Protein-O-glükoziltranszferáz 1

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Protein-O-glükoziltranszferáz 1
Azonosítók
JelPOGLUT1
OMIM617232
UniProtQ8NBL1
Egyéb adatok
Lokusz3. krom. q13.33

A protein-O-glükoziltranszferáz 1 (röviden POGLUT1) az emlősökben az EGF-szerű ismétlődésekkel rendelkező fehérjékhez, például a NOTCH1-hez O-glükózt kapcsoló fehérje.[1] Mivel ez a fehérje fontos a Notch-jelzőútban, mutációja több különböző betegséghez, például Dowling–Degos-kórhoz vagy hidradenitis suppurativához vezethet.[2]

A POGLUT1 gén 11 exont tartalmaz, 25,7 kbp hosszú, és 12 betegségokozó mutációja van.[3]

Működés[szerkesztés]

A POGLUT1 a fehérjék EGF-szerű ismétlődéseinek szerinjeihez O-glükózt kapcsol az endoplazmatikus retikulumban.[3]

Funkció[szerkesztés]

A POGLUT1 célja a NOTCH1 sejten belüli doménjének (NICD) leválasztása a fehérje többi részéről, valamint az α-disztroglikán megfelelő glikozilezésének biztosítása.[4] Ezt a NICD O-glükozilációjával éri el.[1]

A POGLUT-ok képesek ezenkívül O-xilozilációra is UDP-Xylból is, azonban ez a két szerin körüli aminosavakra érzékeny, a glükóz xilozilálása pedig csökkenti a glükoziláció miatti stabilizációt.[5] A glikozilált aminosavon lévő cukor bővülhet Glc-Xyl-Xyl triszachariddá is.[6]

Szemben más protein-O-glükoziltranszferázokkal, melyek treonint és szerint is glikozilálhatnak, a POGLUT1 csak szerint glikozilál.[7] A POGLUT1 aktivitása nem igényel kétértékű kationt, hasonlóan a POGLUT2-höz és a POGLUT3-hoz.[8] A POGLUT2-höz, a POGLUT3-hoz, az EOGT-hez és a POFUT1-hez hasonlóan csak szerkezetbe rendezett peptideket ismer fel, és nem glikozilez lineáris peptideket.[8]

A POGLUT1 egerekben elősegíti a gasztrulációt a CRUMBS2 apikális polaritásprotein EGF-ismétlődéseinek glükozilálásával.[9] Ennek elvesztése a vese-embriogenezis során a Crb2 elvesztéséhez hasonló fenotípust eredményez, így feltehetően a Crb2 N- és O-glikozilációja is szükséges a megfelelő működéshez.[10]

A POGLUT1 fontos továbbá a vázizom-differenciációban: egy POGLUT1-mutáció izomdisztrófiát okoz csökkent Notch-jelzéssel, szatellitsejtszám-csökkenéssel, könnyebben differenciálódó mioblasztokkal és kevesebb PAX7+ sejttel.[11]

A NOTCH1 POGLUT1 általi O-xilozilációja nem igényel diszerinmotívumot.[7] A glükoziláció főlánc-oldallánc sztérikus gátak miatt szerinspecifikus, és az O-glükozilációs motívumok főlánci konformációja miatt csak a szerin érhet el az aktivációhoz szükséges rotamert, lehetővé téve az aktivációt és a donorszubsztrát C1-atomján történő nukleofil reakciót. Így a megfelelő EGF-domén-szerkezetre való igény a szerinspecificitás oka is, szemben számos, rugalmas vagy rendezetlen fehérjerészeket célzó GalNAc-transzferázzal, melyek szerint vagy treonint képesek glikozilálhatnak. A POGLUT1 első és második köre rendezett-rendezetlen átmenetet igényel a szubsztrátkötéshez és a termékszabadításhoz.[7]

Szerkezet[szerkesztés]

A POGLUT1 392 aminosavból áll.[12] Két doménből áll: az N-terminális doménje az elsőtől a 180. aminosavig, a C-terminális a 182.-től a 392.-ig tart. A két domén együtt UDP-Glc szubsztrátkötő térrészt alkot, melyek glükózt visznek át EGF-szerű ismétlődésekre.[6] Az O-glükoziláció fontos glikozilációs forma.[6]

Klinikai jelentőség[szerkesztés]

A POGLUT1 mutációi az alábbi ismert betegségeket okozzák:

Ezenkívül a POGLUT1-túlexpresszió megjelenik számos tumorban, például az agytumorokban, a májrákban, a colorectalis rákban és a laphámsejtes szájrákban.[14]

Dowling–Degos-kór[szerkesztés]

A POGLUT1 haploinszufficienciája több mutáció esetén is Dowling–Degos-kórt okoz. Ilyen mutációk például a POGLUT1 elejét érintő Trp4* nonszenzmutáció és egy R279W mutáció.[14]

Tumorok[szerkesztés]

Az RNSi-mediált POGLUT1-expresszió-csökkentés csökkenti a humán mieloid leukémia U937-sejtek Notch-aktivációját.[14]

Kölcsönhatásai[szerkesztés]

A POGLUT1 az alábbi fehérjékkel vesz részt kölcsönhatásokban:

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b Shao L, Luo Y, Moloney DJ, Haltiwanger R (2002. november 1.). „O-glycosylation of EGF repeats: identification and initial characterization of a UDP-glucose: protein O-glucosyltransferase”. Glycobiology 12 (11), 763–770. o. DOI:10.1093/glycob/cwf085. PMID 12460944.  
  2. ↑ a b Wilson NJ, Cole C, Kroboth K, Hunter WN, Mann JA, McLean WHI, Kernland Lang K, Beltraminelli H, Sabroe RA, Tiffin N, Sobey GJ, Borradori L, Simpson E, Smith FJD (2016. szeptember 24.). „Mutations in POGLUT1 in Galli–Galli/Dowling–Degos disease”. Br J Dermatol 176 (1), 270–274. o. DOI:10.1111/bjd.14914. PMID 27479915. (Hozzáférés: 2023. december 8.)  
  3. ↑ a b OMIM 615618
  4. ↑ a b c Servián-Morilla E, Cabrera-Serrano M, Johnson K, Pandey A, Ito A, Rivas E, Chamova T, Muelas N, Mongini T, Nafissi S, Claeys KG, Grewal RP, Takeuchi M, Hao H, Bönnemann C, Neto OA, Medne L, Brandsema J, Topf A, Taneva A, Vilchez JJ, Tournev I, Haltiwanger RS, Takeuchi H, Jafar-Nejad H, Straub V, Paradas C (2020. január 3.). „POGLUT1 biallelic mutations cause a myopathy with reduced satellite cells, α-dystroglycan hypoglycosylation and a distinctive radiological pattern”. Acta Neuropathol 139 (3), 565–582. o. DOI:10.1007/s00401-019-02117-6. PMID 31897643. (Hozzáférés: 2023. december 8.)  
  5. ↑ Bakker H, Gerardy-Schahn R (2017. szeptember 22.). „A sweet development in Notch regulation”. J Biol Chem 292 (38), 15974–15975. o. DOI:10.1074/jbc.H117.800102. PMID 28939751. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  6. ↑ a b c Mehboob MZ, Lang M (2021. január 12.). „Structure, function, and pathology of protein O-glucosyltransferases”. Cell Death Dis 12 (1), 71. o. DOI:10.1038/s41419-020-03314-y. PMID 33436558. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  7. ↑ a b c Li Z, Fischer M, Satkunarajah M, Zhou D, Withers SG, Rini JM (2017. augusztus 4.). „Structural basis of Notch O-glucosylation and O–xylosylation by mammalian protein–O-glucosyltransferase 1 (POGLUT1)”. Nature Communications 8 (185). DOI:10.1038/s41467-017-00255-7. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  8. ↑ a b Takeuchi H, Schneider M, Williamson DB, Takeuchi M, Handford PA, Haltewander RS (2018. augusztus 20.). „Two novel protein O-glucosyltransferases that modify sites distinct from POGLUT1 and affect Notch trafficking and signaling”. Proc Natl Acad Sci 115 (36), E8395–E8402. o. DOI:10.1073/pnas.1804005115. PMID 30127001. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  9. ↑ a b Ramkumar N, Harvey BM, Lee JD, Alcorn HL, Silva-Gagliardi NF, McGlade CJ, Bestor TH, Wijnholds J, Haltiwanger RS, Anderson KV (2015. október 23.). „Protein O-Glucosyltransferase 1 (POGLUT1) Promotes Mouse Gastrulation through Modification of the Apical Polarity Protein CRUMBS2”. PLoS Genetics 11 (10), e1005551. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1005551. PMID 26496195. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  10. ↑ Möller-Kerutt A, Rodriguez-Gatica JE, Wacker K, Bhatia R, Siebrasse J-P, Boon N, van Marck V, Boor P, Kubitscheck U, Wijnholds J, Pavenstädt H, Weide T (2021. május 3.). „Crumbs2 Is an Essential Slit Diaphragm Protein of the Renal Filtration Barrier”. JASN 32 (5), 1053–1070. o. DOI:10.1681/ASN.2020040501. PMID 33687977. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  11. ↑ Servián-Morilla E, Takeuchi H, Lee TV, Clarimon J, Mavillard F, Area-Gómez E, Rivas E, Nieto-González JL, Rivero MC, Cabrera-Serrano M, Gómez-Sanchez L, Martínez-López J, Estrada B, Márquez C, Morgado Y, Suárez-Calvet X, Pita G, Bigot A, Gallardo E, Fernandez-Chacón R, Michio Hirano, Haltiwanger RS, Jafar-Nejad H, Paradas C (2016. október 10.). „A POGLUT1 mutation causes a muscular dystrophy with reduced Notch signaling and satellite cell loss”. Acta Neuropathol 8 (11), 1289–1309. o. DOI:10.15252/emmm.201505815. PMID 27807076. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  12. ↑ POGLUT1 - Protein O-glucosyltransferase 1 - Homo sapiens (Human). UniProt
  13. ↑ a b Tashima Y, Okajima T (2018. augusztus 28.). „Congenital diseases caused by defective O-glycosylation of Notch receptors”. JASN 80 (3), 299–307. o. DOI:10.18999/nagjms.80.3.299. PMID 30214079. (Hozzáférés: 2023. december 9.)  
  14. ↑ a b c Takeuchi H, Haltiwanger RS (2014. október 17.). „Significance of glycosylation in Notch signaling”. Biochem Biophys Res Commun 453 (2), 299–307. o. DOI:10.1016/j.bbrc.2014.05.115. PMID 24909690. (Hozzáférés: 2024. február 26.)  
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Protein-O-glükoziltranszferáz_1&oldid=26924813”