Transzkripciós faktor

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ugrás a navigációhoz Ugrás a kereséshez
A transzkripciós faktorok működése

A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen.[1][2] Ezt a feladatot egyedül, vagy más proteinekkel (kofaktorokkal) kooperálva végzik.[3][4][5]

Áttekintés[szerkesztés]

A transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak. Számuk a gének számával együtt nő, de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb.[6] Az ember genomja becslések szerint 2600 olyan fehérjét kódol, amelynek DNS-kötő doménje van; amikről fel lehet tételezni, hogy transzkripciós faktorok[7] (mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb).[8] Mindenesetre az összes gén kb. 10%-a tartozik a szabályozók közé, amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető. Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat, mindkét végükön találhatók kötőhelyek és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges (ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok)). Így a mintegy 2000 humán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani.

Működésük[szerkesztés]

A transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek. Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló. Hatásmechanizmusuk különböző lehet:[9]

  • stabilizálják vagy blokkolják az RNS-polimeráz DNS-hez való kötődését
  • közvetlenül vagy közvetve acetilálják vagy deacetilálják a hisztonfehérjéket[10]
    • a hiszton-acetiltranszferáz aktivitás révén acetilcsoporttal látják el a hisztonokat, amellyel meggyengítik DNS-kötő képességüket. A DNS-hez az átíró enzimek így könnyebben hozzáférnek, vagyis a génkifejeződés fokozódik
    • a hiszton-deacetiláz funkcióval eltávolítják az acetilcsoportokat, megerősítik a hiszon-kromoszóma kötődést, csökkentik a génkifejeződést
  • további koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjék megkötésével fokozzák vagy gyengítik a transzkripciós faktor-DNS komplex stabilitását[11]

Feladataik[szerkesztés]

A gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt, illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői.

Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői.[12][13][14] Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez, hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó transzkripciós preiniciációs komplex részei. Leggyakoribb képviselőik a TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF és TFIIH.[15] A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik.

Több olyan transzkripciós faktor is ismert, amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák.[16] Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását. Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését.[17][18] Az Y-kromoszómán található SRY (Sex-determining Region Y) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el.[19]

A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai (pl. hormonális vagy egyéb) jelekre adott válaszában. A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak, amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését.[20] Az egyik ilyen, viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete. A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt. Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését.[21]

Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt, hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is. Ilyenek a hősokkfaktorok, amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják;[22] a indukálható hipoxiás faktor, amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti;[23] vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje (angol rövidítéssel SREBP), amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza.[24]

A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek.[25][26] Ilyen a Myc onkogén, amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi.[27]

Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek, amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést. Ilyenek a Xanthomonas baktérium TAL-effektorjai, amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést.[28]

Szabályozásuk[szerkesztés]

A biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek, így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált (sok esetben más transzkripciós faktorok által). A kontrollnak több módja is lehetséges:

  • szintézis - a faktorok fehérjék, vagyis nekik is van génjük, melynek átíródása szabályozott. Ennek érdekes esete, amikor a transzkripciós faktor önmagát kontrollálja, a saját génjét képes represszálni, létrehozva így egy negatív visszacsatolási hurkot, ami biztosítja, hogy a faktor szintje a sejtben nem halad meg egy alacsony mértéket.
  • transzport - mint minden fehérje, a transzkripciós faktorok is a citoplazmában, a riboszómákon készülnek. Ahhoz azonban, hogy ki tudják fejteni hatásukat, be kell jutniuk a sejtmagba.[29] sok esetben ez csak akkor lehetséges (mint fent az ösztrogénreceptor esetében) ha összekapcsolódott egy másik molekulával.[29]
  • aktiváció - az előző pontban említett ligandkötés mellett a transzkripciós faktorok aktiválódhatnak foszforilációval is,[30][31] például a STAT proteinek csak foszforiláltan képesek DNS-t kötni. Az aktivációt okozhatja egy másik transzkripciós faktorral vagy kofaktorral alkotott komplex (homo- vagy heterodimer) is.
  • DNS-hozzáférhetőség - a kromoszómák nukleoszómákba csomagolt DNS-e a legtöbb traszkripciós faktor számára hozzáférhetetlen, és a szerkezetét előbb más proteineknek fel kell lazítani, hogy a génekhez odaférjenek a szabályozó vagy az RNS-másoló fehérjék.[32] De még ha szerkezeti okok nem is állják útját, a transzkripciós faktoroknak versenyezniük kell a szabályozó régiókért a többi, ellentétes hatású molekulával (aktivátornak a represszorokkal, stb.)
  • kofaktorok jelenléte - sok transzkripciós faktor más szabályozó fehérjékkel és egyéb kofaktorokkal komplexet alkotva éri el hatását. A kofaktorok több ilyen komplexben is részt vehetnek, például bizonyos szteroidreceptorok ugyanazt a kofaktort használják, mint a gyulladásos folyamatokat beindító NF-κB, így a szteroidok hatással lehetnek bizonyos szövetek gyulladásaira.[33]

Szerkezetük[szerkesztés]

Transzkripciós faktor felépítése: DBD - DNS-kötő domén, SSD - jelérzékelő domén, TAD - transzaktivációs domén. A domének száma és elhelyezkedése változó lehet

A transzkripciós faktorok két, esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák:[1]

  • a DNS-kötő domén a DNS enhancer vagy promoter régiójához kötődik és valamennyi transzkripciós faktorban megtalálható.
  • a transzaktivációs domén más szabályozófehérjék (pl. transzkripciós faktorok) számára nyújt kötőhelyet. Egyes esetekben mindössze 9 aminosav hosszú. Ilyen domént tartalmaz többek között a p53 és a NF-κB.
  • a jelérzékelő domén azokon a faktorokon található meg, amelyek egy jelmolekulát (hormon) kötnek meg az aktiválódásukhoz. Néha a DNS-kötő és jelérzékelő funkciók külön fehérjemolekulákon találhatóak, amelyek komplexben szabályozzák az érintett gén kifejeződését.

Gyógyászati jelentőségük[szerkesztés]

A szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved, akkor az könnyen járhat megbetegedéssel,[34] illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni.

Betegségek[szerkesztés]

A sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok, így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek. Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során: (1) az NF-κB és az AP-1 család; (2) a STAT család és (3) a szteroidreceptorok.[35]

Az alábbi táblázat néhány egyéb, jól ismert példát tartalmaz:

Betegség Leírás Kromoszómahely
Rett-szindróma az idegfejlődéi zavarokkal járó Rett-szindrómát a MECP2 transzkripciós faktor mutációja okozza[36][37] Xq28
Cukorbetegség A cukorbetegség egy ritka, örökletes formáját (MODY-diabétesz) a hepatocita nukleáris faktor[38] vagy az inzulin promoter faktor-1 mutációja okozza[39] több helyen
Apraxia a FOXP2 transzkripciós faktor mutációja okozta mozgáskoordinációs zavar beszédképtelenséggel vagy beszédzavarral járhat[40] 7q31
Autoimmun betegségek A FOXP3 mutációja a ritka IPEX-szindrómát okozhatja.[41] Xp11.23-q13.3
Li-Fraumeni szindróma a p53 tumorszupresszor mutációja öröklődő, rákos megbetegedésre hajlamosító állapottal jár.[42] 17p13.1
Mellrák A STAT fehérjecsalád mutációjának szerepe lehet a mellrák kialakulásában[43] több helyen
Egyéb tumorok A HOX géncsaládnak több tumortípusban is szerepe lehet.[44] több helyen

Gyógyszerek[szerkesztés]

Becslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. 10%-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza.[45] Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen, a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok.[46] Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva. A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB.[47][48][49][50] A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat, de ezen a területen is történnek előrelépések.[51]

Források[szerkesztés]

  1. a b (1997. december 1.) „Transcription factors: an overview”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 29 (12), 1305–12. o. DOI:10.1016/S1357-2725(97)00085-X. PMID 9570129.  
  2. (1990. február 1.) „Too many transcription factors: positive and negative interactions”. The New Biologist 2 (2), 126–31. o. PMID 2128034.  
  3. (1996. szeptember 1.) „The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II”. Trends in Biochemical Sciences 21 (9), 327–35. o. DOI:10.1016/0968-0004(96)10050-5. PMID 8870495.  
  4. (1997. január 1.) „RNA polymerase II transcription initiation: a structural view”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (1), 15–22. o. DOI:10.1073/pnas.94.1.15. PMID 8990153.  
  5. (2000) „Transcription of eukaryotic protein-coding genes”. Annual Review of Genetics 34, 77–137. o. DOI:10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.  
  6. (2003. szeptember 1.) „Scaling laws in the functional content of genomes”. Trends in Genetics 19 (9), 479–84. o. DOI:10.1016/S0168-9525(03)00203-8. PMID 12957540.  
  7. (2004. június 1.) „Structure and evolution of transcriptional regulatory networks”. Current Opinion in Structural Biology 14 (3), 283–91. o. DOI:10.1016/j.sbi.2004.05.004. PMID 15193307.  
  8. List Of All Transcription Factors In Human
  9. (2001) „Regulation of the initiation of eukaryotic transcription”. Essays in Biochemistry 37, 33–43. o. DOI:10.1042/bse0370033. PMID 11758455.  
  10. (2002. február 1.) „Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription”. Cell 108 (4), 475–87. o. DOI:10.1016/S0092-8674(02)00654-2. PMID 11909519.  
  11. (1999. április 1.) „Coactivator and corepressor complexes in nuclear receptor function”. Current Opinion in Genetics & Development 9 (2), 140–7. o. DOI:10.1016/S0959-437X(99)80021-5. PMID 10322133.  
  12. Robert O. J. Weinzierl. Mechanisms of Gene Expression: Structure, Function and Evolution of the Basal Transcriptional Machinery. World Scientific Publishing Company (1999). ISBN 1-86094-126-5 
  13. (2003. április 1.) „Basal transcription factors”. Current Opinion in Genetics & Development 13 (2), 114–8. o. DOI:10.1016/S0959-437X(03)00013-3. PMID 12672487.  
  14. (2003) „The RNA polymerase II elongation complex”. Annual Review of Biochemistry 72, 693–715. o. DOI:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551. PMID 12676794.  
  15. (2006) „The general transcription machinery and general cofactors”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 41 (3), 105–78. o. DOI:10.1080/10409230600648736. PMID 16858867.  
  16. (1992) „Transcription factors and mammalian development”. Current Topics in Developmental Biology 27, 351–83. o. DOI:10.1016/S0070-2153(08)60539-6. PMID 1424766.  
  17. (2006. szeptember 1.) „Genomic evolution of Hox gene clusters”. Science 313 (5795), 1918–22. o. DOI:10.1126/science.1132040. PMID 17008523.  
  18. (2006. március 1.) „Hox cofactors in vertebrate development”. Developmental Biology 291 (2), 193–206. o. DOI:10.1016/j.ydbio.2005.10.032. PMID 16515781.  
  19. (2007. január 1.) „Determination and stability of sex”. BioEssays 29 (1), 15–25. o. DOI:10.1002/bies.20515. PMID 17187356.  
  20. (1993) „Signal transduction--a conserved pathway from the membrane to the nucleus”. Developmental Genetics 14 (5), 333–8. o. DOI:10.1002/dvg.1020140502. PMID 8293575.  
  21. (2001. december 1.) „Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation”. Clinical Cancer Research 7 (12 Suppl), 4338s-4342s; discussion 4411s-4412s. o. PMID 11916222.  
  22. (2008. március 1.) „New insights into the mechanism of heat shock response activation”. Cellular and Molecular Life Sciences 65 (6), 855–61. o. DOI:10.1007/s00018-008-7458-y. PMID 18239856.  
  23. (2008. április 1.) „The magic of the hypoxia-signaling cascade”. Cellular and Molecular Life Sciences 65 (7-8), 1133–49. o. DOI:10.1007/s00018-008-7472-0. PMID 18202826.  
  24. (2004. november 1.) „Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins”. World Journal of Gastroenterology 10 (21), 3081–7. o. DOI:10.3748/wjg.v10.i21.3081. PMID 15457548.  
  25. (1996) „Regulation of transcription factor activity during cellular aging”. Biochemistry and Cell Biology = Biochimie Et Biologie Cellulaire 74 (4), 523–34. o. DOI:10.1139/o96-056. PMID 8960358.  
  26. (1996) „Regulation of gene expression and transcription factor binding activity during cellular aging”. Biological Signals 5 (3), 130–8. o. DOI:10.1159/000109183. PMID 8864058.  
  27. (1994. augusztus 1.) „Integrated control of cell proliferation and cell death by the c-myc oncogene”. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 345 (1313), 269–75. o. DOI:10.1098/rstb.1994.0105. PMID 7846125.  
  28. (2010) „Xanthomonas AvrBs3 family-type III effectors: discovery and function”. Annual Review of Phytopathology 48, 419–36. o. DOI:10.1146/annurev-phyto-080508-081936. PMID 19400638.  
  29. a b (1993. április 1.) „Signal transduction and nuclear targeting: regulation of transcription factor activity by subcellular localisation”. Journal of Cell Science 104 (4), 949–55. o. PMID 8314906.  
  30. (1990. november 1.) „Transcription factor phosphorylation: a link between signal transduction and the regulation of gene expression”. Cancer Cells 2 (11), 337–44. o. PMID 2149275.  
  31. (2007. október 1.) „Steroid receptor phosphorylation: a key modulator of multiple receptor functions”. Molecular Endocrinology 21 (10), 2311–9. o. DOI:10.1210/me.2007-0101. PMID 17536004.  
  32. (2009. szeptember 1.) „Predicting nucleosome positions on the DNA: combining intrinsic sequence preferences and remodeler activities”. Nucleic Acids Research 37 (17), 5641–55. o. DOI:10.1093/nar/gkp610. PMID 19625488.  
  33. (2009. június 1.) „Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?”. BioEssays 31 (6), 629–41. o. DOI:10.1002/bies.200800138. PMID 19382224.  
  34. Semenza, Gregg L.. Transcription factors and human disease. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press (1999). ISBN 0-19-511239-3 
  35. (2006. február 1.) „Targeting transcription factors for cancer gene therapy”. Current Gene Therapy 6 (1), 17–33. o. DOI:10.2174/156652306775515501. PMID 16475943.  
  36. (2006. június 1.) „MeCP2 dysfunction in Rett syndrome and related disorders”. Current Opinion in Genetics & Development 16 (3), 276–81. o. DOI:10.1016/j.gde.2006.04.009. PMID 16647848.  
  37. (2007. április 1.) „MeCP2 in Rett syndrome: transcriptional repressor or chromatin architectural protein?”. Current Opinion in Genetics & Development 17 (2), 121–5. o. DOI:10.1016/j.gde.2007.02.003. PMID 17317146.  
  38. (2007) „Distinct roles of HNF1beta, HNF1alpha, and HNF4alpha in regulating pancreas development, beta-cell function and growth”. Endocrine Development 12, 33–45. o. DOI:10.1159/0000109603. PMID 17923767.  
  39. (2008. április 1.) „Pancreatic duodenal homeobox factor-1 and diabetes mellitus type 2 (review)”. International Journal of Molecular Medicine 21 (4), 399–404. o. DOI:10.3892/ijmm.21.4.399. PMID 18360684.  
  40. (2007. április 1.) „Deletion of 7q31.1 supports involvement of FOXP2 in language impairment: clinical report and review”. American Journal of Medical Genetics. Part A 143A (8), 791–8. o. DOI:10.1002/ajmg.a.31632. PMID 17330859.  
  41. (2007) „IPEX as a result of mutations in FOXP3”. Clinical & Developmental Immunology 2007, 89017. o. DOI:10.1155/2007/89017. PMID 18317533.  
  42. (2005. július 1.) „Li-Fraumeni syndrome: a p53 family affair”. Cell Cycle 4 (7), 865–7. o. DOI:10.4161/cc.4.7.1800. PMID 15917654.  
  43. "Roles and Regulation of Stat Family Transcription Factors in Human Breast Cancer" 2004. [2004. november 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2004. november 7.)
  44. "Transcription factors as targets and markers in cancer" Workshop 2007
  45. (2006. december 1.) „How many drug targets are there?”. Nature Reviews. Drug Discovery 5 (12), 993–6. o. DOI:10.1038/nrd2199. PMID 17139284.  
  46. (2004. november 1.) „Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily”. Nature Reviews. Drug Discovery 3 (11), 950–64. o. DOI:10.1038/nrd1551. PMID 15520817.  
  47. (1994. június 1.) „Transcription factors: targets for new designer drugs”. British Journal of Biomedical Science 51 (2), 147–57. o. PMID 8049612.  
  48. (1995) „Transcription factors as drug targets: opportunities for therapeutic selectivity”. Gene Expression 4 (6), 319–36. o. PMID 7549464.  
  49. (1998. augusztus 1.) „Transcription-factor-modulating agents: precision and selectivity in drug design”. Molecular Medicine Today 4 (8), 358–66. o. DOI:10.1016/S1357-4310(98)01303-3. PMID 9755455.  
  50. (2005) „Transcription factor therapeutics: long-shot or lodestone”. Current Medicinal Chemistry 12 (6), 691–701. o. DOI:10.2174/0929867053202197. PMID 15790306.  
  51. (2009. november 1.) „Direct inhibition of the NOTCH transcription factor complex”. Nature 462 (7270), 182–8. o. DOI:10.1038/nature08543. PMID 19907488. Laikus összefoglaló – The Scientist 

Külső hivatkozások[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Transcription factor című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.