Koleszterin-7-α-hidroxiláz

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Koleszterin-7-α-hidroxiláz
Azonosítók
JelCYP7A1, CP7A, CYP7, CYPVII
Entrez1581
OMIM118455
RefSeqNM_000780
UniProtP22680
PDB3DAX
Egyéb adatok
Lokusz8. krom. q12.1

A koleszterin-7-α-hidroxiláz, más néven koleszterin-7-α-monooxigenáz vagy citokróm P450 7A1 (CYP7A1) a CYP7A1 gén által kódolt enzim,[1] mely fontos a koleszterinmetabolizmusban. Citokróm P450-enzim, mely oxidoreduktázként a koleszterint 7-α-hidroxikoleszterinné alakítja, ami az epesavszintézis sebességmeghatározó első lépése.

A koleszterin-7-α-hidroxiláz gátlása csökkenti az epesav-bioszintézist.[2]

Evolúció[szerkesztés]

Szekvencia-összehasonlítások nagy hasonlóságot mutattak ki a humán és a bakteriális citokróm P450 közt, ezek alapján a citokróm P450-szupercsalád először mintegy 3 milliárd évvel ezelőtt alakult ki.

A citokróm P450-szupercsaládot 1961-ben nevezték el a 450 nm-es spektrális csúcsról, melyet a szén-monoxidhoz kötött redukált fehérje mutatott. Az 1960-as évek elejé a P450-et egy enzimnek gondolták, és az 1960-as évek közepére összefüggésbe hozták a gyógyszer- és szteroidmetabolizmussal.[3]

Azonban az enzimrendszer membránasszociált és hidrofób természete gátolta a tisztítását, és számos fehérjét nem vettek figyelembe. Az mRNS-tisztítás fejlődése az 1980-as évek elején lehetővé tette az első teljes citokróm P450-et kódoló cDNS-t, és ezután sok klónozási tanulmány sok eltérő enzimet mutatott ki.[3]

A molekuláris biológia és a genomika fejlődése megkönnyítette az egyes P450-enzimek biokémiai jellemzését:

  • A citokróm P450 számos eltérő endogén kismolekulás szubsztrátot oxidál, peroxidál vagy redukál. Azonosított szubsztrátok például telített és telítetlen zsírsavak, eikozanoidok, szterolok, szteroidok, epesavak, D3-vitamin-származékok, retinoidok és az uroporfirinogének.[3]
  • Sok citokróm P450-enzim metabolizál különböző exogén vegyületeket, például gyógyszereket, környezeti, szennyező- és növényi anyagokat.[3]
  • Az idegen vegyületek metabolizmusa gyakran megszünteti mérgező hatásukat. Azonban a P450-enzimek mérgező metabolitokat is termelhetnek, növelve a rák, a születési hibák és más hatások kockázatát.
  • Sok P450-enzim expresszióját egy szubsztrát felgyülemlése okoz.
  • Egy P450-szubsztrát egy másik koncentrációjának változtatására való képessége gyógyszerközi kölcsönhatásokat okoz, nehezítve a kezelést.[3]

Molekulaszerkezet[szerkesztés]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz 491 aminosavból áll, melyek 23 α-hélixet és 26 β-redőt alkotnak.[4][5]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz forgása

Funkció[szerkesztés]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz a koleszterin 7. szénatomját molekuláris oxigénnel oxidáló citokróm P450-enzim, oxidoreduktáz. A CYP7A1 az endoplazmatikus retikulumban (ER) található, és fontos az epesavszintézisben és a koleszterinszint-szabályzásban.[4][6]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz hidrofób szerkezete

Epesavszintézis[szerkesztés]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz katalizálja az epesavak koleszterinből való klasszikus előállításának sebességmeghatározó lépését, a 7α-hidroxikoleszterin előállítását. Az epesavak tulajdonságai fontosak a hidrofób tápanyagok emésztéséhez és felszívásához.[4]

Az epesavak erősen mérgezőek, például megbontják a membránt, és sok mechanizmus van mennyiségük korlátozására. A májban található farnezoid X-receptor felfedezése új ismereteket adott. Epesav általi aktivációja csökkenti a CYP7A1-expressziót a nem DNS-kötő kis heterodimer partner (SHP, NR0B2) expressziójának növelésével.[4]

A koleszterin-7-α-hidroxiláz atomi szerkezete

A megnövekedett SHP-mennyiség a májreceptor-homológ (LRH) 1-gyel, a CYP7A1-transzkripció obligát faktorral való asszociációt okoz. Ezenkívül van a CYP7A1-expressziót gátló FXR/SHP-független mechanizmus. Ez az epesavak és májmakrofágok kölcsönhatását tartalmazza, mely citokinek expresszióját és szekrécióját okozza. Ezek a gyulladásos citokinek indukálják a tumornekrózis-faktor α-t és az interleukin-1β-t, és a máj parenchimális sejtjein hatva a CYP7A1 gén gyors represszióját okozzák.[4]

Szabályzás[szerkesztés]

A CYP7A1 szabályzása több szinten, például a szintézisén történik. Az epesavak, a szteroidhormonok, a gyulladásos citokinek, az inzulin és a növekedési faktorok a CYP7A1-transzkripciót a promoter 5’-régióján gátolják.[4] Az enzim átlagélettartama 2–3 óra. Aktivitását a foszforiláció–defoszforiláció szabályozhatja.

A CYP7A1-et erősíti a máj-X-receptor (LXR) magas oxiszterolszint esetén.[7] Ez növeli az epesavtermelést és csökkenti a hepatociták koleszterinszintjét.

A szterolszabályzóelem-kötő fehérjék (SREBP) csökkentik hatását alacsony koleszterinszint esetén.

Az epesavak visszacsatolásos CYP7A1-gátlást okoznak legalább két úton, melyek mindegyikében fontos az FXR.[4] A májban az FXR-hez kötött epesavak indukálják az SHP-t, mely az LRH-1-hez köt, gátolva az enzim transzkripcióját. A bélben az epesavak/az FXR stimulálja az FGF15/19-et (fajtól függően), mely a májban az FGFR4 révén hormonként működik.[4]

Enzimmechanizmus[szerkesztés]

Specificitás[szerkesztés]

Az enzimek fontos jellemzője a nagy specificitás. Adott szubsztrátra, reakcióra vagy mindkettőre lehetnek specifikusak, vagyis az enzimek minden reakciót katalizálnak, melyet a szubsztráton elvégezhetnek.

A koleszterin-7-α-hidroxiláz a koleszterint 7-α-hidroxikoleszterinné alakító reakciót katalizálja, redukálva az oxigént és oxidálva a koleszterint.[4][8]

Klinikai jelentősége[szerkesztés]

Az enzim hiánya növeli a koleszterin-epekövek valószínűségét.[9]

A CYP7A1 zavara egerekben megnövekedett posztnatális halálozást vagy nagyobb szérumkoleszterinnel rendelkező enyhébb fenotípust okoz.[7] Utóbbi hasonlít a humán esethez, ahol a CYP7A1-mutációk összefüggnek a magas plazma-LDL-, májkoleszterinszinttel és a csökkent epesav-exkrécióhoz. A plazma-alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C) és a koszorúér-betegség (CAD) közt szinergia áll fenn.[7] A glükózjelzés indukálja a CYP7A1-transzkripciót a hisztonacetiláció epigenetikai szabályzásával. Az epesavszintézis glükózindukciója fontos a glükóz-, a lipid- és az energia-homeosztázis metabolikus irányításában normál körülmények közt és diabétesz esetén is.[10] A CYP7A1-rs3808607 és az apolipoprotein E (APOE) izoformák összefüggnek az LDL-koleszterin-szint csökkenésével növényi szterolok hatására, és lehetséges genetikai markerek lehetnek a növényi szterolok hatására történő maximális-LDL-koleszterin-csökkentéshez.[11] A CYP7A1 genetikai variációi befolyásolják expresszióját, így befolyásolva az epekő és epehólyagrák kockázatát.[12]

A fibrátok lipidcsökkentő hatását az enzim transzkripciójának inhibíciója mediálja.[13] Ez növeli az epe koleszterintartalmát, mely az egyetlen koleszterinexkréciós mód. Azonban ez növeli a koleszterin epekő kockázatát.

A CYP7A1 feltehetően fontos a ketokonazol hepatotoxicitásában.[14] A levoketokonazol 12-szer kevésbé gátolja az enzimet, és bizonyos indikációkra (például Cushing-szindróma) fejlesztik mint jobban tolerálható és biztonságosabb, kevésbé toxikus szert.[14]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ Cohen JC, Cali JJ, Jelinek DF, Mehrabian M, Sparkes RS, Lusis AJ, Russell DW, Hobbs HH (1992. szeptember 1.). „Cloning of the human cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene (CYP7) and localization to chromosome 8q11-q12”. Genomics 14 (1), 153–61. o. DOI:10.1016/S0888-7543(05)80298-8. PMID 1358792.  
  2. ↑ Miao, Ji (2008), Regulation of Bile Acid Biosynthesis by Orphan Nuclear Receptor Small Heterodimer Partner, University of Illinois at Urbana-Champaign, <https://books.google.com/books?id=PFj5fKLbwI0C&q=cholesterol+7+alpha+hydroxylase&pg=PA23>[halott link]
  3. ↑ a b c d e Nebert DW, Russell DW (2002). „Clinical importance of the cytochromes P450”. Lancet 360 (9340), 1155–62. o. DOI:10.1016/S0140-6736(02)11203-7. PMID 12387968.  
  4. ↑ a b c d e f g h i Chiang JY (2009. október 1.). „Bile acids: regulation of synthesis”. J. Lipid Res. 50 (10), 1955–66. o. DOI:10.1194/jlr.R900010-JLR200. PMID 19346330.  
  5. ↑ RCSB PDB. RCSB PDB . (Hozzáférés: 2015. október 18.)[halott link]
  6. ↑ Síntesis de Ácido Biliar, el Metabolismo y las Funciones Biológicas. (Hozzáférés: 2015. október 15.)
  7. ↑ a b c Chawla A, Saez E, Evans RM (2000. szeptember 1.). „Don't know much bile-ology”. Cell 103 (1), 1–4. o. DOI:10.1016/S0092-8674(00)00097-0. PMID 11051540.  
  8. ↑ Hedstrom L (2010). „Enzyme Specificity and Selectivity”. eLS Citable Reviews in the Life Sciences. DOI:10.1002/9780470015902.a0000716.pub2.  
  9. ↑ Paumgartner G, Sauerbruch T (1991. november 1.). „Gallstones: pathogenesis”. Lancet 338 (8775), 1117–21. o. DOI:10.1016/0140-6736(91)91972-W. PMID 1682550.  
  10. ↑ Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (2010. április 1.). „Glucose stimulates cholesterol 7alpha-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes”. Journal of Lipid Research 51 (4), 832–42. o. DOI:10.1194/jlr.M002782. PMID 19965590.  
  11. ↑ MacKay DS, Eck PK, Gebauer SK, Baer DJ, Jones PJ (2015. október 1.). „CYP7A1-rs3808607 and APOE isoform associate with LDL cholesterol lowering after plant sterol consumption in a randomized clinical trial”. The American Journal of Clinical Nutrition 102 (4), 951–7. o. DOI:10.3945/ajcn.115.109231. PMID 26333513.  
  12. ↑ Srivastava A, Choudhuri G, Mittal B (2010). „CYP7A1 (-204 A>C; rs3808607 and -469 T>C; rs3824260) promoter polymorphisms and risk of gallbladder cancer in North Indian population”. Metab. Clin. Exp. 59 (6), 767–73. o. DOI:10.1016/j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.  
  13. ↑ Gbaguidi GF, Agellon LB (2004. január 1.). „The inhibition of the human cholesterol 7alpha-hydroxylase gene (CYP7A1) promoter by fibrates in cultured cells is mediated via the liver x receptor alpha and peroxisome proliferator-activated receptor alpha heterodimer”. Nucleic Acids Research 32 (3), 1113–21. o. DOI:10.1093/nar/gkh260. PMID 14960721.  
  14. ↑ a b Cuevas-Ramos, Daniel (2016). „Update on medical treatment for Cushing's disease”. Clinical Diabetes and Endocrinology 2 (1), 16. o. DOI:10.1186/s40842-016-0033-9. ISSN 2055-8260. PMID 28702250.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Cholesterol 7 alpha-hydroxylase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk[szerkesztés]

  • Davis RA, Miyake JH, Hui TY, Spann NJ (2002. április 1.). „Regulation of cholesterol-7alpha-hydroxylase: BAREly missing a SHP”. Journal of Lipid Research 43 (4), 533–43. o. DOI:10.1016/S0022-2275(20)31482-6. PMID 11907135.  
  • Kim HJ, Park HY, Kim E, Lee KS, Kim KK, Choi BO, Kim SM, Bae JS, Lee SO, Chun JY, Park TJ, Cheong HS, Jo I, Shin HD (2010. február 1.). „Common CYP7A1 promoter polymorphism associated with risk of neuromyelitis optica”. Neurobiology of Disease 37 (2), 349–55. o. DOI:10.1016/j.nbd.2009.10.013. PMID 19850125.  
  • Holmes MV, Shah T, Vickery C, Smeeth L, Hingorani AD, Casas JP (2009). „Fulfilling the promise of personalized medicine? Systematic review and field synopsis of pharmacogenetic studies”. PLOS ONE 4 (12), e7960. o. DOI:10.1371/journal.pone.0007960. PMID 19956635.  
  • Lipkin SM, Chao EC, Moreno V, Rozek LS, Rennert H, Pinchev M, Dizon D, Rennert G, Kopelovich L, Gruber SB (2010. május 1.). „Genetic variation in 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase modifies the chemopreventive activity of statins for colorectal cancer”. Cancer Prevention Research 3 (5), 597–603. o. DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-10-0007. PMID 20403997.  
  • Lambrinoudaki I, Kaparos G, Rizos D, Galapi F, Alexandrou A, Sergentanis TN, Creatsa M, Christodoulakos G, Kouskouni E, Botsis D (2009. augusztus 1.). „Apolipoprotein E and paraoxonase 1 polymorphisms are associated with lower serum thyroid hormones in postmenopausal women”. Clinical Endocrinology 71 (2), 284–90. o. DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03476.x. PMID 19018779.  
  • Poduri A, Khullar M, Bahl A, Sharma YP, Talwar KK (2009. szeptember 1.). „A combination of proatherogenic single-nucleotide polymorphisms is associated with increased risk of coronary artery disease and myocardial infarction in Asian Indians”. DNA and Cell Biology 28 (9), 451–60. o. DOI:10.1089/dna.2009.0887. PMID 19558216.  
  • Li T, Chanda D, Zhang Y, Choi HS, Chiang JY (2010. április 1.). „Glucose stimulates cholesterol 7alpha-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes”. Journal of Lipid Research 51 (4), 832–42. o. DOI:10.1194/jlr.M002782. PMID 19965590.  
  • Kovár J, Lenícek M, Zimolová M, Vítek L, Jirsa M, Pitha J (2010). „Regulation of diurnal variation of cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) activity in healthy subjects”. Physiological Research 59 (2), 233–8. o. DOI:10.33549/physiolres.931753. PMID 19537927.  
  • Chien KL, Wang KC, Chen YC, Chao CL, Hsu HC, Chen MF, Chen WJ (2010. március 1.). „Common sequence variants in pharmacodynamic and pharmacokinetic pathway-related genes conferring LDL cholesterol response to statins”. Pharmacogenomics 11 (3), 309–17. o. DOI:10.2217/pgs.09.160. PMID 20235787.  
  • Saito A, Kawamoto M, Kamatani N (2009. június 1.). „Association study between single-nucleotide polymorphisms in 199 drug-related genes and commonly measured quantitative traits of 752 healthy Japanese subjects”. Journal of Human Genetics 54 (6), 317–23. o. DOI:10.1038/jhg.2009.31. PMID 19343046.  
  • Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (2004. január 1.). „Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendations for genes, pseudogenes and alternative-splice variants”. Pharmacogenetics 14 (1), 1–18. o. DOI:10.1097/00008571-200401000-00001. PMID 15128046.  
  • Li T, Ma H, Park YJ, Lee YK, Strom S, Moore DD, Chiang JY (2009. október 1.). „Forkhead box transcription factor O1 inhibits cholesterol 7alpha-hydroxylase in human hepatocytes and in high fat diet-fed mice”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 1791 (10), 991–6. o. DOI:10.1016/j.bbalip.2009.05.004. PMID 19463968.  
  • Chakrabarti B, Dudbridge F, Kent L, Wheelwright S, Hill-Cawthorne G, Allison C, Banerjee-Basu S, Baron-Cohen S (2009. június 1.). „Genes related to sex steroids, neural growth, and social-emotional behavior are associated with autistic traits, empathy, and Asperger syndrome”. Autism Research 2 (3), 157–77. o. DOI:10.1002/aur.80. PMID 19598235.  
  • Barcelos AL, Chies R, Almeida SE, Fiegenbaum M, Schweigert ID, Chula FG, Rossetti ML, Silva CM (2009. június 1.). „Association of CYP7A1 -278A>C polymorphism and the response of plasma triglyceride after dietary intervention in dyslipidemic patients”. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 42 (6), 487–93. o. DOI:10.1590/s0100-879x2009000600003. PMID 19448895.  
  • Voora D, Shah SH, Reed CR, Zhai J, Crosslin DR, Messer C, Salisbury BA, Ginsburg GS (2008. december 1.). „Pharmacogenetic predictors of statin-mediated low-density lipoprotein cholesterol reduction and dose response”. Circulation: Cardiovascular Genetics 1 (2), 100–6. o. DOI:10.1161/CIRCGENETICS.108.795013. PMID 20031551.  
  • Schwarz M, Lund EG, Russell DW (1998. április 1.). „Two 7 alpha-hydroxylase enzymes in bile acid biosynthesis”. Current Opinion in Lipidology 9 (2), 113–8. o. DOI:10.1097/00041433-199804000-00006. PMID 9559267.  
  • Beigneux A, Hofmann AF, Young SG (2002. július 1.). „Human CYP7A1 deficiency: progress and enigmas”. The Journal of Clinical Investigation 110 (1), 29–31. o. DOI:10.1172/JCI16076. PMID 12093884.  
  • Ruaño G, Bernene J, Windemuth A, Bower B, Wencker D, Seip RL, Kocherla M, Holford TR, Petit WA, Hanks S (2009. február 1.). „Physiogenomic comparison of edema and BMI in patients receiving rosiglitazone or pioglitazone”. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 400 (1–2), 48–55. o. DOI:10.1016/j.cca.2008.10.009. PMID 18996102.  
  • Schaap FG, van der Gaag NA, Gouma DJ, Jansen PL (2009. április 1.). „High expression of the bile salt-homeostatic hormone fibroblast growth factor 19 in the liver of patients with extrahepatic cholestasis”. Hepatology 49 (4), 1228–35. o. DOI:10.1002/hep.22771. PMID 19185005.  
  • Srivastava A, Choudhuri G, Mittal B (2010. június 1.). „CYP7A1 (-204 A>C; rs3808607 and -469 T>C; rs3824260) promoter polymorphisms and risk of gallbladder cancer in North Indian population”. Metabolism 59 (6), 767–73. o. DOI:10.1016/j.metabol.2009.09.021. PMID 20005541.  
  • Cholesterol+7-alpha-Hydroxylase a U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH) honlapján
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Koleszterin-7-α-hidroxiláz&oldid=26949898”