Fenilpropanolamin

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Fenilpropanolamin
IUPAC-név
(1R,2S)-2-amino-1-fenilpropán-1-ol
Kémiai azonosítók
CAS-szám 14838-15-4
PubChem 10297
ChemSpider 9875
DrugBank DB00397
KEGG D08368
ATC kód R01BA01, QG04BX91
SMILES
O[C@H](c1ccccc1)[C@@H](N)C
InChIKey DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N
UNII 33RU150WUN
ChEMBL 136560
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C9H13NO
Moláris tömeg 151,21 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Metabolizmus Májon át (CYP2D6)
Biológiai
felezési idő 		2,1–3,4 óra
Terápiás előírások
Jogi státusz Schedule VI (CA)
S4 (AU)
Terhességi kategória B2 (AU)
Alkalmazás per os

A fenilpropanolamin (PPA) szimpatomimetikus ágens, melyet dekongesztánsnak és étvágycsökkentőnek használnak.[3][1][4] Gyakran használták receptre és recept nélkül kapható köhögés elleni készítményekben. Az állatorvoslásban kutyák vizeletinkontinenciája ellen használatos.[5][6]

Kémia[szerkesztés]

A fenilpropanolamin kalottamodellje

A PPA-t nevezik továbbá β-hidroxiamfetaminnak is, és a szubsztituált fenetilaminok és az amfetaminok közé tartozik.[3][7][8] Közeli rokonai a katinonok (β-ketoamfetaminok).[7] A vegyület 4 sztereoizomerként van jelen, ide tartoznak a l- és d-norefedrin és a l- és d-norpszeudoefedrin.[8][4] A d-norpszeudoefedrint nevezik katinnak is,[3][8] és a természetben a Catha edulisban található.[9] A PPA-készítmények sztereoizomer-összetétele országonként eltér, ami az eltérő visszaélési mértéket és mellékhatásokat is okozhatja.[4] A PPA analógjai közé tartozik az efedrin, pszeudoefedrin, amfetamin, metamfetamin és a katinon.[7] A PPA szerkezetileg a szubsztituált fenetilaminok közé tartozik, mivel fenilcsoporttal rendelkezik, melyhez etilcsoport kapcsolódik, melyhez nitrogén is kapcsolódik.[10] A metilcsoport az α-szénatomon van (az első szénatom a nitrogén előtt), így az amfetaminok közé is tartozik.[10] Az efedrin a PPA N-metilváltozata.

A csoport exogén vegyületeit túl gyorsan bontja a monoamin-oxidáz, hogy aktívak lehessenek a legmagasabbak kivételével bármely dózisban.[10] Azonban az α-metilcsoport hozzáadása akadályozza a lebontását, lehetővé téve a hatásosságot.[10] Általában a primer aminok N-metilációja növeli hatékonyságukat, míg a β-hidroxiláció csökkenti a központi idegrendszeri aktivációt, de az adrenerg receptorok felé nagyobb szelektivitást jelent.[10]

Története[szerkesztés]

A fenilpropanolamint 1938-ban szabadalmaztatták.[11] Az Amerikai Egyesült Államokban nem kapható a megnövekedett stroke-kockázat miatt.[12] Azonban egyes európai országokban továbbra is kapható. Kanadában 2001. május 31-én kivonták a forgalomból.[13] Ausztráliában önkéntes kivonás történt 2001 júliusára.[14] Indiában a PPA és változatai orvosi használatát 2011. február 10-én tiltották be,[15] azonban a bíróság szeptemberben ezt visszavonta.[16]

Farmakológia[szerkesztés]

Hatásmechanizmus[szerkesztés]

Bár eredetileg az adrenerg receptorok közvetlen agonistájának gondolták, a PPA-ról kiderült, hogy e receptorok felé csak csekély affinitásuk van, és közvetett szimpatomimetikus gyógyszerként jellemzték,[4] mely noradrenalin-felszabadítást okoz, aktiválva az adrenerg receptorokat.[17]

Farmakodinamika[szerkesztés]

A PPA főképp szelektív noradrenalin-felszabadító szerként hat.[17] Ezenkívül mintegy 10-szer alacsonyabb hatásfokkal dopaminfelszabadító szerként is hat.[17] Az α- és β-adrenerg receptorokhoz csekély az affinitása. [17]

Izomerek aktivitásprofilja[szerkesztés]

PPA-isomerek, monoaminkibocsátás (EC50, nM)[17][18]
Vegyület Noradrenalin Dopamin Szerotonin
Norefedrin
  d-norefedrin 42.1 302 >10000
  l-norefedrin (fenilpropanolamin) 137 1371 >10000
Norpszeudoefedrin
  d-Norpszeudoefedrin (katin) 15.0 68.3 >10000
  l-Norpszeudoefedrin 30.1 294 >10000

Farmakokinetika[szerkesztés]

A norefedrin az amfetamin metabolitja, melyet abból a DBH enzim állít elő.[19]

Gyógyszer-kölcsönhatások[szerkesztés]

Egyes szerek növelik a déjà vu esélyét, mely azon érzetet jelenti, hogy az épp átélt élmény korábban előfordult. Egyes gyógyszerek együttes szedése is okozhatja ezt. Taiminen és Jääskeläinen 2001-es tanulmánya egy egyébként egészséges férfiról szól, aki amantadinnal együtt szedte a fenilpropanolamint influenza tünetei ellen, és akiben ismétlődően jelen volt az érzet. E tapasztalatot oly érdekesnek találta, hogy beszámolt róla a pszichológusoknak, hogy esettanulmányként leírják.[20] A dopaminerg hatás és a korábbi elektródkísérletek eredményei (például Bancaud, Brunet-Bourgin, Chauvel és Halgren, 1994-es eredménye)[21] révén a két kutató feltételezi, hogy a kísérletben látottak oka a temporális lebeny meziális részének hiperdopaminerg működése.

Jogi státusz[szerkesztés]

Svédországban a PPA kapható receptre kapható dekongesztánsokban,[22] és Németországban is elérhető. Egyes polypillekben, például a Wick DayMed kapszulákban jelen van.

Az Egyesült Királyságban a PPA számos „minden egyben” köhögés és megfázás elleni készítményekben volt kapható, gyakran paracetamollal vagy más fájdalomcsillapítóval és koffeinnel együtt, és önállóan is, azonban már nem elfogadott használata embereken. 1-es kategóriájú engedély kell a PPA tanulmányozásra való használatához.

Az Amerikai Egyesólt Államokban a Food and Drug Administration (FDA) 2000 novemberében közegészségügyi közleményt adott ki[23] a szer használata ellen. Ebben az FDA javaslatot fogalmazott meg a gyógyszercégeknek arra, hogy szüntessék meg a PPA-tartalmú készítmények árusítását, azonban nem kötelezte erre. Becslései szerint a PPA évente 200-500 stroke-esetet okozott 18–49 éves használók körében. 2005-ben az FDA megszüntette a PPA vény nélkül kaphatóságát és a „generally recognized as safe and effective” (GRASE) státuszát.[24] A 2020-as CARES Act alapján az FDA engedélye kell árusítása előtt.[25]

Az amfetamingyártásban való lehetséges használata miatt a fenilpropanolamint a Combat Methamphetamine Epidemic Act of 2005 korlátozza. Azonban továbbra is állatorvosi használatban van kutyák vizeletinkontinencia-kezeléséhez.

A 2000-es narkotikumokról szóló egyezmény egy ülésének egy pontja a sztereoizomer norefedrin Narkotikumok és pszichotróp anyagok tiltott forgalmazása elleni szerződés I. táblázatába sorolásáról szólt.[26] A PPA-t tartalmazó gyógyszereket 2011. január 27-én tiltották be,[27] azonban a Madrasi Legfelső Bíróság 2011. szeptember 13-án visszavonta a PPA és a nimezulid gyártásának és kereskedelmének tilalmát.[28]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b Index Nominum 2000: International Drug Directory. Taylor & Francis, 828–. o. (2000). ISBN 978-3-88763-075-1 
  2. ↑ Phenylpropanolamine Uses, Side Effects & Warnings
  3. ↑ a b c The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies. Springer, 70–71. o. (2014. november 14.). ISBN 978-1-4757-2085-3 
  4. ↑ a b c d Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms. Springer Science & Business Media, 219–. o. (2012. december 6.). ISBN 978-94-011-4439-1 
  5. ↑ Veterinary Toxicology: Basic and Clinical Principles. Academic Press, 458–. o. (2012. április 23.). ISBN 978-0-12-385927-3 
  6. ↑ Veterinary Pharmacology and Therapeutics. John Wiley & Sons, 1309–. o. (2009. március 17.). ISBN 978-0-8138-2061-3 
  7. ↑ a b c Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Lippincott Williams & Wilkins, 643–. o. (2008). ISBN 978-0-7817-6879-5 
  8. ↑ a b c Forensic Chemistry of Substance Misuse: A Guide to Drug Control. Royal Society of Chemistry, 53–. o. (2009). ISBN 978-0-85404-178-7 
  9. ↑ (2009) „Khat - a controversial plant”. Wiener Klinische Wochenschrift 121 (19–20), 604–614. o. DOI:10.1007/s00508-009-1259-7. PMID 19921126.  
  10. ↑ a b c d e Chapter 12: Adrenergic Agonists and Antagonists: CLASSIFICATION OF SYMPATHOMIMETIC DRUGS, Goodman & Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th, New York: McGraw-Hill (2010). ISBN 9780071624428 „β-Phenylethylamine (Table 12–1) can be viewed as the parent compound of the sympathomimetic amines, consisting of a benzene ring and an ethylamine side chain. The structure permits substitutions to be made on the aromatic ring, the α- and β-carbon atoms, and the terminal amino group to yield a variety of compounds with sympathomimetic activity. ...N-methylation increases the potency of primary amines ...
    Substitution on the α-Carbon Atom
    This substitution blocks oxidation by MAO, greatly prolonging the duration of action of non-catecholamines because their degradation depends largely on the action of this enzyme. The duration of action of drugs such as ephedrine or amphetamine is thus measured in hours rather than in minutes. Similarly, compounds with an α-methyl substituent persist in the nerve terminals and are more likely to release NE from storage sites. Agents such as metaraminol exhibit a greater degree of indirect sympathomimetic activity.
    Substitution on the β-Carbon Atom
    Substitution of a hydroxyl group on the β carbon generally decreases actions within the CNS, largely because it lowers lipid solubility. However, such substitution greatly enhances agonist activity at both α- and β- adrenergic receptors. Although ephedrine is less potent than methamphetamine as a central stimulant, it is more powerful in dilating bronchioles and increasing blood pressure and heart rate.”     
  11. ↑ Analogue-based Drug Discovery (angol nyelven). John Wiley & Sons, 541. o. (2006. április 25.). ISBN 9783527607495 
  12. ↑ (2007. január 1.) „Phenylpropanolamine contained in cold remedies and risk of hemorrhagic stroke”. Neurology 68 (2), 146–149. o. DOI:10.1212/01.wnl.0000250351.38999.f2. PMID 17210897.  
  13. ↑ Advisories, Warnings and Recalls – 2001. Health Canada, 2009. január 7. [2010. május 3-i dátummal az eredetiből archiválva].
  14. ↑ Alert Phenylpropanolamine. Therapeutic Goods Administration , 2006. március 7. (Hozzáférés: 2018. december 31.)[halott link]
  15. ↑ Drugs Banned In India. Dte.GHS, Ministry of Health and Family Welfare, Government of India. Central Drugs Standard Control Organization. [2013. október 13-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2014. január 7.)
  16. ↑ Madras High Court revokes ban on manufacture and sale of paediatric drugs nimesulide and PPA – India Medical Times. [2017. szeptember 5-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2023. július 28.)
  17. ↑ a b c d e (2003. október 1.) „In vitro characterization of ephedrine-related stereoisomers at biogenic amine transporters and the receptorome reveals selective actions as norepinephrine transporter substrates”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 307 (1), 138–145. o. DOI:10.1124/jpet.103.053975. PMID 12954796.  
  18. ↑ (2006) „Therapeutic potential of monoamine transporter substrates”. Current Topics in Medicinal Chemistry 6 (17), 1845–1859. o. DOI:10.2174/156802606778249766. PMID 17017961.  
  19. ↑ Taylor KB (1974. január 1.). „Dopamine-beta-hydroxylase. Stereochemical course of the reaction”. Journal of Biological Chemistry 249 (2), 454–458. o. PMID 4809526. (Hozzáférés: 2014. november 6.) „Dopamine-β-hydroxylase catalyzed the removal of the pro-R hydrogen atom and the production of 1-norephedrine, (2S,1R)-2-amino-1-hydroxyl-1-phenylpropane, from d-amphetamine.” 
  20. ↑ (2001. szeptember 1.) „Intense and recurrent déjà vu experiences related to amantadine and phenylpropanolamine in a healthy male”. Journal of Clinical Neuroscience 8 (5), 460–462. o. DOI:10.1054/jocn.2000.0810. PMID 11535020.  
  21. ↑ (1994. február 1.) „Anatomical origin of déjà vu and vivid 'memories' in human temporal lobe epilepsy”. Brain 117 (Pt 1), 71–90. o. DOI:10.1093/brain/117.1.71. PMID 8149215.  
  22. ↑ Rinexin in Farmaceutiska Specialiteter i Sverige (svéd nyelven). (Hozzáférés: 2014. január 7.)
  23. ↑ US Food and Drug Administration (6 November 2000). "Phenylpopanolamine Advisory". Sajtóközlemény.
  24. ↑ US Food and Drug Administration (23 December 2005). "Phenylpropanolamine (PPA) Information Page – FDA moves PPA from OTC". Sajtóközlemény.
  25. ↑ Over-the-Counter (OTC) Drug Review | OTC Monograph Reform in the CARES Act
  26. ↑ (Hiba: Érvénytelen idő.) „Implementation of the international drug control treaties: changes in the scope of control of substances”., Vienna: Commission on Narcotic Drugs, Forty-third session. [2003. augusztus 14-i dátummal az eredetiből archiválva]. Hozzáférés: 2023. július 28. 
  27. ↑ Unsafe Drugs- nimesulide, Cisapride, Phenylpropanolamine Banned, 2011. január 27.
  28. ↑ „Madras High Court Revokes Ban on Manufacture and Sale PPA”, Scribd.com, 2011. szeptember 13. (Hozzáférés: 2014. január 7.) 

További információk[szerkesztés]

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Fenilpropanolamin&oldid=26772878”