Szerkesztő:Siposben/Ribociklib
A Kisqali márkanév alatt forgalmazott Ribociclib [1] a ciklin D1/CDK4 és CDK6 inhibitora, melyet legfőképpen emlőrák kezelésére használják. [2] Ezenkívül kutatási folyamatok alatt áll más gyógyszer-rezisztens ráktípusokban történő alkalmazása is. [3] A Novartis és az Astrex Pharmaceuticals fejlesztette ki ezt a hatóanyagot. [4]
Orvosi felhasználás[szerkesztés]
A ribociklibet 2017 márciusában hagyta jóvá az Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal (FDA).[5] Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) 2017 augusztusában hagyta jóvá. [6] Az Egyesült Királyságokban a NICE által az NHS-ben 2021 februárjában hagyta jóvá. [1] [7] HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlődaganatok kezelésére aromatáz inhibotorokkal (például letrozollal) kombinálva alkalmazható. [8]
A gyógyszer jóváhagyása szempontjából releváns klinikai vizsgálatban a ribociclib szignifikánsan javította a progresszió nélküli túlélést (PFS), vagyis a rák időtartama nem romlott. A placebót és letrozolt kapó betegeknél a PFS átlagosan 16 hónap volt, míg ribociclib és letrozol alatt a PFS 25 hónap volt a 2017. januári elemzéshez képest. [6] A tanulmány a tervek szerint 2020 szeptemberéig tart.
Mellékhatások[szerkesztés]
A vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatások a csökkent vérsejtszám, főként a neutropenia (a betegek 75% -ánál, szemben a placebóval kezeltek 5% -ával), de az anaemia is (18% vs. 5%). Gyomor-bélrendszeri rendellenességek is gyakoriak voltak, például hányinger (52% vs. 29%) és hasmenés (35% vs. 22%), csakúgy, mint az alopecia (33% vs. 16%). A gyógyszer emeli a QT-intervallumot és a májenzimeket is ( alanin-transzamináz, aszpartát-transzamináz ). [2] [6]
Interakciók[szerkesztés]
Mivel a ribociklibet főként a CYP3A4 májenzim metabolizálja, ennek az enzimnek a gátlói megnövelik koncentrációját a szervezetben, és fokozhatják a mellékhatásokat és a toxicitást. Ilyen inhibitorok például a ketokonazol és hasonló gombaellenes gyógyszerek, ritonavir, klaritromicin, valamint a grapefruit . Ezzel szemben a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek, például a rifampicin és az orbáncfű csökkenthetik a ribociclib koncentrációját. [2] [6]
Maga a ribociklib mérsékelt vagy erős CYP3A4 inhibitor, ezért növelheti más, ezen anyagcserét folytató gyógyszerek koncentrációját, amint az a midazolámmal kimutatható volt. Számos transzporterfehérjét is gátol, és így elméletileg megzavarhatja más gyógyszerek testben történő transzportját. Felerősítheti más gyógyszerek, például antiaritmiás szerek, klaritromicin és haloperidol QT-megnyúlását is. [2] [6]
A cselekvés mechanizmusa[szerkesztés]
A ciklinfüggő kinázok (CDK) 4 és 6 olyan enzimek, amelyekről kimutatták, hogy elősegítik a sejtosztódást és a szaporodást mind a normál, mind a rákos sejtekben. Számos rákos sejt olyan rendellenességeket mutatott, amelyek növelik a CDK aktivitását, ami bizonyos tumorszuppresszor gének inaktiválásához vezet. [3] [9]
Ha más gyógyszerekkel, például ALK-val vagy MEK-gátlóval kombinálva alkalmazzák, a ribociclib szinergetikus hatást mutat, ami jobb válaszokat eredményez. [10] [11] Ez megint valószínűleg a jelátviteli utak közötti "áthallás" eredménye. A rákos tumorgenezisben az egyik út egyszerű blokkolása néha "tumor kompenzációt" eredményezhet, ahol a tumor kompenzálja a blokkolt jelátviteli utat más utak felhasználásával a túléléshez. Több út egyidejű blokkolásával úgy gondolják, hogy a tumor kevésbé képes kompenzálni, és gyakran nagyobb tumorellenes választ észlelnek. Kimutatták, hogy a ribociclib más szerekkel kombinációban történő alkalmazása csökkenti az ezen szerekkel szembeni rezisztencia kialakulását. [3] Más szavakkal, a rák gyógyszerrezisztenciájának kialakulása a ribociclib terápiás rendszerhez történő hozzáadásával mérsékelhető.
Farmakokinetika[szerkesztés]
A bélben felszívódó ribociklib százalékos arányát nem határozták meg. A legmagasabb vérplazma- szintet egy-négy óra múlva érik el; és ismételt adagolás után az egyensúlyi koncentráció körülbelül nyolc nap múlva érhető el. Az ételbevitel nincs hatással a felszívódási arányra. A véráramban a ribociclib körülbelül 70% -a kötődik a plazmafehérjékhez . [2] [6]
Az anyagot elsősorban a CYP3A4, majd ezt követően különféle II. Fázisú enzimek metabolizálják, ami nagyszámú metabolitot eredményez. Azokat, akiknél a vérplazma koncentrációja az emberekben a legmagasabb, CCI284-nek (nem specifikált N- hidroxilációs termék), LEQ803-nak ( N- demetilezési termék) és M1-nek ( glükuronidnak ) nevezik. Valamennyi metabolit elhanyagolható klinikai aktivitással rendelkezik. [2] [6]
A ribociclib enyhén hajlamos a testben felhalmozódni. Átlagosan 32 órás biológiai felezési ideje eliminálódik, főleg (69%) a székleten keresztül, de (23%) a vizelettel is. A változatlan gyógyszer a székletben lévő anyag 17% -át, a vizeletben az anyag 12% -át teszi ki, a többi anyag metabolit. [2] [6]
Kutatás[szerkesztés]
As of September 2017[update], ribociclib is in phase II development for several indications, including liposarcoma, endometrial carcinoma and neuroendocrine tumors of the foregut.
Kémia[szerkesztés]
A ribociklibet tartarát sója formájában használják. Ez kissé higroszkópos, sárga vagy barna kristályos por, amely vizes savakban oldódik. [12]
Lásd még[szerkesztés]
- Palbociclib, hasonló mechanizmusú és javallatokkal rendelkező gyógyszer
[[Kategória:Piperazinok]] [[Kategória:Pirimidinek]] [[Kategória:Piridinek]] [[Kategória:Lapok ellenőrizetlen fordításokkal]]
- ↑ a b Thousands of breast cancer patients to have routine access to NICE-approved drug combination | News and features | News. NICE. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ a b c d e f g FDA Professional Drug Information on Kisqali. Accessed 2017-09-08.
- ↑ a b c Samson (2014). „LEE011 CDK Inhibitor Showing Early Promise in Drug-Resistant Cancers”. Oncology Times 36 (3), 39–40. o. DOI:10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1.
- ↑ „Novartis LEE011 (ribociclib) granted FDA Priority Review for first-line treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer”, Novartis, 2016. november 1.
- ↑ FDA Clears Novartis Kisqali for Combination Breast Cancer Therapy. March 2017
- ↑ a b c d e f g h Kisqali: EPAR – Product Information. European Medicines Agency, 2017. augusztus 31.
- ↑ Life-extending drug for incurable breast cancer approved for NHS use (angol nyelven). the Guardian, 2021. február 26. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ Ribociclib (Kisqali) | Cancer information | Cancer Research UK. www.cancerresearchuk.org. (Hozzáférés: 2021. március 8.)
- ↑ (2014) „Abstract PR02: LEE011: An orally bioavailable, selective small molecule inhibitor of CDK4/6- Reactivating Rb in cancer”. Molecular Cancer Therapeutics 12 (11_Supplement), PR02. o. DOI:10.1158/1535-7163.TARG-13-PR02.
- ↑ (2014) „A phase 1b/2 study of LEE011 in combination with binimetinib (MEK162) in patients with NRAS-mutant melanoma: Early encouraging clinical activity”. Journal of Clinical Oncology 32 (15 Suppl), 9009. o. DOI:10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9009.
- ↑ (2014) „Abstract 1000: Combination CDK4/6 and ALK inhibition demonstrates on-target synergy against neuroblastoma”. Cancer Research 74 (19 Supplement), 1000. o. DOI:10.1158/1538-7445.AM2014-1000.
- ↑ Kisqali: EPAR – Public assessment report. European Medicines Agency, 2017. augusztus 31.