Apoptózis

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ugrás a navigációhoz Ugrás a kereséshez

A programozott sejthalál vagy apoptózis (PCD, programmed cell death (angolul)) a többsejtű élőlényekben lévő fölöslegessé vált sejt „öngyilkossága”.

A sejthalál főbb fajtái:

  • nem programozott sejthalál ("non-apoptotic programmed cell death")
    • károsító tényezők hatására
    • általában egy sejtcsoportot érint
    • membránok károsodnak, a sejt megduzzad és felszakad
    • genny keletkezik
  • Apoptózis :
    • genetikailag meghatározott módon
    • egy sejtet érint
    • sejt zsugorodik, DNS és a maganyag lebomlik, a sejtalkotók és a citoplazma feldarabolódik (apoptótikus test), a membrán ép marad
    • szervek formálása, lebontott sejtek anyagait újra felhasználja a szervezet, az elhalt sejtek is ellátnak egyes feladatokat (pl. elszarusodó laphám)

A szervezeten belül vannak olyan sejtek, amelyeknek az a feladata, hogy elpusztítsák a külső fertőzés – vírus, baktérium stb. – által megtámadott, vagy az elöregedő sejteket. Ezeket a sejteket „natural killer” („természetes gyilkos”), rövidítve NK sejteknek hívjuk. Ezek minden egyes sejttől megkérdezik a jelszót, a személyi számot, ami egy a sejt felszínén megjelenő és mindig újratermelődő fehérje, mely csak arra az egyetlen emberre, élőlényre jellemző és senki másra. Ha ez eleve hiányzik, vagy a sejt már képtelen újratermelni, akkor ezt a sejtet elpusztítják. Ha a szervezetbe idegen sejtek, például baktériumok jutnak, akkor amennyiben a szervezet tudja, mivel a korábbi fertőzés során már „megtanulta”, a védekezés módját, a betolakodót gyorsan felismeri és elpusztítja. Így működik az immunrendszer, ami életünk minden percében megvéd minket a környezetünkben jelen levő fertőző baktériumokkal, vírusokkal szemben. Naponta sok millió sejt pusztul el bennünk azért, mert belsejébe vírus jutott. Ezek a sejtek egy genetikailag kódolt mechanizmus segítségével képesek elpusztítani saját magukat, ún. „öngyilkosságot” követnek el.

Ha a pusztulásra ítélt sejteket valami oknál fogva – akár túlságosan nagy számuk miatt, akár a takarításra képes sejtek (természetes gyilkos sejtek) csökkent vagy hiányos működése miatt – a szervezet nem tudja teljes mértékben, például phagocytosis segítségével, eltakarítani, akkor ezek a sejtek szétesnek és gyulladás keletkezik.

A programozott sejthalál kutatása kiemelt területe a biológiának, amit az is jelez, hogy a 2002-es orvosi Nobel-díjat fonálférgek programozott sejthalálának vizsgálatáért kapta Sydney Brenner és kutatócsoportja.

Apoptózisnak (aktív sejtelhalásnak) (görögül: απόπτωσις: apo –tól, -től, ptosis – esés; "hulló levelek") a biológia területén a programozott sejthalál egyik változatát nevezzük.[1][2][3][4][5] Az apoptózis normális fiziológiás válaszreakció specifikus „öngyilkos” szignálokra vagy a „túlélő” szignálok hiányára. Nélküle nem működne az egyedfejlődés mechanizmusa.

Kutatása[szerkesztés]

Egy egér májsejtjének apoptózisa. Az elhaló sejt nyíllal jelölve

Az elmúlt évtizedek fontos kutatási területévé vált a programozott sejthalál és főleg ennek egyik formája, az apoptózis mechanizmusának tanulmányozása.[6] A programozott sejthalál fontos szerepet játszik a soksejtű élőlények egyedfejlődésében (ontogenezis)[7] és az immunrendszer[8] működésében. A fiziológiás sejtelhalás nagy része apoptózissal zajlik, de az aktív sejthalálnak, illetve ennek zavarainak a patológiás folyamatok[9] lefolyásában is jelentős szerepe van, például neurodegeneratív kórképek, autoimmun[8] betegségek, AIDS, daganatos megbetegedések esetében.

A folyamat első definíciója és az apoptózis elnevezés két patológus, Kerr és Wyllie[10] nevéhez fűződik, akik in vivo megfigyelték, hogy az elhalt sejtek jellegzetes és egységes morfológiát mutatnak. A természetes sejthalál eme folyamatát egy görög hasonlattal jellemezték, mint "ahogyan a levelek hullanak le a fáról". Ezzel párhuzamosan fejlődésbiológusok (Horvitz, Brenner és Sulston, 2002 Nobel-díj)[11] megfigyelték, hogy egy fonálféreg-faj, Caenorhabditis elegans bizonyos sejtcsoportja „programozottan” elpusztul a fejlődés egy kijelölt időpontjában, és az ennek szabályozásásban részt vevő specifikus géneket is azonosították.

Az apoptózis feladata[szerkesztés]

Egy egérből származó máj festett metszete. Jól látszódik az elhaló sejt

A sejtek elpusztítása[szerkesztés]

Az apoptózis bekövetkezhet, ha a sejtet olyan károsodás éri, amit nem lehet kijavítani,[12] vagy ha vírussal fertőzött, illetve ha különböző, végzetes stressznek, mint például éhezésnek van kitéve. Más körülmények, így pl. a DNS-t károsító ionizáló sugárzások, kemikáliák, toxinok is előidézhetik a folyamatot, kiváltva a p53 gén expresszióját. A sejthalál utasítása származhat magától az érintett sejttől, jöhet a sejt környezetéből, illetve az immunrendszer[8] sejtjeitől. Az utóbbi esetben a folyamat célja a fertőzött sejt elpusztítása, s így a kórokozó terjedésének meggátolása.

A sejthalál fontos feladatot lát el a rákos folyamatok megakadályozásában. Ha a sejt nem képes az apoptózisra, köszönhetően mutációknak, vagy egyéb biológiai gátlásnak, akkor korlátlan szaporodásnak indul, tumort képezhet.

A sejtszám állandóságának biztosítása[szerkesztés]

A felnőtt szervezetben a sejtek száma gyakorlatilag állandó szinten van.[13] Ezt az osztódó és az elpusztuló sejtek azonos aránya szabja meg. (A sejtszám felnőtt szervezetben 60 milliárd, ezeknek naponta ezredrésze pusztul el.) Ha egy sejt elpusztul pótolni kell, a szervezet igyekszik fenntartani a viszonylagos belső egyensúlyt, mind a sejtek száma, mind a szervezet működése (homeosztázis) tekintetében. Az egyensúly azonban felborulhat:

  • A sejtek gyorsabban szaporodnak, mint ahogy elpusztulnak. Így kóros sejtburjánzás, daganat képződik. (A szervezetben naponta 100-200 tumorsejt képződik. Ezeket immunológiai és más mechanizmusok (természetes ölősejtek)[14][15] pusztítják el normál körülmények között.)
  • A sejtek lassabban osztódnak, mint ahogyan pusztulnak (sorvadás).

Az egyensúlyt a szervezet többlépcsős, bonyolult, jelmolekulákban gazdag folyamatokkal tartja irányítása alatt. A rendszer meghibásodása súlyos problémák forrása lehet.

Sejtdifferenciáció, fejlődés[szerkesztés]

Az apoptózis jelentős sejtdiferenciációs tényező. Hiányában kisebb-nagyobb rendellenességek jelentkezhetnek

Az apoptózis mind a növényi, mind az állati szövetek differenciálódásának[16] alapvető részét képezi. Régóta sejtették, hogy bizonyos alacsonyabbrendű, gerinctelen állatokban a programozott sejthalál fontos szerepet játszik az egyedfejlődés[7] során (mint például a lepkehernyók teljes átalakulása vagy egyéb metamorfikus kifejlési modellek lezajlása esetén). Később egyértelművé vált, hogy a magasabbrendű szervezet fejlődése során a sejtelhalás különböző szervek, szervrendszerek, testrészek kialakulásához vezet, ezen kívül a fejlődés bizonyos szakaszában funkcionáló azon struktúrák eltüntetésében vesz részt, melyekre a továbbiakban már nincs szükség. A kifejlett szervezetben is tovább folytatódik bizonyos sejttípusok folyamatos elhalása. Például az emberi szervezetben is percenként sejtek milliói halnak el, illetve újonnan születő sejtekre cserélődnek le. Különösen élénk ez a sejtcsere a bélnyálkahártyában és a csontvelőben.

Immunreakció[szerkesztés]

Az immunrendszer[8] kialakulásában és működésében is vitathatatlan az apoptózis fontossága.

A T- és B limfociták fejlődése az emberi szervezetben komplex folyamat. Az állandóan megújuló limfocita készlet folyamatos kialakulása során létrejönnek funkcióképtelen vagy autoagresszív klónok is, melyeknek eltávolítása a funkcionális repertoár hatékony működése szempontjából alapvető fontosságú. Ezen klónok elpusztulása szintén az apoptózis mechanizmusával megy végbe, így a szervezet megakadályozza a saját sejtjei ellen fellépő autoimmun reakciókat.

A citotoxikus T-sejtek képesek a sejtek apoptózisának a beindítására. Először pórust nyitnak a sejmembránon, majd jelmolekulák szekréciójával beindítják a sejthalál lépéseit.

Az apoptózis folyamata[szerkesztés]

Az apoptózist sejtszignálok indítják be és vezérlik. Ezen szignálok lehetnek extracelluláris, és intracelluláris molekulák. Az utóbbiak lehetnek: hormonok, növekedési faktorok, cytokinek, illetve nitrogén-monoxid is.

A belső folyamat a sejtben felszabadult vegyületek hatására indul be. Ezt előidézheti: sugárzás, magas hőmérséklet, vírusfertőzés. A halálutak lejátszódásának feltétele, hogy a jelmolekula kötődjön receptorához. Összegezve elmondható, hogy létezik:

Az intrinszik, mitokondriális útvonal[szerkesztés]

A mitokondriális útvonal

A mitokondrium létfontosságú sejtalkotó a többsejtes élőlényekben, hiszen a biológiai oxidáció több lépése zajlik itt. Apoptózist kiváltó fehérjék különböző módon hathatnak a mitokondriumra. Előidézhetik a csatornáik nyílását, illetve a membrán permeabilitásának a megváltoztatásával elérhetik, hogy a sejthalálban résztvevő, a kaszpázokat aktiváló molekulák (például citokróm-c, SMAC-ok) kifolyjanak a sejtorganellumból. Az utóbbi időben több bizonyíték is alátámasztja, hogy a nitrogén-monoxid (NO) a membránpotenciál módosításával megváltoztatja a mitokondrium membránjának a permeabilitását.

Egyes mitokondriális fehérjék, amiket SMAC[17] gyűjtőnéven is ismerünk a cytoplazmába ürítődnek. A SMAC-ok kötődnek az apoptózist gátló proteinekkel (IAP-okkal, inhibitor of apoptosis proteins), gátolják őket a működésükben, így az apoptózis tovább folytatódhat. A sejthalált gátló és a membránpermeabilitást szabályozó fehérjecsaládba tartoznak a Bcl-2[18] típusú fehérjék. Ezen proteinek nem csak az apoptózis beindulását gátolják, de néhányuk a már elindult folyamatot is leállíthatja.

Alapállapotban a Bcl2 és Bcl-xL[19] fehérjék a mitokondriumok külső falában gátolják a citokróm c kiáramlást egy ioncsatornára hatva. Sejtkárosodás hatására azonban a pro-apoptotikus Bax[20] fehérje gátolja a Bcl-2, és a Bcl-xL fehérjéket, így felszabadul a Citokróm-C, ami az Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) fehérjével kapcsolódva apoptoszómákat képez. Az apoptoszómák aktiválják a Kaszpáz-9 nevű fehérjét, ami viszont aktiválja a Kaszpáz-7-et, és 3-at. A kaszpáz 7 és 3 úgynevezett kivégző kaszpázok:[21] képesek a sejt fehérjéinek a hasítására, proteolízisre.

A Citokróm-C és a SMAC-ok végső soron a kaszpázokat aktiválják.

Extrinszik, halál ligandok indukálta útvonal[szerkesztés]

A külső útvonal sematikus ábrája. A Fas ligand bekötődik a Fas-receptorba és elindítja a sejthalált

Az extrinszik útvonal legfontosabb összetevői az emlősökből izolált TNF (Tumor Nekrózis Faktor)[22] és Fas receptorba[23] bekötődnek a receptorhoz hasonló nevű, a sejthalált elindító jelmolekulák. Mindkét receptor a TNFR receptorcsaládba tartozik.

A TNF ligandot (a receptorba bekötő fehérjét) a makrofágok termelik. A humán sejtek kettő TNF receptorral rendelkeznek: TNF-R1-gyel, és TNF-R2-vel. A Fas receptor (amit CD95-ként is ismerünk) köti a Fas ligandot (FasL). A Fas-ligand[24] akárcsak a TNF, aktiválja a Kaszpáz-8 nevű fehérjét, ami aktiválja a kivégző Kaszpáz-3-at és a mitokondriális útvonalat is.

Jellegzetességei[szerkesztés]

Habár a két folyamat különböző, egyben közös: a végső feladat a kaszpázoké. Az apoptózist jellegzetes változások kísérik, amelyek nyomonkövethetőek a sejteken:

  • A kromatin kondenzálódik (összetömörödik) és a sejtmaghártyához tapad
  • A citoplazma sejtmembrán hasadás nélkül zsugorodik
  • Sejtmembrán és sejtmaghártya „blebbing”
  • A sejt membránnal határolt csomagokba kerül, majd fagocitálódik (A foszfatidilszerin a sejthártya belsejéből kívülre kerül és ligandként szolgál a fagocitózist végző sejteknek)
  • A sejt nem ömlik ki, nincs gyulladás (A fagocitózist végző sejtek gyulladást gátló citokineket[25] szekretálnak, mint például az IL-10-et és a TGF-B-t.)

Funkcióvesztés[szerkesztés]

Mint ahogy látható, az apoptózis bonyolult, többlépcsős folyamat, így valamelyik rész meghibásodása az apoptózis hajlamának elvesztését eredményezheti.

p53 degeneráció[szerkesztés]

A p53,[26] akárcsak a retinoblasztóma (Rb) tumor-szupresszor protein a sejtciklus G1/S1 fázisát ellenőrzi. Ha a DNS hibás, a p53 fehérje leválik az MDM-2-ről (foszforizálódik), kötődik a p21 gén promóteréhez, és így beindítja annak transzkripcióját. A p21 mRNS-ről leíródó p21 fehérje hozzákötődik a sejtciklus egyik szabályozó proteinjéhez, a ciklinből és ciklin-dependens kinázból álló komplexhez, így meggátolja azok működését, azaz leállítja a sejtciklust.

A p53 gén mindkét kópiájának a mutációja a fehérje funkcióvesztéséhez, és így korlátlan osztódáshoz, tumorok képződéséhez vezet. Az emberi daganatok több mint a felében nincs funkcionáló p53 protein.

Érdekesség, hogy egy genetikailag módosított adenovírus csak p53-at nem tartalmazó sejtekben képes replikálódni, tehát hatékony eszköz lehet rákos sejtek szelektív elpusztítására.

Virális fertőzés, tumorképződés[szerkesztés]

Egyes vírusok igen hatékony módszereket fejlesztettek ki, hogy meggátolják az általuk megfertőzött sejt apoptózisát.

A humán papillóma vírus[27] (HPV) bizonyos típusai méhnyakrákot okoznak. A vírus kódol egy fehérjét (E6),[28] ami megköti és inaktiválja az apoptózist indukáló p53 fehérjét. Az adenovírus eredetű E1B-55K,[29] és a hepatitis-B vírusból származó HBx protein is a p53 fehérjét veszi célba: hozzákötődik, így az nem képes a funkcióját betölteni. Az Epstein-Barr Vírus a mononucleosis infectiosa és bizonyos limfómák okozója egy Bcl-2-höz hasonló anti-apoptótikus fehérjét kódol, míg egy másik fehérjéje serkenti a fertőzött sejt saját Bcl-2 termelését, gátolva a sejt öngyilkosságát. Bizonyos B-sejtes leukémiák és limfómák is a Bcl-2 termelését fokozzák, akárcsak a myxoma vírus M-T2[30] fehérjéje. A melanóma (a legveszélyesebb bőrrák) sejtek az Apaf-1[31] expreszióját (kifejeződését) gátolják. Egyes tüdő és vastagbél daganatok sejtjei egy FasL-hez kötődő és azt inaktiváló fehérjét választanak ki, ezért a citotoxikus T sejtek (CTL) nem képesek bennük apoptózist indukálni. Más rákos sejtek FasL-t termelnek, amely a citotoxikus T sejtek Fas receptorához kapcsolódik, és apoptózist indukál a citotoxikus T sejtekben.

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. Apoptosis (angol nyelven)[halott link]
  2. Sejtelhalás (angol nyelven)
  3. Green, Douglas. Means To An End (angol nyelven). New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press (2011). ISBN 978-0-879698-87-4 
  4. Apoptózis (magyar nyelven)
  5. Fésüs László: Sejthalál (magyar nyelven). mindentudás.hu
  6. Alberts, Keith. Chapter 18 Apoptosis: Programmed Cell Death Eliminates Unwanted Cells, Molecular Biology of the Cell (textbook), 5th (angol nyelven), Garland Science, 1115. o. (2008). ISBN 978-0-8153-4105-5 
  7. a b Egyedfejődés (magyar nyelven)
  8. a b c d Immunológia (magyar nyelven)
  9. Sejtkórtan (magyar nyelven)
  10. JFR Kerr, AH Wyllie (1972). „Apoptosis (Cell Suicide) [PDF]” (angol nyelven). Br. J. cancer, 1972 - template.bio.warwick.ac.uk.  
  11. Caenorhabditis elegans (angol nyelven)
  12. Reverzibilis és irreverzibilis sejtkárosodás (angol nyelven)
  13. Sejtek száma (magyar nyelven). [2013. január 26-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
  14. Natural killer cells (angol nyelven)
  15. Természetes ölősejtek (magyar nyelven)
  16. Sejdifferenciálódás (angol nyelven)
  17. SMAC (angol nyelven)
  18. Bcl-2 fehérje (angol nyelven)
  19. Bcl-xL fehérje (angol nyelven)
  20. Bax fehérje (angol nyelven). [2016. március 8-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
  21. Kaszpázok (angol nyelven)
  22. Tumor Nekrózis Faktor (angol nyelven)
  23. Fas receptor (angol nyelven)
  24. Fas-ligand (angol nyelven). [2015. december 18-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
  25. Citokinek (angol nyelven)
  26. p53 tumor-szupresszor protein (angol nyelven)
  27. Humán papillóma vírus (angol nyelven)
  28. Papillómavírusok (angol nyelven). [2013. január 7-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2012. január 1.)
  29. Adenovírus eredetű E1B-55K (angol nyelven)
  30. Myxoma vírus M-T2 fehérje (angol nyelven)
  31. Apoptózis iniciáló faktor (angol nyelven)

Források[szerkesztés]

További információk[szerkesztés]

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés]