Omacetaxin mepeszukcinát
| |||
| |||
| Omacetaxin mepeszukcinát | |||
| IUPAC-név | |||
| 4-Metil-1-[(1S,3aR,14bS)-2-metoxi-1,5,6,8,9,14b-hexahidro-4H-ciklopenta[a][1,3]dioxolo[4,5-h]pirrolo[2,1-b][3]benzazepin-1-il]-[(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)butándioát] | |||
| Más nevek | Homoharringtonin, Ceflatonin, Cephalotaxin 4-metil (2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-4-metilpentil)butándioát, Myelostat®, NSC 141633 | ||
| Kémiai azonosítók | |||
| CAS-szám | 26833-87-4 | ||
| PubChem | 285033 | ||
| ChemSpider | 251215 | ||
| KEGG | D08956 | ||
| ChEBI | 71019 | ||
| ATC kód | L01XX40 | ||
| |||
| InChIKey | HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N | ||
| UNII | 6FG8041S5B | ||
| Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
| Kémiai képlet | C29H39NO9 | ||
| Moláris tömeg | 545,62 g/mol | ||
| Farmakokinetikai adatok | |||
| Metabolizmus | Többnyire plazma észterázok általi hidrolízis | ||
| Biológiai felezési idő |
6 óra | ||
| Fehérjekötés | 50% | ||
| Kiválasztás | Vizelettel ürül (≤15% változatlanul) | ||
| Terápiás előírások | |||
| Licenc adat | Omacetaxine_mepesuccinate (USA) | ||
| Jogi státusz | Receptköteles | ||
| Terhességi kategória | D (US) | ||
| Alkalmazás | szubkután injekció, intravénás infúzió | ||
A korábban homoharringtoninnak vagy HHT-nak nevezett omacetaxin mepeszukcinát (INN, Synribo® és Myelostat® néven van forgalomban), a krónikus myeloid leukémia (CML) kezelésére szolgáló hatóanyag. Ezt a természetben előforduló anyagot először 1970-ben,[1] a mandzsu áltiszafa (Cephalotaxus harringtonii) alkaloidjaként izolálták, jelenleg félszintetikus úton állítják elő. Az első omacetaxin mepeszukcinát hatóanyagtartalmú készítményt az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) 2012 októberében engedélyezte. A készítmény olyan krónikus myeloid leukémiában szenvedő felnőtt betegek részére nyújthat segítséget, ahol a kezelés legalább két tirozin-kináz inhibitor (TKI) gyógyszerrel szemben is rezisztens és/vagy a beteg számára nem tolerálható a terápia.[2]
Klinikai vizsgálatok
Omacetaxin/homoharringtonin olyan krónikus mieloid leukémiaban szenvedő betegek terápiája során alkalmazható, ahol a tirozin-kináz inhibitorokkal történő kezelés nem hatásos vagy nem tolerálható.[3] [4] [5]
2009 júniusában tették közzé egy hosszú távú, nyílt, fázis II. vizsgálat eredményeit, ahol CML betegeknél vizsgálták az omacetaxin infúziók alkalmasságát. Tizenkét hónapos kezelést követően a betegek körülbelül egyharmadánál észleltek citogenetikai választ.[6] A vizsgálatban szereplő adatok alapján azoknál a betegeknél, ahol az imatinib hatástalan, továbbá azoknál, akiknél T315I mutáció áll fenn (ilyenkor a betegség nem reagál a tirozin-kináz gátló kezelésekre),[7] az infúzió alkalmazása esetén 28%-ban alakult ki citogenetikai válasz, hematológiai választ pedig a betegek 80%-a produkált.[8]
A fázis I. vizsgálatok során, ahol kis létszámú betegcsoporton vizsgálták az adott szer hatásosságát, az omacetaxin előnyösnek bizonyult a mielodiszplasztikus szindróma (MDS, 25 beteg)[9] és az akut mielogén leukémia (AML, 76 beteg) kezelésére.[10] A szolid tumorokkal rendelkező betegek esetén az omacetaxin nem bizonyult hatásosnak.[11]
Alkalmazás
A nemzetközi védjegyzett nevén omacetaxin mepeszukcinátként ismert HHT-t a ChemGenex Pharmaceuticals Ltd. fejlesztette gyógyszerré a StragenPharma közreműködésével. A szer más, ebben az indikációban fejlesztés alatt álló (és leginkább infúzió formájában adagolt) hatóanyagokkal szemben azzal a jelentős előnnyel is rendelkezik, hogy a betegek szubkután injekcióval, önmaguknak is adagolhatják. Jelenleg fejlesztés alatt állnak különböző modern gyógyszertechnológiai megoldások, amelyek előmozdíthatják újabb generációs, jobb toxicitási profillal rendelkező omacetaxin-analógok fejlesztését.[12]
Mellékhatások
Előfordulásuk gyakorisága szerint:[2] [3]
Nagyon gyakori (> 10%):
- Hasmenés
- Myeloszuppresszió†
- Általános tünetek (láz, kimerültség), az injekció alkalmazásának következményeként az alkalmazás helyén fellépő reakciók
- Hányinger
- Izomgyengeség
- Ízületi fájdalom
- Fejfájás
- Köhögés
- Hajhullás
- Székrekedés
- Orrvérzés
- Fájdalom a has felső részén
- Végtagfájdalom
- Ödéma
- Hányás
- Hátfájás
- Hiperglikémia, olykor extrém mértékű
- Köszvény
- Kiütés
- Álmatlanság
Gyakori (1–10%; 100 kezelt beteg közül 1-10 esetben fordulhat elő):
- Rohamok
- Vérzés
† Myeloszuppresszió, beleértve a következőket: trombocitopénia, anémia, neutropénia és limfopénia (az előfordulásuk gyakorisága szerint csökkenő sorrendbe rendezve).
Mechanizmus
Az omacetaxin hatását a transzláció gátlása révén fejti ki.
Az elongáció kezdő lépésének visszaszorításával akadályozza meg a fehérjeszintézis folyamatát. Kölcsönhatásba lép a riboszomális alegység „A site”-jával (aminosav hely), így gátolva az érkező aminoacil-tRNS-eken lévő aminosavak oldalláncainak megfelelő elhelyezkedését. Az omacetaxin csak a fehérje transzláció kezdeti lépésére, az iniciációra hat, és nem gátolja a fehérjeszintézist, ha már megkezdődött az mRNS-ről a transzláció folyamata. [13]
Jegyzetek
- ↑ Powell, R.G., C.R. (1970. január 1.). „Structures of harringtonine, isoharringtonine, and homoharringtonine” (angol nyelven). Tetrahedron Letters 11 (11), 815–818. o. DOI:10.1016/S0040-4039(01)97839-6.
- ↑ a b Synribo (omacetaxine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. (Hozzáférés: 2014. február 18.)
- ↑ a b SYNRIBO (omacetaxine mepesuccinate) injection, powder, lyophilized, for solution [Cephalon, Inc.]. DailyMed. Cephalon, Inc., 2012. október 1. (Hozzáférés: 2014. február 18.)
- ↑ szerk.: Sweetman, S: Omacetaxine Mepesuccinate, Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press (2012. november 14.). Hozzáférés ideje: 2014. február 18.
- ↑ Lacroix, Marc. Targeted Therapies in Cancer. Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers (2014. május 20.). ISBN 978-1-63321-687-7 Archiválva 2015. június 26-i dátummal a Wayback Machine-ben
- ↑ Li (2009). „Prolonged chronic phase in chronic myelogenous leukemia after homoharringtonine therapy”. Chinese Medical Journal 122 (12), 1413–1417. o. PMID 19567163.
- ↑ Cortes, J., D. (2012. szeptember 27.). „Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate after TKI failure in patients with chronic-phase CML with T315I mutation” (angol nyelven). Blood 120 (13), 2573–2580. o. DOI:10.1182/blood-2012-03-415307. ISSN 0006-4971. [halott link]
- ↑ Quintás-Cardama (2009). „Homoharringtonine, omacetaxine mepesuccinate, and chronic myeloid leukemia circa 2009”. Cancer 115 (23), 5382–5393. o. DOI:10.1002/cncr.24601. PMID 19739234.
- ↑ Wu (2009). „Effect of low-dose cytarabine, homoharringtonine and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen on patients with advanced myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia transformed from myelodysplastic syndrome”. Leukemia & Lymphoma 50 (9), 1461–7. o. DOI:10.1080/10428190903096719. PMID 19672772.
- ↑ Gu (2010). „Low dose of homoharringtonine and cytarabine combined with granulocyte colony-stimulating factor priming on the outcome of relapsed or refractory acute myeloid leukemia”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 137 (6), 997–1003. o. DOI:10.1007/s00432-010-0947-z. PMID 21152934.
- ↑ Kantarjian (2001). „Homoharringtonine”. Cancer 92 (6), 1591–1605. o. DOI:<1591::AID-CNCR1485>3.0.CO;2-U 10.1002/1097-0142(20010915)92:6<1591::AID-CNCR1485>3.0.CO;2-U. PMID 11745238.
- ↑ Fási, Laura, Hunyadi, Attila (2016). „Cephalotaxus harringtonia - homoharringtonin”. GYÓGYSZERÉSZET, 60 : 8 pp. 469-471. , 3 p. o.
- ↑ Wetzler M, Segal D. Omacetaxine as an Anticancer Therapeutic: What is Old is New Again. Current Pharmaceutical Design 2011;17:59–64
Fordítás
Ez a szócikk részben vagy egészben az Omacetaxine mepesuccinate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.