Christmas-faktor

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Az 1pfx nevű fehérje renderelt képe (PDB alapján).

A Christmas-faktor vagy IX-es faktor[1] a véralvadási rendszerhez tartozó szerin proteázok egyike; amely az S1 peptidáz családhoz tartozik. E fehérje hiánya okozza a hemofília B-t. 1952-ben fedezték fel; és nevezték el egy fiatal fiú, Stephen Christmas után,[2] akiben a tényező hiánya hemofíliát okozott.[3]

Fiziológia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A véralvadási kaszkád.

A IX-es faktor inaktív enzim előanyagként (zimogén) termelődik. Aktiválódása: eltávolítódik belőle a jelző peptid, glikozilálódik, végül felhasítja a XIa faktor (kontakt aktiválási útvonal), vagy a VIIa faktor (szöveti faktor (Tissue factor) útvonal). Így két láncúvá válik, ahol a láncokat diszulfid híd kapcsolja össze.[4][5] Amikor a IX-es faktor Ca2+-ionok, membrán foszfolipidek, és a VIII-as faktor kofaktorának jelenlétében aktivizálódik (IXa faktor); egyúttal hidrolizál egy arginin-izoleucin kötést a X-es faktorban, így az Xa faktorrá alakul (aktivizálódik).

A IX-es faktort gátolja az antitrombin.[4]

A IX-es faktor expressziója a kor előrehaladtával növekszik az emberekben és az egerekben. Az egér modellekben, a IX-es faktor promoter régiójában történő mutációknak van egy életkorfüggő fenotípusa.[6]

Domén felépítés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A VII-es, IX-es és X-es faktorok mindegyike kulcsszerepet játszik a véralvadásban, valamint közös a fehérjedomén.[7][8] A IX-es faktor fehérje, négy fehérjedoménből áll. Ezek a Gla domén; az EGF domén két tandem másolata; és a C-terminális tripszin-szerű peptidáz; amely végrehajtja a katalitikus hasítást.

Kimutatták, hogy az N-terminális EGF domén, legalább részben felelős a szöveti faktor megkötéséért.[8]

Mind a négy domén struktúrát megfejtették; a két EGF domén és a tripszin-szerű domén meghatározó a disznó fehérje számára.[9] A Gla domén szerkezetét, amely a Ca2+-függő foszfolipid kötésért felelős, szintén mágneses magrezonancia (NMR) segítségével határozták meg.[10]

A "szuper-aktív" mutánsok több szerkezetét is sikerült megfejteni,[11] amelyek felfedik IX-es faktor, a véralvadási kaszkád más fehérjéi általi aktivációjának természetét.

Genetika[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A IX-es faktor génje az X kromoszómában található (Xq27.1-q27.2), ezért X-kromoszómához kötött recesszív tulajdonságú: ennek a génnek a mutációja férfiak esetében sokkal gyakoribb, mint a nőknél. Először 1982-ben klónozták (Kotoku Kurachi és Earl Davie által).[12]

Polly,[13] a transzgénikusan klónozott Poll Dorset birka hordozza a IX-es faktor génjét, amelyet Dr. Ian Wilmut[14] készített a Roslin Intézetben,[15] 1997-ben.[16]

Betegségben játszott szerepe[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A IX-es faktor hiánya okozza a Christmas betegséget (hemofília B).[3] A IX-es faktor több mint 100 mutációját írták már le; néhány nem okoz tüneteket, de sokuk jelentős vérzési rendellenességhez vezet. Az eredeti Christmas betegséget okozó mutációt Christmas DNS-ének szekvenciálásával azonosították; felfedtek egy mutációt, amely egy ciszteint szerinné változtatott.[17][18] A Christmas betegség kezelésére rekombináns IX-es faktort használnak, amely a kereskedelmi forgalomban BeneFIX néven található meg.[19] A IX-es faktor néhány ritka mutációja megemelkedett véralvadási aktivitást eredményez, és így véralvadási betegségeket, például mélyvénás trombózist okoz.[20]

A IX-es faktor hiányát különböző állati vagy állati sejt vektorokban klónozott, tisztított IX-es faktor injekciókkal kezelik. A tranexámsav[21] értékes, azon műtét előtt álló betegek számára, akik öröklött IX-es faktor hiányban szenvednek; annak érdekében, hogy csökkentsék a perioperatív vérzés kockázatát.[22]

Külső hivatkozások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

További olvasásra[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Davie EW, Fujikawa K (1975.). „Basic mechanisms in blood coagulation”. Annu. Rev. Biochem. 44, 799–829. o. DOI:10.1146/annurev.bi.44.070175.004055. PMID 237463.  
  • Sommer SS (1992.). „Assessing the underlying pattern of human germline mutations: lessons from the factor IX gene”. FASEB J. 6 (10), 2767–74. o. PMID 1634040.  
  • Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (1999.). „The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function”. Blood 92 (11), 3983–96. o. PMID 9834200.  
  • Lowe GD (2002.). „Factor IX and thrombosis”. Br. J. Haematol. 115 (3), 507–13. o. DOI:10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x. PMID 11736930.  
  • O'Connell NM (2004.). „Factor XI deficiency--from molecular genetics to clinical management”. Blood Coagul. Fibrinolysis 14 Suppl 1, S59–64. o. PMID 14567539.  
  • Du X (2007.). „Signaling and regulation of the platelet glycoprotein Ib-IX-V complex”. Curr. Opin. Hematol. 14 (3), 262–9. o. DOI:10.1097/MOH.0b013e3280dce51a. PMID 17414217.  

Jegyzetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Enzyme Commission number: 3.4.21.22 Enzyme Commission number: 3.4.21.22 (angol nyelven)
  2. Stephen Christmas (angol nyelven)
  3. ^ a b (1952.) „Christmas Disease” (angol nyelven). British Medical Journal 2 (4799), 1378–82. o. PMID 12997790.  
  4. ^ a b Di Scipio RG, Kurachi K, Davie EW (1978. June). „Activation of human factor IX (Christmas factor)” (angol nyelven). J. Clin. Invest. 61 (6), 1528–38. o. DOI:10.1172/JCI109073. PMID 659613.  
  5. Taran LD (1997. July). „Factor IX of the blood coagulation system: a review” (angol nyelven). Biochemistry Mosc 62 (7), 685–93. o. PMID 9331959.  
  6. Boland EJ, Liu YC, Walter CA, Herbert DC, Weaker FJ, Odom MW, Jagadeeswaran P (1995.). „Age-specific regulation of clotting factor IX gene expression in normal and transgenic mice” (angol nyelven). Blood 86 (6), 2198–205. o. PMID 7662969.  
  7. Fehérjedomén
  8. ^ a b Zhong D, Bajaj MS, Schmidt AE, Bajaj SP (2002. February). „The N-terminal epidermal growth factor-like domain in factor IX and factor X represents an important recognition motif for binding to tissue factor” (angol nyelven). J. Biol. Chem. 277 (5), 3622–31. o. DOI:10.1074/jbc.M111202200. PMID 11723140.  
  9. Brandstetter H, Bauer M, Huber R, Lollar P, Bode W (1995. October). „X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B” (angol nyelven). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (21), 9796–800. o. DOI:10.1073/pnas.92.21.9796. PMID 7568220.  
  10. Freedman SJ, Furie BC, Furie B, Baleja JD (1995. September). „Structure of the calcium ion-bound gamma-carboxyglutamic acid-rich domain of factor IX”. Biochemistry 34 (38), 12126–37. o. DOI:10.1021/bi00038a005. PMID 7547952.  
  11. Zogg T, Brandstetter H, (2009.). „Structural Basis of the Cofactor- and Substrate-Assisted Activation of Human Coagulation Factor Ixa”. Structure 17, 1669–1678. o. DOI:10.1016/j.str.2009.10.011. PMID 20004170.  
  12. Kurachi K, Davie E (1982.). „Isolation and characterization of a cDNA coding for human factor IX”. Proc Natl Acad Sci USA 79 (21), 6461–4. o. DOI:10.1073/pnas.79.21.6461. PMID 6959130.  
  13. Polly - Poll Dorset transzgénikus birka (angol nyelven)
  14. Roger Highfield. „Dr. Ian Wilmut” (angol nyelvű) 
  15. Roslin Intézet (angol nyelven)
  16. Nicholl D.. An Introduction to Genetic Engineering Second Edition (angol nyelven). Cambridge University Press (2002) 
  17. Characterization of the original Christmas disease mutation (cysteine 206--->serine): from clinical recognition to molecular pathogenesis Christmas disease mutation Christmas disease mutation (angol nyelven)
  18. Christmas mutáció (angol nyelven)
  19. Home: BeneFIX Coagulation Factor IX (Recombinant) Official Site (angol nyelven)
  20. Simioni P, Tormene D, Tognin G, Gavasso S, Bulato C, Iacobelli NP, Finn JD, Spiezia L, Radu C, Arruda VR (2009. October). „X-linked thrombophilia with a mutant factor IX (factor IX Padua)” (angol nyelven). N. Engl. J. Med. 361 (17), 1671–5. o. DOI:10.1056/NEJMoa0904377. PMID 19846852.  
  21. Tranexámsav (magyar nyelven)
  22. Rossi M, Jayaram R, Sayeed R (2011. September). „Do patients with haemophilia undergoing cardiac surgery have good surgical outcomes?” (angol nyelven). Interact Cardiovasc Thorac Surg 13 (3), 320–31. o. DOI:10.1510/icvts.2011.272401. PMID 21712351.  

Ez a szócikk részben vagy egészben a Factor IX című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.