REV1
| REV1 | |
 | |
| Azonosítók | |
| Jel | REV1, REV1L, AIBP80 |
| Entrez | 51455 |
| OMIM | 606134 |
| RefSeq | NM_001037872 |
| UniProt | Q9UBZ9 |
| PDB | 2EBW |
| Egyéb adatok | |
| Lokusz | 2. krom. q11.2 |
A REV1 DNS-javító fehérje a REV1 gén által kódolt fehérje,[1][2] a DNS-polimeráz ζ-hoz kapcsolódó fehérje.[3]
A gén a Saccharomyces cerevisiae Rev1 mutagenezisfehérjéjéhez hasonló fehérjét kódol. E fehérje BRCT-domént tartalmaz, mely a fehérje-fehérje kölcsönhatásokhoz fontos. A humán REV1 feltehetően DNS-polimerázokat aktiváló szerkezeti elem, mely a károsodott DNS transzléziós szintézisében fontos. Két különböző változatot kódoló mRNS-változata ismert alternatív splicinggal.[2]
Mechanizmus
[szerkesztés]A REV1 a templát–primer-DNS-t tenyér- (356–365. és 438–536. aminosav), ujj- (366–437.) és hüvelykujjdoménjeivel (537–603.) fogja közre. Ezt egy N-terminális α-helikális részszerkezet, az N-ujj (305–355.) stabilizálja, és fontos dCTP–templátbázis kölcsönhatásokat hoz létre. Az aktív hely aminosavjai (Asp362, Asp467, Glu468) a tenyérdoménen vannak és a nukleotidtranszfert katalizálják. Az ujjdomén kölcsönhat a dCTP-vel és a templát 5′-végi többletén.[4]
A REV1 az argininnel szemben anti-helyzetben helyezi el a dezoxicitidin-trifoszfátot (dCTP), majd a difoszfát hidrolízisével a nukleotidtranszfert energetikailag kedvezővé teszi. Ez fontos lehet a fordított reakció (pirofoszforolízis) megakadályozásában is, amikor nukleotidból és pirofoszfátból nukleozid-trifoszfát jön létre.[5] A Ca2+ könnyíti a nukleotidkötést, de nem indítja el a katalízist.[5] A primer mozgása könnyíti a REV1 aktív helyének prekatalitikus elrendezését és a foszfodiészter-kötés létrejöttét. Hogy a REV1 nem tudja a templátot a DNS-be illeszteni, megakadályozza a mutagén processzivitást.[5]
R324 fehérjetemplátja nem alkot optimális hidrogénkötéseket dTTP-vel, dGTP-vel vagy dATP-vel, megakadályozva a REV1 általi katalízist. Ezenkívül a fehérjetemplát citidin-trifoszfáttal (CTP) ugyan optimális kötéseket hoz létre, mivel a cukorkonformáció eltér, ez megakadályozza a katalitikus REV1-konformációt.[6] Mivel azonban a sejtekben sokkal több a CTP, mint a dCTP, és a REV1 cukorhűsége közepes, a citidint a dezoxicitidinnel közel azonos valószínűséggel illeszti be a REV1.[6]
A REV1 állandósult Y-családbeli DNS-polimeráz,[7] gyakran dezoxicitidil-transzferáznak nevezik, mivel csak dezoxicitidint illeszt be a léziókon túl. Függetlenül attól, hogy G, A, T, C vagy bázismentes hely, a REV1 mindig C-t ad hozzá. A REV1 erre azért képes, mert arginintemplátot használ, mely jól párosul a C-vel.[8] Feltehetően azonban ritkán használja polimerázaktivitását, ehelyett fehérjék illeszkedését segítve a TLS-fehérjék, különösen a Pol ζ (REV3L/REV7) aktivációját irányítja.[9]
Az Y-család többi tagjához hasonlóan nem rendelkezik 3′–5′-ellenőrző exonukleázaktivitással, és a DNS-replikációt disztributívan végzi.[10]
A REV1 3 benzo[a]pirént tartalmazó guanozin-sztereoizomeren hibamentes TLS-t hajt végre.[4] A sejtek BP-kitettsége a többek közt a dohányzással összefüggő tüdőrákokban gyakori G→T transzverziót okoz. Karcinogén hatását a citokróm P450-út során keletkező diolepoxidjai okozzák, melyek elsősorban a guanin cikluson kívüli aminocsoportjával reagálnak. Ezek közül leggyakoribb (90%) a 10S(+)-transz-BP–N2-dG adduktum, mely nehezebben távolítható el nukleotideltávolításos javítással, mint a cisz-adduktumok.[4] A Pol κ és a REV1 hatékonyan elsősorban a citozint illeszti be ezen adduktumokkal szemben, a Pol η a mutációokozó adenint illeszti be, a Pol ι-t blokkolják az adduktumok.[4]
Klinikai jelentőség
[szerkesztés]Tumorok
[szerkesztés]A REV1 a tüdő tumorigenezisét növeli a RAD18/SERTAD2-tengely aktivációjával, ezért a tüdőrák lehetséges biomarkere és terápiás célpontja. A JH-RE-06 gátolja, in vivo megakadályozva a tumorigenezist, ezenkívül biztonságos és nagymértékben tolerált. Ez alapján a JH-RE-06 biztonságos és hatékony szer lehet nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) ellen. Túlexpressziója rontja az előrejelzéseket.[7]
A REV1 modulálja a RAD18, az Ub–PCNA és az RPA32 expresszióját is. A REV1-csendesített ráksejtekben a SERTAD2-szint jelentősen, a RAD18, az Ub–PCNA és az RPA32 változó mértékben csökken.[7]
A REV1–Pol ζ a hiányos homológ rekombinációjú tumorsejtek életképességét a PRIMPOL- (DNS-primáz–polimeráz) függő ssDNS-rések mutagén javításával tartja fenn a BRCA1/2-hiányos sejtekben. A résszámövekedés a SMUG1 DNS-glikozilázt igényli és a RAD18-szint csökkenése vagy a REV1–Pol ζ gátlása aktiválja. A JH-RE-06 csökkenti a mutációs sebességet, PRIMPOL- és SMUG1-dependens életképesség-csökkenést okoz, és elsősorban a HR-hiányos sejteket érinti.[11]
Mutációk
[szerkesztés]A REV1-nek legalább 2 ismert mutációja (L1170A, V1188A) a Pol η-, legalább 2 másik (Y1242A, L1246A) a MAD2L2-kötést érinti.
A REV1 és a RAD18 kölcsönhatása fontos a sejtek életképességének fenntartásában.[11] A PRIMPOL-hiány a kombinált RAD18/REV1-zavarást és a szintetikus letalitást megszünteti, a CH- és AxA-mutáns PRIMPOL nem állítja vissza.[11]
Kölcsönhatások
[szerkesztés]A REV1 C-terminális doménjén keresztül kölcsönhat a MAD2L2-vel.[12][13] Feltehetően a REV1 kölcsönhat a PCNA-val, miután lézió révén ubikvitinálódik, és segíti a TLS-ben fontos B-családbeli Pol ζ irányítását.[9]
DNS-károsodás-tolerancia
[szerkesztés]DNS-polimeráz η
[szerkesztés]A REV1 kölcsönhat a DNS-polimeráz η-val UV-indukált DNS-károsodás hatására emlőssejtekben, és önmagában elég a nagyobb UV-ellenálláshoz. Bár korábban feltételezték a Pol η RIR-motívumainak szerepét a TLS-ben, a RIR-hiányos Pol η ektópiás expressziója nem befolyásolta aképességét az UV-indukált mutagenezistől való védelemre.[12] A Pol η PIP-motívuma hasonlít a RIR-motívumra és ahhoz hasonlóan képes a REV1-gyel való kölcsönhatásra.[12]
A Pol η okozta UV-tolerancia részben a REV1-től függ. Az UV-indukált ssDNS megmaradása a POLH-1- (POLH-hiányos) sejtekben a hiányos TLS-t jelzi.[12]
REV7
[szerkesztés]A REV1 túlexpressziója esetén a REV1–REV7 kölcsönhatás szükséges a sejt UV-toleranciájához, a Pol η és a REV7 katalitikus aktivitásainak legalább az egyike szükséges.[12]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ (1999. december 1.) „The human REV1 gene codes for a DNA template-dependent dCMP transferase”. Nucleic Acids Res 27 (22), 4468–75. o. DOI:10.1093/nar/27.22.4468. PMID 10536157. PMC 148731.
- ↑ a b Entrez Gene: REV1 REV1 homolog (S. cerevisiae)
- ↑ Szüts D, Marcus AP, Himoto M, Iwai S, Sale JE (2008. október 25.). „REV1 restrains DNA polymerase ζ to ensure frame fidelity during translesion synthesis of UV photoproducts in vivo”. Nucleic Acids Res 36 (21), 6767–6780. o. [2024. március 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.1093/nar/gkn651. PMID 18953031. PMC 2588625. (Hozzáférés: 2024. március 7.)
- ↑ a b c d Rechkoblit O, Kolbanovskiy A, Landes H, Geacintov NE, Aggarwal AK (2017. október 17.). „Mechanism of error-free replication across benzo[a]pyrene stereoisomers by Rev1 DNA polymerase”. Nat Commun 8 (1), 965. o. DOI:10.1038/s41467-017-01013-5. PMID 29042535. PMC 5645340.
- ↑ a b c Weaver TM, Cortez LM, Khoang TH, Todd Washington M, Agarwal PK, Freudenthal BD (2020. szeptember 30.). „Visualizing Rev1 catalyze protein-template DNA synthesis”. Proc Natl Acad Sci USA 117 (41), 25494–25504. o. DOI:10.1073/pnas.2010484117. PMID 32999062. PMC 7568310. (Hozzáférés: 2024. március 29.)
- ↑ a b Weaver TM, Click TH, Khoang TH, Todd Washington M, Agarwal PK, Freudenthal BD (2022. május 24.). „Mechanism of nucleotide discrimination by the translesion synthesis polymerase Rev1”. Nat Commun 13 (1), 2876. o. DOI:10.1038/s41467-022-30577-0. PMID 35610266. PMC 9130138.
- ↑ a b c Chen Y, Jie X, Xing B, Wu Z, Yang X, Rao X, Xu Y, Zhou D, Dong X, Zhang T, Yang K, Li Z, Wu G (2022. február 3.). „REV1 promotes lung tumorigenesis by activating the Rad18/SERTAD2 axis”. Cell Death Dis 13 (2), 110. o. DOI:10.1038/s41419-022-04567-5. PMID 35115490. PMC 8814179.
- ↑ Nair, DT (2005. szeptember 30.). „Rev1 employs a novel mechanism of DNA synthesis using a protein template”. Science 309 (5744), 2219–22. o. DOI:10.1126/science.1116336. PMID 16195463.
- ↑ a b Rizzo AA, Korzhnev DM (2019. augusztus 9.). „The Rev1-Polζ translesion synthesis mutasome: Structure, interactions and inhibition”. Enzymes 45, 139–181. o. DOI:10.1016/bs.enz.2019.07.001. PMID 31627876. PMC 7229808.
- ↑ Bi T, Niu X, Qin C, Xiao W (2021. november 1.). „Genetic and physical interactions between Polη and Rev1 in response to UV-induced DNA damage in mammalian cells”. Sci Rep 11 (1), 21364. o. DOI:10.1038/s41598-021-00878-3. PMID 34725419. PMC 8560953.
- ↑ a b c Taglialatela A, Leuzzi G, Sannino V, Cuella-Martin R, Huang JW, Wu-Baer F, Baer R, Costanzo V, Ciccia A (2021. július 1.). „REV1-Polζ maintains the viability of homologous recombination-deficient cancer cells through mutagenic repair of PRIMPOL-dependent ssDNA gaps”. Mol Cell 81 (19), 4008-4025.e7. o. DOI:10.1016/j.molcel.2021.08.016. PMID 34508659. PMC 8500949.
- ↑ a b c d e Bi T, Niu X, Qin C, Xiao W (2021. november 1.). „Genetic and physical interactions between Polη and Rev1 in response to UV-induced DNA damage in mammalian cells”. Sci Rep 11 (1), 21364. o. DOI:10.1038/s41598-021-00878-3. PMID 34725419. PMC 8560953.
- ↑ Murakumo, Y (2001. szeptember 1.). „Interactions in the error-prone postreplication repair proteins hREV1, hREV3, and hREV7”. J. Biol. Chem., United States 276 (38), 35644–35651. o. DOI:10.1074/jbc.M102051200. ISSN 0021-9258. PMID 11485998.
Fordítás
[szerkesztés]Ez a szócikk részben vagy egészben a REV1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
További információk
[szerkesztés]- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). „Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery.”. Genome Res. 6 (9), 791–806. o. DOI:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.
- Wixler V, Laplantine E, Geerts D, etal (1999). „Identification of novel interaction partners for the conserved membrane proximal region of alpha-integrin cytoplasmic domains.”. FEBS Lett. 445 (2–3), 351–5. o. DOI:10.1016/S0014-5793(99)00151-9. PMID 10094488.
- Gibbs PE, Wang XD, Li Z, etal (2000). „The function of the human homolog of Saccharomyces cerevisiae REV1 is required for mutagenesis induced by UV light.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (8), 4186–91. o. DOI:10.1073/pnas.97.8.4186. PMID 10760286. PMC 18191.
- Wixler V, Geerts D, Laplantine E, etal (2000). „The LIM-only protein DRAL/FHL2 binds to the cytoplasmic domain of several alpha and beta integrin chains and is recruited to adhesion complexes.”. J. Biol. Chem. 275 (43), 33669–78. o. DOI:10.1074/jbc.M002519200. PMID 10906324.
- Masuda Y, Takahashi M, Tsunekuni N, etal (2001). „Deoxycytidyl transferase activity of the human REV1 protein is closely associated with the conserved polymerase domain.”. J. Biol. Chem. 276 (18), 15051–8. o. DOI:10.1074/jbc.M008082200. PMID 11278384.
- Murakumo Y, Ogura Y, Ishii H, etal (2001). „Interactions in the error-prone postreplication repair proteins hREV1, hREV3, and hREV7.”. J. Biol. Chem. 276 (38), 35644–51. o. DOI:10.1074/jbc.M102051200. PMID 11485998.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, etal (2003). „Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences.”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899–903. o. DOI:10.1073/pnas.242603899. PMID 12477932. PMC 139241.
- Masuda Y, Ohmae M, Masuda K, Kamiya K (2003). „Structure and enzymatic properties of a stable complex of the human REV1 and REV7 proteins.”. J. Biol. Chem. 278 (14), 12356–60. o. DOI:10.1074/jbc.M211765200. PMID 12529368.
- Clark DR, Zacharias W, Panaitescu L, McGregor WG (2004). „Ribozyme-mediated REV1 inhibition reduces the frequency of UV-induced mutations in the human HPRT gene.”. Nucleic Acids Res. 31 (17), 4981–8. o. DOI:10.1093/nar/gkg725. PMID 12930947. PMC 212819.
- Guo C, Fischhaber PL, Luk-Paszyc MJ, etal (2004). „Mouse Rev1 protein interacts with multiple DNA polymerases involved in translesion DNA synthesis.”. EMBO J. 22 (24), 6621–30. o. DOI:10.1093/emboj/cdg626. PMID 14657033. PMC 291821.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, etal (2004). „Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs.”. Nat. Genet. 36 (1), 40–5. o. DOI:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
- Ohashi E, Murakumo Y, Kanjo N, etal (2005). „Interaction of hREV1 with three human Y-family DNA polymerases.”. Genes Cells 9 (6), 523–31. o. DOI:10.1111/j.1356-9597.2004.00747.x. PMID 15189446.
- Tissier A, Kannouche P, Reck MP, etal (2005). „Co-localization in replication foci and interaction of human Y-family members, DNA polymerase pol eta and REVl protein.”. DNA Repair (Amst.) 3 (11), 1503–14. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.06.015. PMID 15380106.
- Hillier LW, Graves TA, Fulton RS, etal (2005). „Generation and annotation of the DNA sequences of human chromosomes 2 and 4.”. Nature 434 (7034), 724–31. o. DOI:10.1038/nature03466. PMID 15815621.
- Lin X, Okuda T, Trang J, Howell SB (2006). „Human REV1 modulates the cytotoxicity and mutagenicity of cisplatin in human ovarian carcinoma cells.”. Mol. Pharmacol. 69 (5), 1748–54. o. DOI:10.1124/mol.105.020446. PMID 16495473.
- Masuda Y, Kamiya K (2006). „Role of single-stranded DNA in targeting REV1 to primer termini.”. J. Biol. Chem. 281 (34), 24314–21. o. DOI:10.1074/jbc.M602967200. PMID 16803901.
- Yuasa MS, Masutani C, Hirano A, etal (2006). „A human DNA polymerase eta complex containing Rad18, Rad6 and Rev1; proteomic analysis and targeting of the complex to the chromatin-bound fraction of cells undergoing replication fork arrest”. Genes Cells 11 (7), 731–44. o. DOI:10.1111/j.1365-2443.2006.00974.x. PMID 16824193.
 |
Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést. A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat. |
