POLD1

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
POLD1
Azonosítók
JelPOLD1
Entrez5424
OMIM174761
RefSeqNM_001256849
UniProtP28340
Egyéb adatok
Lokusz19. krom. q13.33

A DNS-polimeráz δ katalitikus alegysége (DPOD1, POLD1) a DNS-polimeráz δ POLD1 gén által kódolt része.[1][2][3] A DNS követő szálának szintéziséért felel, de a vezető szálon is végez bizonyos módosításokat. A POLD1 a DNS-polimeráz- és az exonukleázdoméneket is tartalmazza, fontos második funkciót biztosítva az ellenőrzésben a DNS-szintézis pontosságának biztosításához és sok replikációval összefüggő DNS-javításhoz DNS-károsodás után.

A POLD1 aktivitását gátló csíravonal-mutációk számos örölött rákhajlamban, bizonyos sporadikus rákokban és egy idő előtti öregedést, mandibularis hipopláziát, siketséget, progeroid jellemzőket és lipodisztrófiát okozó fejlődési szindrómában érintettek. A POLD1 tanulmányai a genomstabilitás fenntartását hangsúlyozzák ki a tumorigenezis korlátozásához. Nem ismert, hogy a POLD1 hibái okozta megnövekedett tumorigenezist a megnövekedett báziscsereszám vagy a villaösszeomlás és a kettősszál-törések (DSB) létrejötte okozza.[3][4] 2012-es elemzések a POLD1 fontos funkcióiról számoltak be.[3][4]

Felfedezés[szerkesztés]

Az első DNS-polimerázt, a DNS-polimeráz I-et Arthur Kornberg és társai fedezték fel 1956-ban.[5][6] 1976-ban Byrnes et al. felfedeztek egy harmadik DNS-polimeráz-aktivitást az emlőssejtekben, a polimeráz δ-t.[7] Ezt nyulak eritroid hiperpláziás csontvelőjében fedezték fel, és 3’–5’-exonukleázként is működő DNS-polimerázként jellemezték. Ezen ellenőrző funkciót a DNS-polimerázok esetén 4 évvel korábban Kornberg és Brutlag írták le Escherichia coliban.[8][9] A humán DNS Pol δ heterotetramer. 4 alegysége a POLD1 (p125), a POLD2 (p50), a POLD3 (p66) és a POLD4 (p12), az alternatív nevek a molekulatömeget jelzik kDa-ban. A katalitikus egységet a 125 kDa-os fehérjeként azonosították aktivitásfestéssel 1991-ben.[10] Több csoport függetlenül klónozta a humán és az egér-POLD1-cDNS-t.[2][11][12] Számos forrásból, például borjú-csecsemőmirigyből, humán méhlepényből és HeLa-sejtekből való kimutatása után[13][14][15][16][17] kimutatták, hogy a DNS-javításban fontos.[18][19]

Gén[szerkesztés]

A DNS-polimeráz δ1, katalitikus alegység és a POLD1 a gén neve, illetve jele, melyet a Humángenom-szervezet (HUGO) Génnevezéktani Bizottsága (HGNC) nevezett ki.[20] A POLD1 további nevei CDC2, MDPL, POLD és CRCS10, mintegy 34 kb hosszú, és a 19. kromoszóma[21] q13.33 sávján van.[22] Pontos helye a GRCh38.p2-ben az 50 384 290. és az 50 418 018. bázispár közt van a 19. kromoszómán.[23] Egérortológja az egér 7. kromoszómáján van.[24] A fő humán POLD1-átirat (NM_002691.3) 27 exont tartalmaz és a p125 (más néven A) alegység 1107 aminosavját kódolja. Egy hosszabb izoforma ismert az 592. aminosav után kereten belüli 26 aminosavas inzertációval (NP_001295561.1). Egy pszeudogén (LOC100422453) ismert a 6. kromoszóma q-karján.[23] Az 1. táblázat a humán, egér-, Saccharomyces cerevisiae- és Schizosaccharomyces pombe-Polδ alegységeinek génneveit tartalmazza.

A POLD1 promoter a sejtciklus során szabályozva van, a POLD1-mRNS expressziója a G1/S fázis végén éri el maximumát a DNS-replikáció során.[25] A POLD1-promoter GC-gazdag és nincs TATA boxa. E GC boxot tartalmazó promotert az Sp1 és kapcsolódó transzkripciós faktorok, például az Sp3 szabályozzák, amit 11 bázispáros ismétlődő kötőszekvenciák mediálnak.[26][27] A promoter E2F-szerű szekvenciát tartalmaz a fő transzkripciókezdő hely közelében.[27] Egy másik szabályzóelem, a sejtcikluselem/sejtciklusgén-homológ régió a kezdet után található, és a POLD1 transzkripciójához kell a G2/M fázis során az E2F1 és p21 által.[28][29] A p53 a POLD1-transzkripciót közvetett p21-dependens p53-p21-DREAM-CDE/CHR-út-aktivációval szabályozza.[30] Egy tanulmány szerint a p53 tumorszupresszor az Sp1-gyel verseng a POLD1-promoterhez való kötésért.[26] A miR-155 miRNS a POLD1-et közvetetten, a FOXO3A szupressziójával gyengíti,[31] melynek feltételezett kötőhelyei vannak a POLD1-promoterben (RTMAAYA, válaszelem).[32]

Fehérje[szerkesztés]

1. ábra: A Polδ-funkció sematikus ábrája a DNS-replikációsvillánál. A Polδ-komplex (p125, p50, p66, p12) a replikációs villával asszociál. Az ssDNS-ek replikációs fehérje A1-gyel (RPA, rózsaszín) asszociálnak. A Polα a primázhoz kötve elindítja a követőszál-szintézist (kék vonal), itt RNS-primert bővít a Polα, majd a Polδ. A vezető szál (fekete) a Polε-t és a 4 alegységből (Sld5, Psf1, Psf2, Psf3) álló GINS1-et (go-icsi-ni-szan) mutatja.[33] A GINS kölcsönhat a Polε-nal a DNS-szintézis indításához. 2014-es tanulmányok szerint a Polδ a vezető szál szintézisében is fontos. A PCNA (piros gyűrű) mindkét polimerázt stimulálja. Az RFC–RPA komplex DNS-kapcsot tölt a PCNA-nak. A követő szál rövid Okazaki-töredékekben jön létre, melyeket ligázok kapcsolnak össze. A polimerázok által nem javított replikációs hibákat a posztreplikációs hibajavítás javítja.

A POLD1 a DNS-polimeráz α-hoz és ε-hoz hasonló B-családbeli szerkezetű.[34] A humán POLD1 feltételezett N-terminális magi lokalizációs jellel rendelkezik (4–19. aminosav).[21] A 304–533. aminosavak az exonukleáz- (2. ábra), az 579–974. a polimerázdomént adják. Az exonukleáz DEDDy-típusú DnaQ-szerű domén, mely a DNS-polimerázok B-családjában gyakori.[35] E domén β-hajtűvel rendelkezik, mely segít a polimeráz- és exonukleáz-aktívhelyek közti váltásban hibás nukleotidbeillesztéskor.

A polimerázdomén legállandósultabb motívumai az A és a C. Ezek 2 katalitikus aszparaginsavat (DXXLYPS, D602; DTDS, D757) tartalmaznak, melyek az aktív helyen kalciumot kötnek. Az A motívum 11 aminosavból áll, melyek a nukleotidbeillesztésben és a foszfodiészter-kötés létrehozásában fontosak.

Az Y701 az Y567-hez hasonlóan működik az RB69 bakteriofág ortológjában sztérikus cukorkapuként, mely megakadályozza a ribonukleotid-bekerülést.[36] A 711–715. aminosav LXCXE motívuma a pRB-kötést mediálja a G1 fázis során.[37] A polimerázdomén állandósult KKRY motívummal (806–809) is rendelkezik, mely a kötéshez és a katalitikus funkcióhoz szükséges.[38] A POLD1 a nukleóluszba kerülhet savasodáskor a nukleoláris elzáró szekvencia (NoDS) révén, mely a fehérjekódoló régióban lévő kis szekvenciamotívumokból áll.[39][40][41] A C-terminális domén 2 állandósult ciszteingazdag fémkötő motívumot (CysA, CysB; 1012-től és 1083-tól) tartalmaz a PCNA-kötéshez, illetve a további alegységek aktiválásához.[42] A CysB a citoszolikus vas-kén fehérjekomplex (CIA) által hozzáadott [4Fe-4S] csoportot koordinál, mely a mitokondriális vas-kén csoport (ISC) szerkezetét igényli.[43] Az érést a magcélzó CIA1/CIA2B/FAM96B-MMS19 komplex mediálja, mely az apoproteinnel kölcsönhatva biztosít specifikus Fe-S-csoport-beillesztést.[44][45]

2. ábra: A humán p125 exonukleázdoménje állandósult motívumai. Az I–III. motívumok a B-családban állandósultak, a IV–V. pedig a δ és ε polimerázokban közösek.[46] E domén 3 szekvenciamotívumot (ExoI–ExoIII) tartalmaz YX3D mintával. A DEDD aminosavak ligandumok a katalízishez szükséges fémionokhoz, és félkövérrel szerepelnek (D316 és E318 az ExoI-ben, D402 az ExoII-ben és D515 az ExoIII-ban). A Y511 révén a p125 DDeDy-típusú exonukleáz Zuo–Deutscher-nevezéktan alapján, és ez szükséges a katalízishez.[47]

Kötés- és asszociációs tanulmányok szerint a POLD2 erősen asszociál a POLD1-gyel. A POLD3 és a POLD2 egymással kölcsönhat, a POLD4 kölcsönhat a POLD1-gyel és a POLD2-vel.[48][49] Az Sf9-sejtekben génkoexpresszióval előállított Polδ-heterotetramer a borjú-csecsemőmirigyből kinyerthez hasonlít, a teljes holoenzimet erősen stimulálja a PCNA.[50] Számos tanulmány kimutatta, hogy míg a POLD1 polimeráz- és 3’–5’-exonukláz-ellenőrzőaktivitással is rendelkezik, a többi alegység ezeket, a DNS-kötő képességet és a működéshez fontos kölcsönhatásokat a PCNA-val és az RFC-vel növeli. A Polδ-holoenzimbe gyakran beleértik a PCNA-t és az RFC-t a 4 polimerázrész mellett.

Számos további tanulmány további kölcsönható partnert azonosított a DNS-replikációhoz és -javításhoz kapcsolódó funkciókkal. A 3. ábra ismert és feltételezett kölcsönhatásokat tartalmaz replikáció és javítás során.[51][52] A website at Vanderbilt University provides additional interaction on important POLD1 protein structure and various classes of gene and protein interaction, based on criteria such as co-occurrence in a complex, direct physical interaction, regulatory relationship, and co-expression.[53]

Polimeráz δ-alegység Humánfehérje-név Homo sapiens Mus musculus Saccharomyces cerevisiae Schizosaccharomyces pombe
A (catalytic) p125 POLD1-Chr 19q13.3 Pold1-Chr 7B4 POL3-Chr IV cdc6-Chr II
B (accessory) p50 POLD2-Chr 7p13 Pold2-Chr 11A2 POL31-Chr X cdc1-Chr I
C (accessory) p66 POLD3-Chr 11q14 Pold3-Chr 7F1 POL32-Chr X cdc27-Chr II
D (accessory) p12 POLD4-Chr 11q13 Pold4-Chr 19A - cdm1-Chr II
1. táblázat: A DNS-polimeráz δ alegységeinek nevei és helyei ember, egér, S. cerevisiae és S. pombe esetén

Expresszió és szabályzás[szerkesztés]

3. ábra: Ismert és feltételezett POLD1-partnerek a STRING-ből (kivonás dátuma: 2016. március 31.).[54]). Középen a POLD1 (zöld), piros vonalak jelölik kölcsönhatásait. A kék ellipszisek a magkomplex további részeit, a rózsaszínek további feltételezett kölcsönhatásokat jelölnek a DNS-javításban és -replikációban. Szürke vonalak jelölik a különböző fehérjék közti kölcsönhatásokat. A hálózat Cytoscape-pel készült.[55] A kölcsönhatások a BIND, DIP, GRID, HPRD, IntAct, MINT és PID adatbázisokból kinyert, a STRING által ellenőrzött nagy bizonyosságú kísérleti adatokat mutatnak.[56] A kísérleti pontszámok az affinitáson és a kromatográfián alapuló assay-eken alapulnak.

A POLD1-et számos humán szövet expesszálja, különösen a szívéi és a tüdőéi.[57] A sejten belül elsősorban a sejtmagban és a nukleoplazmában található.[58]

A POLD1-mennyiség a szeneszcens humán bőrfibroblasztokban és az idős limfocitákban csökken.[59][60] A POLD1-expresszió DNS-károsodáskor epigenetikailag szabályzott.[61] Más tanulmányok kimutatták, hogy a POLD1-expressziót szabályozzák a miR-155,[31] a p53[26] és a PVT1 hosszú nemkódoló RNS.[62] DNS-károsodás vagy replikációs stressz (például ultraibolya fény, metil-metánszulfonát, hidroxikarbamid vagy [[afidikolin) esetén a POLD4 gyorsan lebomlik. A p125 katalitikus aktivitása más a heterotetramerben (Polδ4, p12-vel)[63][64] és a heterotrimerben (Polδ3, p12 nélkül).[65] A heterotrimer termelése a p12 RNF8 E3-ligáz általi bontásától függ, mely a DSB-javításban és feltehetően a homológ rekombinációban (HR) fontos.[66] Ezenkívül a CRL4Cdt2 le tudja bontani normál DNS-replikáció során és DNS-károsodás jelenlétében.[67] A POLD4-et lebonthatja továbbá a μ-kalpain proteáz, mely a kalcium okozta apoptózisban fontos.[68][69]

A POLD1 rendelkezik az acidózisra adott választ, a nukleóluszba való szállítást szabályzó NoDS-doménnel.[41] Ez közvetlen kölcsönhatást igényel a p50-alegység és a WRN közt.[70] A DNS-károsodásra adott válasz során a WRN a nukleóluszból kimenve szabadítja fel a Polδ-t.[71][72] A POLD1 ezenkívül PDIP46/SKAR-ral[73] és az LMO2-vel is kölcsönhat.[74][75]

Funkció[szerkesztés]

DNS-replikáció[szerkesztés]

A DNS-replikáció sok enzimet és fehérjét, például több DNS-polimerázt igénylő erősen szervezett folyamat. A fő replikatív aktivitás az S-fázisban 3 polimerázon – a DNS-polimeráz α-n (Polα), δ-n (Polδ) és ε-on (Polε) alapul. Miután a DNS-polimeráz α elindítja a DNS-szintézist, a Polδ a követő, a Polε a vezető szálon folytatja a szintézist.[76] Ezek nagyon magas hűséget biztosítanak a Watson–Crick-bázispárosodás és a 3’-exonukleáz- (ellenőrző) aktivitás révén.[77] Egy 2015-ös tanulmány szerint a Polδ állíthatja elő a vezető szálat is.[77][78][79][80][81] E polimerázok működése a többi replikációs faktorral összefüggésben fontos, mivel a hibáik esetén létrejövő mutációkat is megmagyarázza. A replikációs hűség fenntartása érzékeny egyensúly a DNS-polimeráz δ és ε hibái közt,[82] az ellenőrzés és az MMR közt, valamint a két szál ribonukleotid-feldolgozásának megkülönböztetése.[33] Élesztőben végzett kísérletek szerint a Polδ és a Polε homológjainak exonukleáz-mutációi mutátorfenotípust okozhatnak.[83] A követőszál-szintéziskor létrejöt ssDNS-t az ssDNS-károsító anyagok célozhatják, továbbá az APOBEC-mutációk szelektív célpontja.[84] DNA-binding proteins that rapidly reassociate post-replication prevent Polδ from repairing errors produced by Polα in the mature lagging strand.[85] Yeast studies have shown that Polδ can proofread Polε errors on the leading strand.[86]

DNS-javítás[szerkesztés]

A POLD1-aktivitás több evolúciósan állandósult DNS-javító folyamathoz járul, beleértve a párhibajavítást (MMR), a transzléziós szintézist (TLS), a báziseltávolításos javítást (BER), a nukleotideltávolításos javítást (NER) és a kettősszáltörés-javítást.[3] POLD1 mediates the post-incision steps in BER, NER and MMR.[3] Polδ interacts with the MMR machinery to support post-replication proofreading of newly synthesized DNA,[87] és a POLD1- és MMR-komponens-inaktiváló sejtek gyakrabban mutálódnak.[88][89] Mint korábban szerepelt, a Polδ3 fordul elő gyakrabban, és DNS-károsodás során aktív. A Polδ3 a Polδ4-nél kevésbé hajlamos hibára, és jobban tudja a hibás párokat megkülönböztetni, jobban képes ellenőrzésre, azonban kevésbé tud bizonyos bázisléziókat áthidalni.[71][90] Ehelyett a Polδ-ról a specializált DNS-polimeráz ζ-ra (Polζ) való váltás fontos a TLS-ben, mivel a p125 cseréje a Polζ katalitikus egységére, a p353-ra jobb áthidalási aktivitást tesz lehetővé.[3] E folyamatban a POLD1 állandósult C-terminális doménje (CTD) a Polζ CTD-jével kölcsönhat, és a vascsoportjaik a POLD2-höz való kötést tartalmazó kölcsönhatásokat mediálnak, melyek lehetővé teszik a polimerázváltást a TLS során.[91] Néhány 2012-es tanulmány szerint a Polδ–Polλ váltás is segíti a TLS-t és az oxidatív DNS-károsodás, például a 7,8-dihidro-8-oxoguanin átugrását.[92]

A POLD1-hiány leállíthatja humán sejtek sejtciklusát a G1 és G2/M fázisokban.[93] Ez általában a DNS-károsodás jelenlétét és a DNS-károsodási ellenőrzőpontok aktivációját okozza. A POLD1-hiányos sejtek érzékenyek a DNS-károsodásellenőrzőpont-kinázok, például az ATR és a CHEK1 gátlására.[94] S. pombe esetén a HR-mechanizmusok újraindíthatják a leállt replikációs villákat a Polδ szálszintézise révén, de e nem alléles HR-mediált újraindítás hajlamos a hibákra, növelve a genominstabilitást.[95] A Polδ strukturálisan és funkcionálisan kölcsönhat a WRN-nel, mely Polδ-t helyez a nukleóluszba.[70] A WRN gén az autoszomális recesszív Werner-szindróma esetén mutált, felgyorsítva az öregedést és növelve a genetikai instabilitást. A WRN-nel való kölcsönhatás PCNA-függetlenül növeli a Polδ processzivitását.[96] Így a WRN közvetlenül érinti a DNS-replikációt és -javítást, továbbá segíti a Polδ-mediált szintézist.

A DNS-károsodás megfelelő átugrása homológ rekombinációhoz hasonló mechanizmussal és templátváltással történhet, mely Pol δ-dependens DNS-szintézist használ.[97]

Klinikai jelentőség[szerkesztés]

Rák[szerkesztés]

A DNS-javító fehérjék fontosak lehetnek a humán betegségekben, például a rákban. Ismertek csíravonal-mutációk az MMR-ben fontos DNS-javító fehérjékben (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2) az öröklött nem polipózisos colorectalis rákban (Lynch-szindróma, LS), ahol mikroszatellit-instabilitás jellemző.[98] Csíravonal-mutációkat fedeztek fel a POLD1 és a POLE, a Polε katalitikus alegységében, melyek az oligoadenómás polipózissal, a korai colorectalis rákkal (CRC), az endometriális rákkal (EDMC), a mellrákkal és agytumorokkal összefüggésben.[99][100][101][102][103][4] A rákhoz kötődő legtöbb ismert POLD1-mutáció az exonukleázdoménben van.[4][99][100][104][105][106] Az LS-sel szemben a POLD1-mutáns tumorok mikroszatellit-stabilitást mutatnak. Egyes adatok szerint a POLD1-tumorok más gének, például az APC és a KRAS irányító mutációival is összefüggnek.[99] A POLD1 p.S478N misszenz mutációja az exonukleázdoménben káros és patogén.[99] További POLD1-váltoatok is ismertek, melyek feltehetően károsak és további vizsgálat alatt állnak, ilyenek például a p.D316H, a p.R409W, a p.L474P és a p.P327L.[100][101][102]

Gyermek betegeknél a POLD1 vagy a POLE kettős mutációi és a bialléles hibajavítási elégtelenség ultrahipermutált tumorfenotípusokat okoz.[107][108][109] E fenotípusok jobb választ jelezhetnek az újabb rákterápiákra, azonban ez a POLD1 közvetlen elemzését igényli.[110][111][112][113][114][115] Bouffet et al. 2 bMMRD-s glioblastomás testvérről számoltak be szomatikus POLE-mutációkkal (az egyiké P436H, a másiké S461P), akik állandósult választ mutattak az anti-programozottsejthalál-fehérje 1-gátló nivolumabra. A POLD1-mutációkat tanulmányozták sejtvonalakban[116][117][118][119] és egérmodellben. Például egy enzimfunkció-zavaró homozigóta Polδ-mutáció jelentősen nagyobb rákincidenciát okoz.[120]

MDPL[szerkesztés]

Káros POLD1-mutációk ismertek mandibuláris hipoplázia–siketség–progeroid jellemzők lipodisztrófiával (MDPL) szindrómában (OMIM 615381).[57][121][122] Ritka, és kevés mutációkról szóló tanulmány ismert. A megfigyelt mutációk az exonukleáz- és polimerázdoméneket érintő régiókban vannak.[57][121] 5 nem rokon de novo eset ismert azonos heterozigóta variánsban, ezek a c.1812_1814delCTC p.Ser605del (rs398122386). Az S605 az erősen állandósult A-motívumban van az aktív helyen. Ez nem gátolja a DNS-kötést, de befolyásolja a katalízist. Egy másik változat ismert egy másik betegben (p.R507C).[121] Ez az ExoIII-ban van, és nincs teljesen leírva.

A POLD1 Ser605del és R507C variánsok ismertek atipikus Werner-szindrómás betegekben. Molekuláris ellenőrzés után ezeket átsorolták az MDPL-betegekhez. Az AWS és a Werner-szindróma is progeroid.[123] Az első csíravonal-átadási példa egy anyában és egy fiúban jelentkezett a Ser605del mutációval.[124] 2012-ben két független tanulmány azonos homozigóta POLE-splicingvariánssal rendelkező beteget írt le. Az egyik arcdiszmorfia, immunhiány, livedo és alacsony testmagasság (FILS) szindrómával rendelkezett.[125] A másik tünetei súlyosabbak voltak.[126] Ezek a polimerázgéneket érintő örökletes mutációkkal összefüggő egyre több fejlődési rendellenességhez tartoznak. A POLD1 korfüggő gyengülését megfigyelték,[60] bár nincs ezzel összefüggő klinikai jelentőség. Tanulmányok folynak arról, hogy van-e kapcsolat ez esetek vagy mutációk és a rákhajlam közt. Jelenlegi mechanizmusok, melyek alapján a POLD1-hibák patogének, a genominstabilitást okozó replikációs hibákon és az ellenőrzőpont-aktiváción alapulnak, mely sejthalálhoz vagy szeneszcenciához vezet. Ezenkívül a Polδ összefügg a [[lamin]gokkal és a sejtmaghártyával a G1/S-megálláskor vagy a kora S-fáziskor; a laminok mutációi sejtmaghártyával kapcsolatos lipodisztrófiát okoznak az MDPL-hez és a Werner-szindrómához hasonló fenotípussal.[127]

Rákkockázat-elemzés és tesztelés[szerkesztés]

Az örökletes colorectalis rák (CRC) összefügg a POLD1 és a POLE ellenőrző részeinek mutációival, és néha „polimerázellenőrzés-asszociált polipózisnak” (PPAP) nevezik, de legalább 1 tanulmány azonosított nem polipózisos CRC-vel összefüggő mutációt.[99][100][102][104][105] A POLD1-mutációk összefüggnek az endometriális rákra való hajlammal.[99][102][103] Egy 2016-os tanulmány a POLD1-mutációkra való genetikai tesztelést javasolt például 20–100 adenóma előfordulása és az Amszterdam II-kritériumoknak megfelelő családi történet esetén colorectalis és endometriális rákokra.[101] 2016-os klinikai tesztelési útmutatók 20–25 éves kortól 1-2 évente történő kolonoszkópiai és 3 évente történő gasztroduodenoszkópiai, valamint nőknél 40 éves kortól agy- és endometriálistumor-szűrést javasolnak.[101] Tanulmányok folynak az egyes POLD1-mutációk okozta rákkockázatok elemzésére. Az adatok alapján e mutációk erősen penetránsak. Egy 2015-ös tanulmány szerint a Polδ- és ε-mutációk együtt fordulhatnak elő MMR-mutációk mellett.[108] Ez teljes tesztelést irányoz elő MMR- és Pol-génekkel MSI-s betegekben is.

Több lehetőség van POLD1-mutációk diagnosztikai tesztelésére.[128] Ez általában a POLD1 exonjait és a szomszédos nem kódoló régiók legalább 20 bázisát tartalmazza. Az ismert mutációkkal rendelkező családokban az egyhelyes tesztelés is elérhető a mutáció jelenlétének megerősítésére.[128] E tesztek elérhetősége új lehetőségeket nyitottak a korábban genetikailag besorolatlanként vagy „X” típusúként besorolt colorectalis rákok azonosítására.[103] Az MDPL-tesztekhez vannak erőforrások is.[129]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ UniProt. www.uniprot.org . (Hozzáférés: 2024. február 22.)
  2. ↑ a b Chung DW, Zhang JA, Tan CK, Davie EW, So AG, Downey KM (1991. december 1.). „Primary structure of the catalytic subunit of human DNA polymerase delta and chromosomal location of the gene”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (24), 11197–201. o. DOI:10.1073/pnas.88.24.11197. PMID 1722322.  
  3. ↑ a b c d e f Prindle MJ, Loeb LA (2012. december 1.). „DNA polymerase delta in DNA replication and genome maintenance” (angol nyelven). Environmental and Molecular Mutagenesis 53 (9), 666–82. o. DOI:10.1002/em.21745. PMID 23065663.  
  4. ↑ a b c d Rayner E, van Gool IC, Palles C, Kearsey SE, Bosse T, Tomlinson I, Church DN (2016. január 1.). „A panoply of errors: polymerase proofreading domain mutations in cancer”. Nature Reviews. Cancer 16 (2), 71–81. o. DOI:10.1038/nrc.2015.12. PMID 26822575.  
  5. ↑ Kornberg A, Kornberg SR, Simms ES (1956. április 1.). „Metaphosphate synthesis by an enzyme from Escherichia coli”. Biochimica et Biophysica Acta 20 (1), 215–27. o. DOI:10.1016/0006-3002(56)90280-3. PMID 13315368.  
  6. ↑ Friedberg EC (2006. február 1.). „The eureka enzyme: the discovery of DNA polymerase” (angol nyelven). Nature Reviews Molecular Cell Biology 7 (2), 143–7. o. DOI:10.1038/nrm1787. PMID 16493419.  
  7. ↑ Byrnes JJ, Downey KM, Black VL, So AG (1976. június 1.). „A new mammalian DNA polymerase with 3' to 5' exonuclease activity: DNA polymerase delta”. Biochemistry 15 (13), 2817–23. o. DOI:10.1021/bi00658a018. PMID 949478.  
  8. ↑ Enzymatic synthesis of deoxyribonucleic acid. XXXVI. A proofreading function for the 3 5′ exonuclease activity in deoxyribonucleic acid polymerase. ResearchGate . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  9. ↑ Reha-Krantz LJ (2010. május 1.). „DNA polymerase proofreading: Multiple roles maintain genome stability”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 1804 (5), 1049–63. o. DOI:10.1016/j.bbapap.2009.06.012. PMID 19545649.  
  10. ↑ Lee MY, Jiang YQ, Zhang SJ, Toomey NL (1991. február 1.). „Characterization of human DNA polymerase delta and its immunochemical relationships with DNA polymerase alpha and epsilon”. The Journal of Biological Chemistry 266 (4), 2423–9. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)52261-4. PMID 1703528.  
  11. ↑ Yang CL, Chang LS, Zhang P, Hao H, Zhu L, Toomey NL, Lee MY (1992. február 1.). „Molecular cloning of the cDNA for the catalytic subunit of human DNA polymerase delta”. Nucleic Acids Research 20 (4), 735–45. o. DOI:10.1093/nar/20.4.735. PMID 1542570.  
  12. ↑ Cullmann G, Hindges R, Berchtold MW, Hübscher U (1993. december 1.). „Cloning of a mouse cDNA encoding DNA polymerase delta: refinement of the homology boxes”. Gene 134 (2), 191–200. o. DOI:10.1016/0378-1119(93)90093-i. PMID 8262377.  
  13. ↑ Lee MY, Tan CK, So AG, Downey KM (1980. május 1.). „Purification of deoxyribonucleic acid polymerase delta from calf thymus: partial characterization of physical properties”. Biochemistry 19 (10), 2096–101. o. DOI:10.1021/bi00551a015. PMID 7378348.  
  14. ↑ Lee MY, Tan CK, Downey KM, So AG (1984. április 1.). „Further studies on calf thymus DNA polymerase delta purified to homogeneity by a new procedure”. Biochemistry 23 (9), 1906–13. o. DOI:10.1021/bi00304a003. PMID 6426510.  
  15. ↑ Crute JJ, Wahl AF, Bambara RA (1986. január 1.). „Purification and characterization of two new high molecular weight forms of DNA polymerase delta”. Biochemistry 25 (1), 26–36. o. DOI:10.1021/bi00349a005. PMID 3954990.  
  16. ↑ Wahl AF, Crute JJ, Sabatino RD, Bodner JB, Marraccino RL, Harwell LW, Lord EM, Bambara RA (1986. december 1.). „Properties of two forms of DNA polymerase delta from calf thymus”. Biochemistry 25 (24), 7821–7. o. DOI:10.1021/bi00372a006. PMID 3099836.  
  17. ↑ Lee MY, Toomey NL (1987. február 1.). „Human placental DNA polymerase delta: identification of a 170-kilodalton polypeptide by activity staining and immunoblotting”. Biochemistry 26 (4), 1076–85. o. DOI:10.1021/bi00378a014. PMID 2436659.  
  18. ↑ Dresler SL, Kimbro KS (1987. május 1.). „2',3'-Dideoxythymidine 5'-triphosphate inhibition of DNA replication and ultraviolet-induced DNA repair synthesis in human cells: evidence for involvement of DNA polymerase delta”. Biochemistry 26 (10), 2664–8. o. DOI:10.1021/bi00384a002. PMID 3606985.  
  19. ↑ Nishida C, Reinhard P, Linn S (1988. január 1.). „DNA repair synthesis in human fibroblasts requires DNA polymerase delta”. The Journal of Biological Chemistry 263 (1), 501–10. o. DOI:10.1016/S0021-9258(19)57421-X. PMID 3335506.  
  20. ↑ HGNC database of human gene names | HUGO Gene Nomenclature Committee. www.genenames.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  21. ↑ a b Chung DW, Zhang JA, Tan CK, Davie EW, So AG, Downey KM (1991. december 1.). „Primary structure of the catalytic subunit of human DNA polymerase delta and chromosomal location of the gene”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 88 (24), 11197–201. o. DOI:10.1073/pnas.88.24.11197. PMID 1722322.  
  22. ↑ Kemper RR, Ahn ER, Zhang P, Lee MY, Rabin M (1992. szeptember 1.). „Human DNA polymerase delta gene maps to region 19q13.3-q13.4 by in situ hybridization”. Genomics 14 (1), 205–6. o. DOI:10.1016/s0888-7543(05)80311-8. PMID 1427831.  
  23. ↑ a b POLD1 polymerase (DNA) delta 1, catalytic subunit [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]. www.ncbi.nlm.nih.gov . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  24. ↑ Goldsby RE, Singh M, Preston BD (1998. január 1.). „Mouse DNA polymerase delta gene (Pold1) maps to chromosome 7”. Mammalian Genome 9 (1), 92–3. o. DOI:10.1007/s003359900693. PMID 9434960.  
  25. ↑ Mjelle R, Hegre SA, Aas PA, Slupphaug G, Drabløs F, Saetrom P, Krokan HE (2015. június 1.). „Cell cycle regulation of human DNA repair and chromatin remodeling genes”. DNA Repair 30, 53–67. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2015.03.007. PMID 25881042.  
  26. ↑ a b c Li B, Lee MY (2001. augusztus 1.). „Transcriptional regulation of the human DNA polymerase delta catalytic subunit gene POLD1 by p53 tumor suppressor and Sp1”. The Journal of Biological Chemistry 276 (32), 29729–39. o. DOI:10.1074/jbc.M101167200. PMID 11375983.  
  27. ↑ a b Zhao L, Chang LS (1997. február 1.). „The human POLD1 gene. Identification of an upstream activator sequence, activation by Sp1 and Sp3, and cell cycle regulation”. The Journal of Biological Chemistry 272 (8), 4869–82. o. DOI:10.1074/jbc.272.8.4869. PMID 9030545.  
  28. ↑ Müller GA, Wintsche A, Stangner K, Prohaska SJ, Stadler PF, Engeland K (2014. január 1.). „The CHR site: definition and genome-wide identification of a cell cycle transcriptional element”. Nucleic Acids Research 42 (16), 10331–50. o. DOI:10.1093/nar/gku696. PMID 25106871.  
  29. ↑ Song N, Zhu X, Shi L, An J, Wu Y, Sang J (2009. június 1.). „Identification and functional analysis of a CDE/CHR element in the POLD1 promoter”. Science in China Series C: Life Sciences 52 (6), 551–9. o. DOI:10.1007/s11427-009-0077-5. PMID 19557333.  
  30. ↑ Fischer M, Quaas M, Steiner L, Engeland K (2016. január 1.). „The p53-p21-DREAM-CDE/CHR pathway regulates G2/M cell cycle genes”. Nucleic Acids Research 44 (1), 164–74. o. DOI:10.1093/nar/gkv927. PMID 26384566.  
  31. ↑ a b Czochor JR, Sulkowski P, Glazer PM (2016. április 1.). „miR-155 Overexpression Promotes Genomic Instability by Reducing High-fidelity Polymerase Delta Expression and Activating Error-Prone DSB Repair”. Molecular Cancer Research 14 (4), 363–73. o. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-15-0399. PMID 26850462.  
  32. ↑ Chen X, Ji Z, Webber A, Sharrocks AD (2016. február 1.). „Genome-wide binding studies reveal DNA binding specificity mechanisms and functional interplay amongst Forkhead transcription factors”. Nucleic Acids Research 44 (4), 1566–78. o. DOI:10.1093/nar/gkv1120. PMID 26578569.  
  33. ↑ a b Lujan SA, Williams JS, Kunkel TA (2016. február 1.). „Eukaryotic genome instability in light of asymmetric DNA replication”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 51 (1), 43–52. o. DOI:10.3109/10409238.2015.1117055. PMID 26822554.  
  34. ↑ Doublié S, Zahn KE (2014. január 1.). „Structural insights into eukaryotic DNA replication”. Frontiers in Microbiology 5, 444. o. DOI:10.3389/fmicb.2014.00444. PMID 25202305.  
  35. ↑ NCBI CDD Conserved Protein Domain DNA_polB_delta_exo. www.ncbi.nlm.nih.gov . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  36. ↑ Brown JA, Suo Z (2011. február 1.). „Unlocking the sugar "steric gate" of DNA polymerases”. Biochemistry 50 (7), 1135–42. o. DOI:10.1021/bi101915z. PMID 21226515.  
  37. ↑ Krucher NA, Zygmunt A, Mazloum N, Tamrakar S, Ludlow JW, Lee MY (2000. november 1.). „Interaction of the retinoblastoma protein (pRb) with the catalytic subunit of DNA polymerase delta (p125)”. Oncogene 19 (48), 5464–70. o. DOI:10.1038/sj.onc.1203930. PMID 11114723.  
  38. ↑ Hogg M, Aller P, Konigsberg W, Wallace SS, Doublié S (2007. január 1.). „Structural and biochemical investigation of the role in proofreading of a beta hairpin loop found in the exonuclease domain of a replicative DNA polymerase of the B family”. The Journal of Biological Chemistry 282 (2), 1432–44. o. DOI:10.1074/jbc.M605675200. PMID 17098747.  
  39. ↑ Lam YW, Trinkle-Mulcahy L (2015. január 1.). „New insights into nucleolar structure and function”. F1000Prime Reports 7, 48. o. DOI:10.12703/P7-48. PMID 26097721.  
  40. ↑ Mekhail K, Rivero-Lopez L, Al-Masri A, Brandon C, Khacho M, Lee S (2007. október 1.). „Identification of a common subnuclear localization signal”. Molecular Biology of the Cell 18 (10), 3966–77. o. DOI:10.1091/mbc.E07-03-0295. PMID 17652456.  
  41. ↑ a b Audas TE, Jacob MD, Lee S (2012. január 1.). „Immobilization of proteins in the nucleolus by ribosomal intergenic spacer noncoding RNA”. Molecular Cell 45 (2), 147–57. o. DOI:10.1016/j.molcel.2011.12.012. PMID 22284675.  
  42. ↑ Netz DJ, Stith CM, Stümpfig M, Köpf G, Vogel D, Genau HM, Stodola JL, Lill R, Burgers PM, Pierik AJ (2012. január 1.). „Eukaryotic DNA polymerases require an iron-sulfur cluster for the formation of active complexes”. Nature Chemical Biology 8 (1), 125–32. o. DOI:10.1038/nchembio.721. PMID 22119860.  
  43. ↑ Paul VD, Lill R (2015. június 1.). „Biogenesis of cytosolic and nuclear iron-sulfur proteins and their role in genome stability”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 1853 (6), 1528–39. o. DOI:10.1016/j.bbamcr.2014.12.018. PMID 25583461.  
  44. ↑ Gari K, León Ortiz AM, Borel V, Flynn H, Skehel JM, Boulton SJ (2012. július 1.). „MMS19 links cytoplasmic iron-sulfur cluster assembly to DNA metabolism”. Science 337 (6091), 243–5. o. DOI:10.1126/science.1219664. PMID 22678361.  
  45. ↑ Stehling O, Vashisht AA, Mascarenhas J, Jonsson ZO, Sharma T, Netz DJ, Pierik AJ, Wohlschlegel JA, Lill R (2012. július 1.). „MMS19 assembles iron-sulfur proteins required for DNA metabolism and genomic integrity”. Science 337 (6091), 195–9. o. DOI:10.1126/science.1219723. PMID 22678362.  
  46. ↑ Hansen MF, Johansen J, Bjørnevoll I, Sylvander AE, Steinsbekk KS, Sætrom P, Sandvik AK, Drabløs F, Sjursen W (2015. szeptember 1.). „A novel POLE mutation associated with cancers of colon, pancreas, ovaries and small intestine”. Familial Cancer 14 (3), 437–48. o. DOI:10.1007/s10689-015-9803-2. PMID 25860647.  
  47. ↑ Zuo Y, Deutscher MP (2001. március 1.). „Exoribonuclease superfamilies: structural analysis and phylogenetic distribution”. Nucleic Acids Research 29 (5), 1017–26. o. DOI:10.1093/nar/29.5.1017. PMID 11222749.  
  48. ↑ Simon M, Giot L, Faye G (1991. augusztus 1.). „The 3' to 5' exonuclease activity located in the DNA polymerase delta subunit of Saccharomyces cerevisiae is required for accurate replication”. The EMBO Journal 10 (8), 2165–70. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1991.tb07751.x. PMID 1648480.  
  49. ↑ Makarova KS, Krupovic M, Koonin EV (2014. január 1.). „Evolution of replicative DNA polymerases in archaea and their contributions to the eukaryotic replication machinery”. Frontiers in Microbiology 5, 354. o. DOI:10.3389/fmicb.2014.00354. PMID 25101062.  
  50. ↑ Xie B, Mazloum N, Liu L, Rahmeh A, Li H, Lee MY (2002. november 1.). „Reconstitution and characterization of the human DNA polymerase delta four-subunit holoenzyme”. Biochemistry 41 (44), 13133–42. o. DOI:10.1021/bi0262707. PMID 12403614.  
  51. ↑ Lab, Mike Tyers: Database of Protein, Chemical, and Genetic Interactions | BioGRID. thebiogrid.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  52. ↑ POLD1 protein (Homo sapiens) - STRING network view. string-db.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  53. ↑ Cancer Cell Metabolism Database ~~ Bioinformatics and Systems Medicine Laboratory ~~. bioinfo.mc.vanderbilt.edu . [2016. április 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  54. ↑ STRING: functional protein association networks. string-db.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  55. ↑ Ono, Keiichiro: Cytoscape: An Open Source Platform for Complex Network Analysis and Visualization. www.cytoscape.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  56. ↑ POLD1 protein (Homo sapiens) - STRING network view. string-db.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  57. ↑ a b c Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ, Caswell R, Lango Allen H, Oram R, Godbole K, Yajnik CS, Sbraccia P, Novelli G, Turnpenny P, McCann E, Goh KJ, Wang Y, Fulford J, McCulloch LJ, Savage DB, O'Rahilly S, Kos K, Loeb LA, Semple RK, Hattersley AT (2013. augusztus 1.). „An in-frame deletion at the polymerase active site of POLD1 causes a multisystem disorder with lipodystrophy”. Nature Genetics 45 (8), 947–50. o. DOI:10.1038/ng.2670. PMID 23770608.  
  58. ↑ Genatlas sheet. genatlas.medecine.univ-paris5.fr . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  59. ↑ Takahashi Y, Moriwaki S, Sugiyama Y, Endo Y, Yamazaki K, Mori T, Takigawa M, Inoue S (2005. február 1.). „Decreased gene expression responsible for post-ultraviolet DNA repair synthesis in aging: a possible mechanism of age-related reduction in DNA repair capacity”. The Journal of Investigative Dermatology 124 (2), 435–42. o. DOI:10.1111/j.0022-202X.2004.23591.x. PMID 15675965.  
  60. ↑ a b Wang JL, Guo HL, Wang PC, Liu CG (2012. december 1.). „Age-dependent down-regulation of DNA polymerase δ1 in human lymphocytes”. Molecular and Cellular Biochemistry 371 (1–2), 157–63. o. DOI:10.1007/s11010-012-1432-6. PMID 22915169.  
  61. ↑ Karkhanis V, Wang L, Tae S, Hu YJ, Imbalzano AN, Sif S (2012. augusztus 1.). „Protein arginine methyltransferase 7 regulates cellular response to DNA damage by methylating promoter histones H2A and H4 of the polymerase δ catalytic subunit gene, POLD1”. The Journal of Biological Chemistry 287 (35), 29801–14. o. DOI:10.1074/jbc.M112.378281. PMID 22761421.  
  62. ↑ Cui M, You L, Ren X, Zhao W, Liao Q, Zhao Y (2016. február 1.). „Long non-coding RNA PVT1 and cancer”. Biochemical and Biophysical Research Communications 471 (1), 10–4. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2015.12.101. PMID 26850852.  
  63. ↑ Li H, Xie B, Zhou Y, Rahmeh A, Trusa S, Zhang S, Gao Y, Lee EY, Lee MY (2006. május 1.). „Functional roles of p12, the fourth subunit of human DNA polymerase delta”. The Journal of Biological Chemistry 281 (21), 14748–55. o. DOI:10.1074/jbc.M600322200. PMID 16510448.  
  64. ↑ Podust VN, Chang LS, Ott R, Dianov GL, Fanning E (2002. február 1.). „Reconstitution of human DNA polymerase delta using recombinant baculoviruses: the p12 subunit potentiates DNA polymerizing activity of the four-subunit enzyme”. The Journal of Biological Chemistry 277 (6), 3894–901. o. DOI:10.1074/jbc.M109684200. PMID 11711545.  
  65. ↑ Zhang S, Zhou Y, Trusa S, Meng X, Lee EY, Lee MY (2007. május 1.). „A novel DNA damage response: rapid degradation of the p12 subunit of dna polymerase delta”. The Journal of Biological Chemistry 282 (21), 15330–40. o. DOI:10.1074/jbc.M610356200. PMID 17317665.  
  66. ↑ Lee MY, Zhang S, Lin SH, Wang X, Darzynkiewicz Z, Zhang Z, Lee EY (2014. január 1.). „The tail that wags the dog: p12, the smallest subunit of DNA polymerase δ, is degraded by ubiquitin ligases in response to DNA damage and during cell cycle progression”. Cell Cycle 13 (1), 23–31. o. DOI:10.4161/cc.27407. PMID 24300032.  
  67. ↑ Zhang S, Zhao H, Darzynkiewicz Z, Zhou P, Zhang Z, Lee EY, Lee MY (2013. október 1.). „A novel function of CRL4(Cdt2): regulation of the subunit structure of DNA polymerase δ in response to DNA damage and during the S phase”. The Journal of Biological Chemistry 288 (41), 29550–61. o. DOI:10.1074/jbc.M113.490466. PMID 23913683.  
  68. ↑ Fan X, Zhang Q, You C, Qian Y, Gao J, Liu P, Chen H, Song H, Chen Y, Chen K, Zhou Y (2014. január 1.). „Proteolysis of the human DNA polymerase delta smallest subunit p12 by μ-calpain in calcium-triggered apoptotic HeLa cells”. PLOS ONE 9 (4), e93642. o. DOI:10.1371/journal.pone.0093642. PMID 24691096.  
  69. ↑ Zhang Q, Zhang Q, Chen H, Chen Y, Zhou Y (2016. február 1.). „Multiple forms of human DNA polymerase delta sub-assembling in cellular DNA transactions”. Current Protein & Peptide Science 17 (8), 746–755. o. DOI:10.2174/1389203717666160226145006. PMID 26916162.  
  70. ↑ a b Szekely AM, Chen YH, Zhang C, Oshima J, Weissman SM (2000. október 1.). „Werner protein recruits DNA polymerase delta to the nucleolus”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (21), 11365–70. o. DOI:10.1073/pnas.97.21.11365. PMID 11027336.  
  71. ↑ a b Karmakar P, Bohr VA (2005. november 1.). „Cellular dynamics and modulation of WRN protein is DNA damage specific”. Mechanisms of Ageing and Development 126 (11), 1146–58. o. DOI:10.1016/j.mad.2005.06.004. PMID 16087220.  
  72. ↑ Lee SY, Lee H, Kim ES, Park S, Lee J, Ahn B (2015. április 1.). „WRN translocation from nucleolus to nucleoplasm is regulated by SIRT1 and required for DNA repair and the development of chemoresistance”. Mutation Research 774, 40–48. o. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2015.03.001. PMID 25801465.  
  73. ↑ Wang X, Zhang S, Zheng R, Yue F, Lin SH, Rahmeh AA, Lee EY, Zhang Z, Lee MY (2016. február 1.). „PDIP46 (DNA polymerase δ interacting protein 46) is an activating factor for human DNA polymerase δ”. Oncotarget 7 (5), 6294–313. o. DOI:10.18632/oncotarget.7034. PMID 26819372.  
  74. ↑ Boyer AS, Walter D, Sørensen CS (2016. január 1.). „DNA replication and cancer: From dysfunctional replication origin activities to therapeutic opportunities”. Seminars in Cancer Biology 37-38, 16–25. o. DOI:10.1016/j.semcancer.2016.01.001. PMID 26805514.  
  75. ↑ Sincennes MC, Humbert M, Grondin B, Lisi V, Veiga DF, Haman A, Cazaux C, Mashtalir N, Affar el B, Verreault A, Hoang T (2016. február 1.). „The LMO2 oncogene regulates DNA replication in hematopoietic cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 113 (5), 1393–8. o. DOI:10.1073/pnas.1515071113. PMID 26764384.  
  76. ↑ Nick McElhinny SA, Gordenin DA, Stith CM, Burgers PM, Kunkel TA (2008. április 1.). „Division of labor at the eukaryotic replication fork”. Molecular Cell 30 (2), 137–44. o. DOI:10.1016/j.molcel.2008.02.022. PMID 18439893.  
  77. ↑ a b Johnson RE, Klassen R, Prakash L, Prakash S (2015. július 1.). „A Major Role of DNA Polymerase δ in Replication of Both the Leading and Lagging DNA Strands”. Molecular Cell 59 (2), 163–75. o. DOI:10.1016/j.molcel.2015.05.038. PMID 26145172.  
  78. ↑ Daigaku Y, Keszthelyi A, Müller CA, Miyabe I, Brooks T, Retkute R, Hubank M, Nieduszynski CA, Carr AM (2015. március 1.). „A global profile of replicative polymerase usage”. Nature Structural & Molecular Biology 22 (3), 192–8. o. DOI:10.1038/nsmb.2962. PMID 25664722.  
  79. ↑ Pavlov YI, Shcherbakova PV (2010. március 1.). „DNA polymerases at the eukaryotic fork-20 years later”. Mutation Research 685 (1–2), 45–53. o. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2009.08.002. PMID 19682465.  
  80. ↑ Stillman B (2015. július 1.). „Reconsidering DNA Polymerases at the Replication Fork in Eukaryotes”. Molecular Cell 59 (2), 139–41. o. DOI:10.1016/j.molcel.2015.07.004. PMID 26186286.  
  81. ↑ Burgers PM, Gordenin D, Kunkel TA (2016. február 1.). „Who Is Leading the Replication Fork, Pol ε or Pol δ?”. Molecular Cell 61 (4), 492–3. o. DOI:10.1016/j.molcel.2016.01.017. PMID 26895421.  
  82. ↑ Korona DA, Lecompte KG, Pursell ZF (2011. március 1.). „The high fidelity and unique error signature of human DNA polymerase epsilon”. Nucleic Acids Research 39 (5), 1763–73. o. DOI:10.1093/nar/gkq1034. PMID 21036870.  
  83. ↑ Skoneczna A, Kaniak A, Skoneczny M (2015. november 1.). „Genetic instability in budding and fission yeast-sources and mechanisms”. FEMS Microbiology Reviews 39 (6), 917–67. o. DOI:10.1093/femsre/fuv028. PMID 26109598.  
  84. ↑ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA (2016. február 1.). „APOBEC3A and APOBEC3B Preferentially Deaminate the Lagging Strand Template during DNA Replication”. Cell Reports 14 (6), 1273–82. o. DOI:10.1016/j.celrep.2016.01.021. PMID 26832400.  
  85. ↑ Reijns MA, Kemp H, Ding J, de Procé SM, Jackson AP, Taylor MS (2015. február 1.). „Lagging-strand replication shapes the mutational landscape of the genome”. Nature 518 (7540), 502–6. o. DOI:10.1038/nature14183. PMID 25624100.  
  86. ↑ Flood CL, Rodriguez GP, Bao G, Shockley AH, Kow YW, Crouse GF (2015. március 1.). „Replicative DNA polymerase δ but not ε proofreads errors in Cis and in Trans”. PLOS Genetics 11 (3), e1005049. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1005049. PMID 25742645.  
  87. ↑ Herr AJ, Kennedy SR, Knowels GM, Schultz EM, Preston BD (2014. március 1.). „DNA replication error-induced extinction of diploid yeast”. Genetics 196 (3), 677–91. o. DOI:10.1534/genetics.113.160960. PMID 24388879.  
  88. ↑ Morrison A, Johnson AL, Johnston LH, Sugino A (1993. április 1.). „Pathway correcting DNA replication errors in Saccharomyces cerevisiae”. The EMBO Journal 12 (4), 1467–73. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1993.tb05790.x. PMID 8385605.  
  89. ↑ Li L, Murphy KM, Kanevets U, Reha-Krantz LJ (2005. június 1.). „Sensitivity to phosphonoacetic acid: a new phenotype to probe DNA polymerase delta in Saccharomyces cerevisiae”. Genetics 170 (2), 569–80. o. DOI:10.1534/genetics.104.040295. PMID 15802517.  
  90. ↑ Meng X, Zhou Y, Zhang S, Lee EY, Frick DN, Lee MY (2009. február 1.). „DNA damage alters DNA polymerase delta to a form that exhibits increased discrimination against modified template bases and mismatched primers”. Nucleic Acids Research 37 (2), 647–57. o. DOI:10.1093/nar/gkn1000. PMID 19074196.  
  91. ↑ Baranovskiy AG, Lada AG, Siebler HM, Zhang Y, Pavlov YI, Tahirov TH (2012. május 1.). „DNA polymerase δ and ζ switch by sharing accessory subunits of DNA polymerase δ”. The Journal of Biological Chemistry 287 (21), 17281–7. o. DOI:10.1074/jbc.M112.351122. PMID 22465957.  
  92. ↑ Markkanen E, Castrec B, Villani G, Hübscher U (2012. december 1.). „A switch between DNA polymerases δ and λ promotes error-free bypass of 8-oxo-G lesions”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (50), 20401–6. o. DOI:10.1073/pnas.1211532109. PMID 23175785.  
  93. ↑ Song J, Hong P, Liu C, Zhang Y, Wang J, Wang P (2015. január 1.). „Human POLD1 modulates cell cycle progression and DNA damage repair”. BMC Biochemistry 16, 14. o. DOI:10.1186/s12858-015-0044-7. PMID 26087769.  
  94. ↑ Hocke S, Guo Y, Job A, Orth M, Ziesch A, Lauber K, De Toni EN, Gress TM, Herbst A, Göke B, Gallmeier E (2016. február 1.). „A synthetic lethal screen identifies ATR-inhibition as a novel therapeutic approach for POLD1-deficient cancers”. Oncotarget 7 (6), 7080–95. o. DOI:10.18632/oncotarget.6857. PMID 26755646.  
  95. ↑ Miyabe I, Mizuno K, Keszthelyi A, Daigaku Y, Skouteri M, Mohebi S, Kunkel TA, Murray JM, Carr AM (2015. november 1.). „Polymerase δ replicates both strands after homologous recombination-dependent fork restart”. Nature Structural & Molecular Biology 22 (11), 932–8. o. DOI:10.1038/nsmb.3100. PMID 26436826.  
  96. ↑ Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW, Loeb LA (2012. április 1.). „The Werner syndrome exonuclease facilitates DNA degradation and high fidelity DNA polymerization by human DNA polymerase δ”. The Journal of Biological Chemistry 287 (15), 12480–90. o. DOI:10.1074/jbc.M111.332577. PMID 22351772.  
  97. ↑ Giannattasio M, Zwicky K, Follonier C, Foiani M, Lopes M, Branzei D (2014. szeptember 7.). „Visualization of recombination-mediated damage bypass by template switching”. Nat Struct Mol Biol 21 (10), 884–892. o. DOI:10.1038/nsmb.2888. PMID 25195051.  
  98. ↑ Jansen AM, van Wezel T, van den Akker BE, Ventayol Garcia M, Ruano D, Tops CM, Wagner A, Letteboer TG, Gómez-García EB, Devilee P, Wijnen JT, Hes FJ, Morreau H (2015. december 1.). „Combined mismatch repair and POLE/POLD1 defects explain unresolved suspected Lynch syndrome cancers”. European Journal of Human Genetics 24 (7), 1089–1092. o. DOI:10.1038/ejhg.2015.252. PMID 26648449.  
  99. ↑ a b c d e f Palles C, Cazier JB, Howarth KM, Domingo E, Jones AM, Broderick P, Kemp Z, Spain SL, Guarino E, Guarino Almeida E, Salguero I, Sherborne A, Chubb D, Carvajal-Carmona LG, Ma Y, Kaur K, Dobbins S, Barclay E, Gorman M, Martin L, Kovac MB, Humphray S, Lucassen A, Holmes CC, Bentley D, Donnelly P, Taylor J, Petridis C, Roylance R, Sawyer EJ, Kerr DJ, Clark S, Grimes J, Kearsey SE, Thomas HJ, McVean G, Houlston RS, Tomlinson I (2013. február 1.). „Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas”. Nature Genetics 45 (2), 136–44. o. DOI:10.1038/ng.2503. PMID 23263490.  
  100. ↑ a b c d Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, Aiza G, Castillejo A, Castillejo MI, Navarro M, Seguí N, Vargas G, Guarinos C, Juarez M, Sanjuán X, Iglesias S, Alenda C, Egoavil C, Segura Á, Juan MJ, Rodriguez-Soler M, Brunet J, González S, Jover R, Lázaro C, Capellá G, Pineda M, Soto JL, Blanco I (2014. július 1.). „New insights into POLE and POLD1 germline mutations in familial colorectal cancer and polyposis”. Human Molecular Genetics 23 (13), 3506–12. o. DOI:10.1093/hmg/ddu058. PMID 24501277.  
  101. ↑ a b c d Bellido F, Pineda M, Aiza G, Valdés-Mas R, Navarro M, Puente DA, Pons T, González S, Iglesias S, Darder E, Piñol V, Soto JL, Valencia A, Blanco I, Urioste M, Brunet J, Lázaro C, Capellá G, Puente XS, Valle L (2016. április 1.). „POLE and POLD1 mutations in 529 kindred with familial colorectal cancer and/or polyposis: review of reported cases and recommendations for genetic testing and surveillance”. Genetics in Medicine 18 (4), 325–32. o. DOI:10.1038/gim.2015.75. PMID 26133394.  
  102. ↑ a b c d Briggs S, Tomlinson I (2013. június 1.). „Germline and somatic polymerase ε and δ mutations define a new class of hypermutated colorectal and endometrial cancers”. The Journal of Pathology 230 (2), 148–53. o. DOI:10.1002/path.4185. PMID 23447401.  
  103. ↑ a b c Church DN, Briggs SE, Palles C, Domingo E, Kearsey SJ, Grimes JM, Gorman M, Martin L, Howarth KM, Hodgson SV, Kaur K, Taylor J, Tomlinson IP (2013. július 1.). „DNA polymerase ε and δ exonuclease domain mutations in endometrial cancer”. Human Molecular Genetics 22 (14), 2820–8. o. DOI:10.1093/hmg/ddt131. PMID 23528559.  
  104. ↑ a b Heitzer E, Tomlinson I (2014. február 1.). „Replicative DNA polymerase mutations in cancer”. Current Opinion in Genetics & Development 24 (100), 107–13. o. DOI:10.1016/j.gde.2013.12.005. PMID 24583393.  
  105. ↑ a b Shinbrot E, Henninger EE, Weinhold N, Covington KR, Göksenin AY, Schultz N, Chao H, Doddapaneni H, Muzny DM, Gibbs RA, Sander C, Pursell ZF, Wheeler DA (2014. november 1.). „Exonuclease mutations in DNA polymerase epsilon reveal replication strand specific mutation patterns and human origins of replication”. Genome Research 24 (11), 1740–50. o. DOI:10.1101/gr.174789.114. PMID 25228659.  
  106. ↑ Arora S, Yan H, Cho I, Fan HY, Luo B, Gai X, Bodian DL, Vockley JG, Zhou Y, Handorf EA, Egleston BL, Andrake MD, Nicolas E, Serebriiskii IG, Yen TJ, Hall MJ, Golemis EA, Enders GH (2015. december 1.). „Genetic Variants That Predispose to DNA Double-Strand Breaks in Lymphocytes From a Subset of Patients With Familial Colorectal Carcinomas”. Gastroenterology 149 (7), 1872–1883.e9. o. DOI:10.1053/j.gastro.2015.08.052. PMID 26344056.  
  107. ↑ Waterfall JJ, Meltzer PS (2015. március 1.). „Avalanching mutations in biallelic mismatch repair deficiency syndrome”. Nature Genetics 47 (3), 194–6. o. DOI:10.1038/ng.3227. PMID 25711864.  
  108. ↑ a b Schlesner M, Eils R (2015. január 1.). „Hypermutation takes the driver's seat”. Genome Medicine 7 (1), 31. o. DOI:10.1186/s13073-015-0159-x. PMID 25821521.  
  109. ↑ Shlien A, Campbell BB, de Borja R, Alexandrov LB, Merico D, Wedge D, Van Loo P, Tarpey PS, Coupland P, Behjati S, Pollett A, Lipman T, Heidari A, Deshmukh S, Avitzur N, Meier B, Gerstung M, Hong Y, Merino DM, Ramakrishna M, Remke M, Arnold R, Panigrahi GB, Thakkar NP, Hodel KP, Henninger EE, Göksenin AY, Bakry D, Charames GS, Druker H, Lerner-Ellis J, Mistry M, Dvir R, Grant R, Elhasid R, Farah R, Taylor GP, Nathan PC, Alexander S, Ben-Shachar S, Ling SC, Gallinger S, Constantini S, Dirks P, Huang A, Scherer SW, Grundy RG, Durno C, Aronson M, Gartner A, Meyn MS, Taylor MD, Pursell ZF, Pearson CE, Malkin D, Futreal PA, Stratton MR, Bouffet E, Hawkins C, Campbell PJ, Tabori U (2015. március 1.). „Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers”. Nature Genetics 47 (3), 257–62. o. DOI:10.1038/ng.3202. PMID 25642631.  
  110. ↑ Bouffet E, Larouche V, Campbell BB, Merico D, de Borja R, Aronson M, Durno C, Krueger J, Cabric V, Ramaswamy V, Zhukova N, Mason G, Farah R, Afzal S, Yalon M, Rechavi G, Magimairajan V, Walsh MF, Constantini S, Dvir R, Elhasid R, Reddy A, Osborn M, Sullivan M, Hansford J, Dodgshun A, Klauber-Demore N, Peterson L, Patel S, Lindhorst S, Atkinson J, Cohen Z, Laframboise R, Dirks P, Taylor M, Malkin D, Albrecht S, Dudley RW, Jabado N, Hawkins CE, Shlien A, Tabori U (2016. március 1.). „Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency”. Journal of Clinical Oncology 34 (19), 2206–2211. o. DOI:10.1200/JCO.2016.66.6552. PMID 27001570.  
  111. ↑ Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM, Ritterhouse LL, Watkins JC, Rodig S, Stover E, Strickland KC, D'Andrea AD, Wu CJ, Matulonis UA, Konstantinopoulos PA (2015. december 1.). „Association of Polymerase e-Mutated and Microsatellite-Instable Endometrial Cancers With Neoantigen Load, Number of Tumor-Infiltrating Lymphocytes, and Expression of PD-1 and PD-L1”. JAMA Oncology 1 (9), 1319–23. o. DOI:10.1001/jamaoncol.2015.2151. PMID 26181000.  
  112. ↑ van Gool IC, Eggink FA, Freeman-Mills L, Stelloo E, Marchi E, de Bruyn M, Palles C, Nout RA, de Kroon CD, Osse EM, Klenerman P, Creutzberg CL, Tomlinson IP, Smit VT, Nijman HW, Bosse T, Church DN (2015. július 1.). „POLE Proofreading Mutations Elicit an Antitumor Immune Response in Endometrial Cancer”. Clinical Cancer Research 21 (14), 3347–55. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-0057. PMID 25878334.  
  113. ↑ Khanna A (2015. június 1.). „DNA damage in cancer therapeutics: a boon or a curse?”. Cancer Research 75 (11), 2133–8. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-14-3247. PMID 25931285.  
  114. ↑ Roberts SA, Gordenin DA (2014. december 1.). „Hypermutation in human cancer genomes: footprints and mechanisms”. Nature Reviews. Cancer 14 (12), 786–800. o. DOI:10.1038/nrc3816. PMID 25568919.  
  115. ↑ Roos WP, Thomas AD, Kaina B (2016. január 1.). „DNA damage and the balance between survival and death in cancer biology”. Nature Reviews. Cancer 16 (1), 20–33. o. DOI:10.1038/nrc.2015.2. PMID 26678314.  
  116. ↑ da Costa LT, Liu B, el-Deiry W, Hamilton SR, Kinzler KW, Vogelstein B, Markowitz S, Willson JK, de la Chapelle A, Downey KM (1995. január 1.). „Polymerase delta variants in RER colorectal tumours”. Nature Genetics 9 (1), 10–1. o. DOI:10.1038/ng0195-10. PMID 7704014.  
  117. ↑ Flohr T, Dai JC, Büttner J, Popanda O, Hagmüller E, Thielmann HW (1999. március 1.). „Detection of mutations in the DNA polymerase delta gene of human sporadic colorectal cancers and colon cancer cell lines”. International Journal of Cancer 80 (6), 919–29. o. DOI:<919::aid-ijc19>3.0.co;2-u 10.1002/(sici)1097-0215(19990315)80:6<919::aid-ijc19>3.0.co;2-u. PMID 10074927.  
  118. ↑ Preston BD, Albertson TM, Herr AJ (2010. október 1.). „DNA replication fidelity and cancer”. Seminars in Cancer Biology 20 (5), 281–93. o. DOI:10.1016/j.semcancer.2010.10.009. PMID 20951805.  
  119. ↑ Popanda O, Flohr T, Fox G, Thielmann HW (1999. november 1.). „A mutation detected in DNA polymerase delta cDNA from Novikoff hepatoma cells correlates with abnormal catalytic properties of the enzyme”. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 125 (11), 598–608. o. DOI:10.1007/s004320050322. PMID 10541966.  
  120. ↑ Venkatesan RN, Treuting PM, Fuller ED, Goldsby RE, Norwood TH, Gooley TA, Ladiges WC, Preston BD, Loeb LA (2007. november 1.). „Mutation at the polymerase active site of mouse DNA polymerase delta increases genomic instability and accelerates tumorigenesis”. Molecular and Cellular Biology 27 (21), 7669–82. o. DOI:10.1128/MCB.00002-07. PMID 17785453.  
  121. ↑ a b c Pelosini C, Martinelli S, Ceccarini G, Magno S, Barone I, Basolo A, Fierabracci P, Vitti P, Maffei M, Santini F (2014. november 1.). „Identification of a novel mutation in the polymerase delta 1 (POLD1) gene in a lipodystrophic patient affected by mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features (MDPL) syndrome”. Metabolism 63 (11), 1385–9. o. DOI:10.1016/j.metabol.2014.07.010. PMID 25131834.  
  122. ↑ Reinier F, Zoledziewska M, Hanna D, Smith JD, Valentini M, Zara I, Berutti R, Sanna S, Oppo M, Cusano R, Satta R, Montesu MA, Jones C, Cerimele D, Nickerson DA, Angius A, Cucca F, Cottoni F, Crisponi L (2015. november 1.). „Mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy (MDPL) syndrome in the context of inherited lipodystrophies”. Metabolism 64 (11), 1530–40. o. DOI:10.1016/j.metabol.2015.07.022. PMID 26350127.  
  123. ↑ Oshima J, Sidorova JM, Monnat RJ (2016. március 1.). „Werner syndrome: Clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions”. Ageing Research Reviews 33, 105–114. o. DOI:10.1016/j.arr.2016.03.002. PMID 26993153.  
  124. ↑ Lessel D, Hisama FM, Szakszon K, Saha B, Sanjuanelo AB, Salbert BA, Steele PD, Baldwin J, Brown WT, Piussan C, Plauchu H, Szilvássy J, Horkay E, Högel J, Martin GM, Herr AJ, Oshima J, Kubisch C (2015. november 1.). „POLD1 Germline Mutations in Patients Initially Diagnosed with Werner Syndrome”. Human Mutation 36 (11), 1070–9. o. DOI:10.1002/humu.22833. PMID 26172944.  
  125. ↑ Pachlopnik Schmid J, Lemoine R, Nehme N, Cormier-Daire V, Revy P, Debeurme F, Debré M, Nitschke P, Bole-Feysot C, Legeai-Mallet L, Lim A, de Villartay JP, Picard C, Durandy A, Fischer A, de Saint Basile G (2012. december 1.). „Polymerase ε1 mutation in a human syndrome with facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature ("FILS syndrome")”. The Journal of Experimental Medicine 209 (13), 2323–30. o. DOI:10.1084/jem.20121303. PMID 23230001.  
  126. ↑ Thiffault I, Saunders C, Jenkins J, Raje N, Canty K, Sharma M, Grote L, Welsh HI, Farrow E, Twist G, Miller N, Zwick D, Zellmer L, Kingsmore SF, Safina NP (2015. január 1.). „A patient with polymerase E1 deficiency (POLE1): clinical features and overlap with DNA breakage/instability syndromes”. BMC Medical Genetics 16, 31. o. DOI:10.1186/s12881-015-0177-y. PMID 25948378.  
  127. ↑ Guénantin AC, Briand N, Bidault G, Afonso P, Béréziat V, Vatier C, Lascols O, Caron-Debarle M, Capeau J, Vigouroux C (2014. május 1.). „Nuclear envelope-related lipodystrophies”. Seminars in Cell & Developmental Biology 29, 148–57. o. DOI:10.1016/j.semcdb.2013.12.015.  
  128. ↑ a b GeneTests.org. GeneTests.org . (Hozzáférés: 2016. április 25.)
  129. ↑ MDP syndrome caused by a change in the POLD1 gene. [2016. május 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. április 25.)

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a POLD1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=POLD1&oldid=27077762”