-HT7(b) a 432. aminosavnál véget ér az alternatív splicingdonorhely miatt. A h5-HT7(d) ettől eltérő izoforma: a C-terminális exonkazetta megmaradása 479 aminosavas receptort ad, melynek C-terminusa jelentősen eltér a h5-HT7(a)-tól. Az 5-HT7(c) változat megtalálható patkányok szöveteiben, de emberek nem expresszálják. A patkányok nem expresszálnak a h5-HT7(d)-vel homológ változatot, mivel a patkány 5-HT7-génjében hiányzik az ezen izoforma kódolásához szükséges exon.[5] A gyógyszeraffinitások a három humán változatban hasonlók,[9] de az inverzagonista-hatékonyságok eltérőek.[10]

Felfedezése[szerkesztés]

1983-ban bizonyítékot találtak egy 5-HT1-szerű receptorra.[11] 1993-ban klónozták és jellemezték az 5-HT7-receptort.[3] Később egyértelmű lett, hogy az 1983-ban leírt receptor az 5-HT7.[12]

Ligandumok[szerkesztés]

Számos közepes vagy nagy affinitású ortosztérikus ligandum ismert. Egyenlőtlen jelzőligandumokat fejlesztettek és találtak 2018-ban.[13]

Agonisták[szerkesztés]

Az agonisták az endogén ligandumhoz (ez esetben a szerotoninhoz) hasonló hatást váltanak ki (cAMP-szint-növekedés).

Antagonistái[szerkesztés]

A semleges (más néven csendes) antagonisták a receptorhoz kötődnek, belső aktivitásuk nincs, de akadályozzák agonisták és inverz agonisták működését. Az inverz agonisták gátolják a receptor alapműködését, az agonistákkal ellentétes hatást (5-HT7-receptor esetén cAMP-szint-csökkenés) okozva.[25][26] A semleges antagonistákat és inverz agonistákat gyakran egyszerűen „antagonisták”-nak nevezik, és az 5-HT7-receptor esetén a semleges antagonisták és az inverz agonisták megkülönböztetése nehéz a receptorvariánsokon való eltérő inverzagonista-hatás miatt. Például a mezulergin és a metergolin a h5-HT7(a)- és h5-HT7(d)-receptorizoformák semleges antagonistája, de a h5-HT7(b)-változatnak inverz agonistája.[10]

Inaktiváló antagonistái[szerkesztés]

Az inaktiváló antagonisták nem kompetitív antagonisták, melyek a receptort tartósan agonistainszenzitívvé teszik, ami a receptor deszenzitizációjához hasonló. Az 5-HT7-receptor inaktivációja azonban nem hagyományosan leírt módon (receptorfoszforiláció, β-arresztin-felszabadítás vagy receptorinternalizáció) történik.[36] Ezek feltehetően irreverzibilisen vagy pszeudoirreverzibilisen reagálnak, például a [3H]riszperidon esetén.[37][38]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b Vanhoenacker P, Haegeman G, Leysen JE (2000. február 1.). „5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects”. Trends in Pharmacological Sciences 21 (2), 70–77. o. DOI:10.1016/S0165-6147(99)01432-7. PMID 10664612.  
  2. ↑ Ruat M, Traiffort E, Leurs R, Tardivel-Lacombe J, Diaz J, Arrang JM, Schwartz JC (1993. szeptember 1.). „Molecular cloning, characterization, and localization of a high-affinity serotonin receptor (5-HT7) activating cAMP formation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (18), 8547–51. o. DOI:10.1073/pnas.90.18.8547. PMID 8397408.  
  3. ↑ a b c d Bard JA, Zgombick J, Adham N, Vaysse P, Branchek TA, Weinshank RL (1993. november 1.). „Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT7) positively linked to adenylate cyclase”. The Journal of Biological Chemistry 268 (31), 23422–6. o. DOI:10.1016/S0021-9258(19)49479-9. PMID 8226867.  
  4. ↑ Mnie-Filali O, Lambás-Señas L, Zimmer L, Haddjeri N (2007. december 1.). „5-HT7 receptor antagonists as a new class of antidepressants”. Drug News & Perspectives 20 (10), 613–8. o. DOI:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. PMID 18301795.  
  5. ↑ a b c Heidmann DE, Metcalf MA, Kohen R, Hamblin MW (1997. április 1.). „Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT7) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization”. Journal of Neurochemistry 68 (4), 1372–81. o. DOI:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. PMID 9084407.  
  6. ↑ a b Chang WY, Yang YT, She MP, Tu CH, Lee TC, Wu MS, Sun CH, Hsin LW, Yu LC (2022). „5-HT 7 receptor-dependent intestinal neurite outgrowth contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome”. Laboratory Investigation 102 (9), 1023–1037. o. DOI:10.1038/s41374-022-00800-z. PMID 35585132.  
  7. ↑ Hedlund PB, Sutcliffe JG (2004. szeptember 1.). „Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT7 receptor research”. Trends in Pharmacological Sciences 25 (9), 481–6. o. DOI:10.1016/j.tips.2004.07.002. PMID 15559250.  
  8. ↑ Naumenko VS, Popova NK, Lacivita E, Leopoldo M, Ponimaskin EG (2014. július 1.). „Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders”. CNS Neuroscience & Therapeutics 20 (7), 582–90. o. DOI:10.1111/cns.12247. PMID 24935787.  
  9. ↑ Krobert KA, Bach T, Syversveen T, Kvingedal AM, Levy FO (2001. június 1.). „The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 363 (6), 620–32. o. DOI:10.1007/s002100000369. PMID 11414657.  
  10. ↑ a b Krobert KA, Levy FO (2002. március 1.). „The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects”. British Journal of Pharmacology 135 (6), 1563–71. o. DOI:10.1038/sj.bjp.0704588. PMID 11906971.  
  11. ↑ Feniuk W, Humphrey PP, Watts AD (1983. december 1.). „5-Hydroxytryptamine-induced relaxation of isolated mammalian smooth muscle”. European Journal of Pharmacology 96 (1–2), 71–78. o. DOI:10.1016/0014-2999(83)90530-7. PMID 6662198.  
  12. ↑ Hoyer D, Hannon JP, Martin GR (2002. április 1.). „Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors”. Pharmacology Biochemistry and Behavior 71 (4), 533–54. o. DOI:10.1016/S0091-3057(01)00746-8. PMID 11888546.  
  13. ↑ Kim Y, Kim H, Lee J, Lee JK, Min SJ, Seong J, Rhim H, Tae J, Lee HJ, Choo H (2018. augusztus 1.). „Discovery of β-Arrestin Biased Ligands of 5-HT7R”. J. Med. Chem. 61 (16), 7218–7233. o. DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00642. PMID 30028132.  
  14. ↑ Sprouse J, Reynolds L, Li X, Braselton J, Schmidt A (2004. január 1.). „8-OH-DPAT as a 5-HT7 agonist: phase shifts of the circadian biological clock through increases in cAMP production”. Neuropharmacology 46 (1), 52–62. o. DOI:10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. PMID 14654097.  
  15. ↑ Davies MA, Sheffler DJ, Roth BL (2004). „Aripiprazole: A Novel Atypical Antipsychotic Drug With a Uniquely Robust Pharmacology”. CNS Drug Reviews 10 (4), 317–36. o. (Hozzáférés: 2013. augusztus 4.)  
  16. ↑ Brenchat A, Ejarque M, Zamanillo D, Vela JM, Romero L (2011. augusztus 1.). „Potentiation of morphine analgesia by adjuvant activation of 5-HT7 receptors”. Journal of Pharmacological Sciences 116 (4), 388–91. o. DOI:10.1254/jphs.11039sc. PMID 21778664.  
  17. ↑ Brenchat A, Nadal X, Romero L, Ovalle S, Muro A, Sánchez-Arroyos R, Portillo-Salido E, Pujol M, Montero A, Codony X, Burgueño J, Zamanillo D, Hamon M, Maldonado R, Vela JM (2010. június 1.). „Pharmacological activation of 5-HT7 receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity”. Pain 149 (3), 483–94. o. DOI:10.1016/j.pain.2010.03.007. PMID 20399562.  
  18. ↑ Brenchat A, Romero L, García M, Pujol M, Burgueño J, Torrens A, Hamon M, Baeyens JM, Buschmann H, Zamanillo D, Vela JM (2009. február 1.). „5-HT7 receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice”. Pain 141 (3), 239–47. o. DOI:10.1016/j.pain.2008.11.009. PMID 19118950.  
  19. ↑ Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL (2008. december 1.). „In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent”. Journal of Agricultural and Food Chemistry 56 (24), 11718–26. o. DOI:10.1021/jf803298z. PMID 19049296.  
  20. ↑ Leopoldo M, Lacivita E, Contino M, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R (2007. augusztus 1.). „Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2”. Journal of Medicinal Chemistry 50 (17), 4214–21. o. DOI:10.1021/jm070487n. PMID 17649988.  
  21. ↑ Leopoldo M, Berardi F, Colabufo NA, Contino M, Lacivita E, Niso M, Perrone R, Tortorella V (2004. december 1.). „Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents”. Journal of Medicinal Chemistry 47 (26), 6616–24. o. DOI:10.1021/jm049702f. PMID 15588097.  
  22. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bojarski AJ (2017. május 1.). „Low-basicity 5-HT7 Receptor Agonists Synthesized Using the van Leusen Multicomponent Protocol”. Scientific Reports 7, 1444. o. DOI:10.1038/s41598-017-00822-4. PMID 28473721.  
  23. ↑ Latacz G, Hogendorf AS, Hogendorf A, Lubelska A, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Kieć-Kononowicz K, Handzlik J, Bojarski AJ (2018. szeptember 1.). „Search for a 5-CT alternative. In vitro and in vivo evaluation of novel pharmacological tools: 3-(1-alkyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamides, low-basicity 5-HT7 receptor agonists.”. MedChemComm 9 (11), 1882–1890. o. DOI:10.1039/c8md00313k. PMID 30568756.  
  24. ↑ Hogendorf AS, Hogendorf A, Popiolek-Barczyk K, Ciechanowska A, Mika J, Satała G, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Ponimaskin E, Schade S, Zeug A, Bijata M, Kubicki M, Kurczab R, Lenda T, Staroń J, Kurczab R, Satała G, Lenda T, Walczak M, Latacz G, Handzlik J, Kieć-Kononowicz K, Wierońska JM, Woźniak M, Cieślik P, Bugno R, Staroń J, Bugno R, Duszyńska B, Pilarski B, Bojarski AJ (2019). „Fluorinated indole-imidazole conjugates: Selective orally bioavailable 5-HT7 receptor low-basicity agonists, potential neuropathic painkillers”. European Journal of Medicinal Chemistry 170, 261–275. o. DOI:10.1016/j.ejmech.2019.03.017. PMID 30904783.  
  25. ↑ Pittalà V, Salerno L, Modica M, Siracusa MA, Romeo G (2007. szeptember 1.). „5-HT7 receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications”. Mini Reviews in Medicinal Chemistry 7 (9), 945–60. o. DOI:10.2174/138955707781662663. PMID 17897083.  
  26. ↑ Leopoldo M (2004. március 1.). „Serotonin(7) receptors (5-HT(7)Rs) and their ligands”. Current Medicinal Chemistry 11 (5), 629–61. o. DOI:10.2174/0929867043455828. PMID 15032609.  
  27. ↑ Volk B, Barkóczy J, Hegedűs E, Udvari S, Gacsályi I, Mezei T, Pallagi K, Kompagne H, Lévay G, Egyed A, Hársing LG, Spedding M, Simig G (2008. április 1.). „(Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT7 receptor antagonists”. Journal of Medicinal Chemistry 51 (8), 2522–32. o. DOI:10.1021/jm070279v. PMID 18361484.  
  28. ↑ Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL (2009. július 1.). „Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo”. Psychopharmacology 205 (1), 119–28. o. DOI:10.1007/s00213-009-1521-8. PMID 19337725.  
  29. ↑ Ivachtchenko AV, Lavrovsky Y, Okun I (2016). „AVN-101: A Multi-Target Drug Candidate for the Treatment of CNS Disorders.”. J. Alzheimer's Dis. 53 (2), 583–620. o. DOI:10.3233/JAD-151146. PMID 27232215.  
  30. ↑ Lacivita E, Patarnello D, Stroth N, Caroli A, Niso M, Contino M, De Giorgio P, Di Pilato P, Colabufo NA, Berardi F, Perrone R, Svenningsson P, Hedlund PB, Leopoldo M (2012). „Investigations on the 1-(2-Biphenyl)piperazine Motif: Identification of New Potent and Selective Ligands for the Serotonin7 (5-HT7) Receptor with Agonist or Antagonist Action in Vitro or ex Vivo”. Journal of Medicinal Chemistry 55 (14), 6375–6380. o. DOI:10.1021/jm3003679. PMID 22738316.  
  31. ↑ a b Romero G, Pujol M, Pauwels PJ (2006. október 1.). „Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT7(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 374 (1), 31–9. o. DOI:10.1007/s00210-006-0093-y. PMID 16967291.  
  32. ↑ Forbes IT, Dabbs S, Duckworth DM, Jennings AJ, King FD, Lovell PJ, Brown AM, Collin L, Hagan JJ, Middlemiss DN, Riley GJ, Thomas DR, Upton N (1998. február 1.). „(R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT7 receptor antagonist”. Journal of Medicinal Chemistry 41 (5), 655–7. o. DOI:10.1021/jm970519e. PMID 9513592.  
  33. ↑ a b Mahé C, Loetscher E, Feuerbach D, Müller W, Seiler MP, Schoeffter P (2004. július 1.). „Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors”. European Journal of Pharmacology 495 (2–3), 97–102. o. DOI:10.1016/j.ejphar.2004.05.033. PMID 15249157.  
  34. ↑ Lovell PJ, Bromidge SM, Dabbs S, Duckworth DM, Forbes IT, Jennings AJ, King FD, Middlemiss DN, Rahman SK, Saunders DV, Collin LL, Hagan JJ, Riley GJ, Thomas DR (2000. február 1.). „A novel, potent, and selective 5-HT(7) antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970)”. Journal of Medicinal Chemistry 43 (3), 342–5. o. DOI:10.1021/jm991151j. PMID 10669560.  
  35. ↑ Forbes IT, Douglas S, Gribble AD, Ife RJ, Lightfoot AP, Garner AE, Riley GJ, Jeffrey P, Stevens AJ, Stean TO, Thomas DR (2002. november 1.). „SB-656104-A: a novel 5-HT(7) receptor antagonist with improved in vivo properties”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (22), 3341–4. o. DOI:10.1016/S0960-894X(02)00690-X. PMID 12392747.  
  36. ↑ Zhang J, Ferguson SS, Barak LS, Aber MJ, Giros B, Lefkowitz RJ, Caron MG (1997). „Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization”. Receptors & Channels 5 (3–4), 193–9. o. PMID 9606723.  
  37. ↑ a b c d Smith C, Rahman T, Toohey N, Mazurkiewicz J, Herrick-Davis K, Teitler M (2006. október 1.). „Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor”. Molecular Pharmacology 70 (4), 1264–70. o. DOI:10.1124/mol.106.024612. PMID 16870886.  
  38. ↑ a b c d Knight JA, Smith C, Toohey N, Klein MT, Teitler M (2009. február 1.). „Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists”. Molecular Pharmacology 75 (2), 374–80. o. DOI:10.1124/mol.108.052084. PMID 18996971.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a(z) 5-HT7 receptor című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk[szerkesztés]

  • 5-HT7. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. [2016. március 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2023. december 5.)
  • Humán HTR7 genombeli helye és HTR7 géninformációs lap a UCSC Genome Browserben.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=5-HT7-receptor&oldid=26736545”