Letermovir
| |||
| Letermovir | |||
| IUPAC-név | |||
| {(4S)-8-Fluor-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-kinazolinil}ecetsav | |||
| Más nevek | AIC246; MK-8228 | ||
| Kémiai azonosítók | |||
| CAS-szám | 917389-32-3 | ||
| PubChem | 45138674 | ||
| ChemSpider | 26352849 | ||
| DrugBank | DB12070 | ||
| KEGG | D10801 | ||
| ATC kód | J05AX18 | ||
| |||
| InChIKey | FWYSMLBETOMXAG-QHCPKHFHSA-N | ||
| UNII | 1H09Y5WO1F | ||
| ChEMBL | 1241951 | ||
| Kémiai és fizikai tulajdonságok | |||
| Kémiai képlet | C29H28F4N4O4 | ||
| Moláris tömeg | 572,55 g/mol | ||
| Farmakokinetikai adatok | |||
| Biohasznosíthatóság | 37% (becsült) | ||
| Metabolizmus | glükuronidáció (UGT1A1/1A3) | ||
| Biológiai felezési idő |
12 óra | ||
| Fehérjekötés | 98,2% | ||
| Kiválasztás | 93,3%-a széklettel, <2% vesén keresztül | ||
| Terápiás előírások | |||
| Jogi státusz | Rx-only | ||
| S4 | |||
| Terhességi kategória | N (US) | ||
| B3 (AU) | |||
| Alkalmazás | Szájon át, intravénásan | ||
A letermovir (INN; Prevymis kereskedelmi név) antivirális hatóanyag a citomegalovírus (CMV) fertőzés kezelésére. Allogén őssejt-transzplantáción átesett CMV-fertőzött betegeken tesztelték, és más, károsodott immunrendszerű betegek számára is hasznos lehet, például szervátültetetteknél vagy HIV-fertőzötteknél.[1] A hatóanyagot a Merck & Co. gyógyszeripari vállalat fejlesztette ki.[2]
A gyógyszert az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) gyorsított eljárásban engedélyeztette, az Európai Gyógyszerügynökség által pedig ritka betegségek státuszát kapta.[1] Ma már engedélyezték CMV-fertőzés kezelésére és a betegség megelőzésére allogén őssejt-transzplantációban részesülőknél.[3]
Az FDA ún. first-in-class gyógyszernek (azaz egy új gyógyszercsoport első tagjának) minősítette.
Orvosi felhasználás
[szerkesztés]A letermovirt az USA-ban és az EU-ban is a citomegalovírus fertőzés és a betegségek megelőzésére használják felnőttkori CMV-szeropozitív allogén őssejt-transzplantált betegeknél. A terápiát röviddel a transzplantációt követő 28 napon belül kezdik el, és általában 100 napig tart.[4] A letermovir engedélyezett dózisa 480 mg (ciklosporinnal együtt alkalmazva 240 mg) napi egyszer.[5]
Ellenjavallatok
[szerkesztés]A gyógyszer kombinációja pimoziddal vagy ergot-alkaloidokkal (például ergotamin vagy metilergometrin) ellenjavallt, mivel ezeket a hatóanyagokat is a CYP3A4 májenzim metabolizálja, akárcsak a letermovirt, ami gátolja ezt az enzimet. Azokban az egyénekben, akik ciklosporint is szednek amely növeli a szervezet letermovir-koncentrációját kontraindikált. Emellett, a koleszterinszint-csökkentő gyógyszerekkel, a szimvasztatinnal és a pitavasztatinnal kombinálva is ellenjavallt. Kanadában további hatóanyagokkal együtt alkalmazva ellenjavallt, melyek a boszentán, a lovasztatin és a rozuvasztatin; az EU-ban pedig a dabigatrán, az atorvasztatint és a rozuvasztatin.[6]
Mellékhatások
[szerkesztés]A letermovir alkalmazásának mellékhatásai nem gyakoriak, de a gyomor-bélrendszeri tünetek, mint például gyomorhurut és hányinger (1-ből 10 embert érint),[7] valamint előfordulhatnak légszomj (légzési nehézségek) és hepatitis. [8] Általánosságban elmondható, hogy a gyógyszer mellékhatásai összehasonlíthatók a placebóval kezeltekkel. [9]
Túladagolás
[szerkesztés]Vizsgálatok során a terápiás dózis háromszoros mennyiségét alkalmazva 14 napon át nem eredményezett további káros hatásokat. Nem ismert, hogy a hatóanyag eltávolítható-e a szervezetből hemodialízissel. [9]
Gyógyszertan
[szerkesztés]Hatásmechanizmus
[szerkesztés]A letermovir egy virális termináz inhibitor. Specifikusan gátolja a CMV virális termináz komplexet, amelyet az UL56 ,[10] UL51 és UL89 CMV gének kódolnak. A gátlásnak azon alapul, hogy megakadályozza a CMV DNS konkatamerjeinek hasítását, ami hosszan hasítatlan DNS-t és nem fertőző vírusrészecskéket eredményez. Letermovir csak akkor a CMV ellen aktív, és nincs hatással más herpeszvírusokra. [8]
Farmakokinetika
[szerkesztés]A letermovir gyorsan felszívódik a bélből, a legmagasabb koncentrációt a vérplazmában 1,5-3 óra elteltével éri el. Biohasznosulása a becslések szerint 37%. A ciklosporin ezt a biohasznosulást körülbelül 85% -ra növeli. A véráramba kerülve az anyag szinte teljesen (98,2%) kötődik a plazmafehérjékhez. Leginkább (96,6%) eredeti formájában kering; csak kis részét metabolizálják az UGT1A1 és az UGT1A3 májenzimek, ami glükuronid-konjugátumot eredményeznek.[9][11]
A gyógyszer főleg a széklettel ürül (93,3%). Kevesebb, mint 2%-a található a vizeletben.[9]
Kémia
[szerkesztés]A letermovirot szabad savként alkalmazzák. Ez egy fehér vagy csaknem fehér, amorf por, amely enyhén higroszkópos, vízben nagyon kevéssé oldódik, és nagyon jól oldódik acetonitrilben, acetonban, dimetil-acetamidban, etanolban és 2-propanolban.[12]
A molekulának egy aszimmetrikus szénatomja van, amely S-konfigurációban van.[12]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ a b „Neues Virostatikum Letermovir”, Deutsche Apothekerzeitung, 2011. augusztus 29. (german nyelvű)
- ↑ Masangkay: Merck Kicks Off Phase 3 Study Of CMV Drug Letermovir, 2014. július 29. (Hozzáférés: 2014. október 8.)
- ↑ „FDA Approves Letermovir for CMV Prophylaxis Post-Transplantation”, onclive.com, 2017. november 9.
- ↑ (2019. június 4.) „Letermovir for the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients: an evidence-based review”. Infection and Drug Resistance 12, 1481–1491. o. DOI:10.2147/IDR.S180908. PMID 31239725. PMC 6556539.
- ↑ Shigle, Terri Lynn, Roy F. (2020. január 1.). „Letermovir and its role in the prevention of cytomegalovirus infection in seropositive patients receiving an allogeneic hematopoietic cell transplant” (angol nyelven). Therapeutic Advances in Hematology 11, 204062072093715. o. DOI:10.1177/2040620720937150. ISSN 2040-6207. PMID 32637057.
- ↑ Prevymis: EPAR – Product Information. European Medicines Agency, 2021. február 1.
- ↑ Prevymis
- ↑ a b (2019. június 4.) „Letermovir for the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients: an evidence-based review”. Infection and Drug Resistance 12, 1481–1491. o. DOI:10.2147/IDR.S180908. PMID 31239725.
- ↑ a b c d Prevymis: EPAR – Product Information. European Medicines Agency, 2021. február 1.
- ↑ Helou, Guy El: Letermovir for the prevention of cytomegalovirus infection and disease in transplant recipients: an evidence-based review (english nyelven). Infection and Drug Resistance, 2019. június 4. DOI:10.2147/idr.s180908. (Hozzáférés: 2021. július 8.)
- ↑ Lin, Andrew, Yiqi (2019. november 9.). „Letermovir for primary and secondary cytomegalovirus prevention in allogeneic hematopoietic cell transplant recipients: Real-world experience” (angol nyelven). Transplant Infectious Disease 21 (6), e13187. o. DOI:10.1111/tid.13187. ISSN 1399-3062.
- ↑ a b Prevymis: EPAR – Public assessment report. European Medicines Agency, 2018. január 17.
Külső hivatkozások
[szerkesztés]- Letermovir. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
- Letermovir Injection. MedlinePlus