Ugrás a tartalomhoz

Szukcinát-dehidrogenáz

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
szukcinát-dehidrogenáz (szukcinát-ubikinon oxidoreduktáz)
Az SQR szerkezete foszfolipid membránban. Világoszölddel az SdhA, kékkel az SdhB, lilával az SdhC és naranccsal az SdhD.
Az SQR szerkezete foszfolipid membránban. Világoszölddel az SdhA, kékkel az SdhB, lilával az SdhC és naranccsal az SdhD.
Azonosítók
JelSDH, SQR
Egyéb adatok
Lokusz5. krom. p15.33

A szukcinát-dehidrogenáz (SDH), más néven szukcinát-koenzim Q oxidoreduktáz (SQR) vagy II. légzési komplex enzimkomplex, mely sok baktériumban és az eukarióták mitokondriumának belső membránjában van. Ez a citromsavciklusban és az elektrontranszportláncban is részt vevő egyetlen enzim.[1] Hisztokémiai elemzések alapján az izom magas szukcinát-dehidrogenáz-tartalma sok mitokondriumot és nagy oxidatív potenciált jelent.[2]

A citromsavciklus 6. lépésében az SQR a szukcinát fumaráttá való oxidációját katalizálja az ubikinon ubikinollá való redukciójával. Ez a mitokondrium belső membránjában történik a két reakció összekapcsolásával.

Szerkezet

[szerkesztés]
A szukcinát-dehidrogenáz alegységei. Az SdhA zölddel, az SdhB kékkel, az SdhC fuksziával, az SdhD sárgával jelölve.

Alegységek

[szerkesztés]

A mitokondriális és sok bakteriális SQR 4 eltérő szerkezetű alegységből áll, ebből 2 hidrofil, 2 hidrofób. Az első 2 alegység, egy flavoprotein (SdhA) és egy vas-kén fehérje (SdhB) hidrofil fejet alkotnak, ahol a katalízis történik. Az SdhA kovalensen kötött flavin-adenin-dinukleotid (FAD) kofaktort tartalmaz a szukcinát kötőhelyével, az SdhB 3 vas-kén csoportot tartalmaz: egy [2Fe-2S], egy [4Fe-4S] és egy [3Fe-4S]-t. A másik két egység, az SdhC és az SdhD hidrofób membránrögzítő alegységek. A humán mitokondriumban két SdhA-izoforma van (I-es és II-es típusú Fp alegység), ezeket az Ascaris suum és a Caenorhabditis elegans is tartalmazza.[3] Az egységek membránkötött citokróm b-komplexet alkotnak 6 transzmembrán hélixszel, mely egy hem b-t és egy ubikinonkötő helyet tartalmaznak. 2 foszfolipid-molekula, egy kardiolipin és egy foszfatidiletanolamin is található az SdhC és D egységekben (ezek a képen nincsenek). Céljuk a hem b alatti hidrofób térrész elfoglalása. Ezen alegységek láthatók a képen.[4]

Alegységek táblázata

[szerkesztés]
Sorszám Név[5] Humán fehérje[5] Fehérje leírása a UniProton Humán fehérje Pfam-családja
1 SdhA SDHA_HUMAN Szukcinát-dehidrogenáz [ubikinon] mitokondriális flavoprotein alegység Pfam PF00890, Pfam PF02910
2 SdhB SDHB_HUMAN Szukcinát-dehidrogenáz [ubikinon] mitokondriális vas-kén alegység Pfam PF13085, Pfam PF13183
3 SdhC C560_HUMAN Szukcinát-dehidrogenáz mitokondriális citokróm b560 alegység Pfam PF01127
4 SdhD DHSD_HUMAN Szukcinát-dehidrogenáz [ubikinon] mitokondriális citokróm b kis alegység Pfam PF05328

Ubikinonkötő hely

[szerkesztés]

Két elkülönülő ubikinonkötő hely található az emlős SDH-n: a mátrixproximális QP és a mátrixdisztális QD. Az ubikinon felé nagyobb affinitást mutató QP az SdhB, C és D alkotta résben vannak. Az ubikinont a B egység His207, a C egység Ser27 és Arg31 és a D egység Tyr83 láncai stabilizálják. Ezt a C egység Ile28 és a B egység Pro160 aminosava veszi körül. Ezek a maradékok, akár a B egység Ile209, a Trp163 és Trp164, valamint a C egység Ser27 (C atom) aminosavai, együtt a hidrofób részt alkotják.[6] Az intermembrán térhez közelebbi QD csak az SdhD-ből áll, és kisebb az ubikinonhoz az affinitása.[7]

Szukcinátkötő hely

[szerkesztés]

Az SdhA tartalmazza a szukcinát kötőhelyét. A Thr254, His354 és Arg399 oldalláncok stabilizálják a molekulát, a FAD ezt oxidálja, az elektronokat a [2Fe-2S] vas-kén csoporthoz viszi.[8]

Redoxiközpontok

[szerkesztés]

A szukcinát- és az ubikinonkötő helyet redoxiközpontok lánca köti össze, beleértve a FAD- és a vas-kén csoportokat. E lánc az enzimmonomerben több mint 40 Å-ös. Minden központközi él-él távolság kisebb a feltételezett 14 Å-ös határnál a fiziológiás elektrontranszferhez.[4]

Keletkezés és érés

[szerkesztés]

A humán mitokondriális SDH egységei a sejtmagban kódoltatnak. Transzláció után az SDHA apoproteinként a mitokondriális mátrixba kerül. Ezután kovalensen kapcsolódik a FAD-hoz (kovalens flaviniláció). Ezt a szukcinát-dehidrogenáz-összeáilító faktor 2 (SDHAF2, élesztőben Sdh5, baktériumban SdhE) és egyes citromsavciklus-intermedierek katalizálják.[9] A fumarát stimulálja leginkább az SDHA kovalens flavinilációját.[10] A baktériumrendszer tanulmányozásával kiderült, hogy a FAD-kötés kinon:metid intermediert tartalmaz.[11] A mitokondriális (de nem a bakteriális) előállításban az SDHA egy második faktorral, az SDHAF4-gyel (élesztőben Sdh8) is kölcsönhat a végső komplexbe lépés előtt.[7]

Az SDHB alegység Fe–S prosztetikus csoportjait a mitokondriális mátrixban az ISU fehérjekomplex hozza létre. Ez feltehetően képes a vas-kén csoportok SDHB-be helyezésére annak érése során. Tanulmányok szerint ez az SDHA-SDHB dimerképzés előtt történik. Ez a ciszteinek redukcióját igényli az SDHB aktív helyében. Mindkét redukált ciszteinszármazék és a már bekerült Fe-S csoportok érzékenyek a ROS általi károsodásra. 2 további SDH-képző faktor, az SDHAF1 (élesztőben Sdh6) és az SDHAF3 (Sdh7) kapcsolatban állhat az SDHB érésével az alegység vagy a dimer sérülésétől való védelemben.[7]

Az SDHC és SDHD elemekből álló hidrofób rögzítőrész összeállása ismeretlen, különösen a hem b bekerülésének és funkciójának terén. A hem b nem szerepel az elektrontranszportláncban a II. komplexben.[5] Ez feltehetően a rögzítés stabilitását növeli.

Működés

[szerkesztés]
E2 szukcinátoxidáció.
E1cb szukcinátoxidáció.

Szukcinátoxidáció

[szerkesztés]

Sok ismeret van a szukcinátoxidációs mechanizmusról, mely egy fehérje és egy proton átvitelét tartalmazza. Mutagenezis és szerkezeti analízis révén kiderült, hogy a protont az SDHA Arg-286 (E. coli) szállítja. Több élőlény enzimjeinek kristályszerkezetét elemezve kiderült, hogy ez a protontranszferhez megfelelő. Így két eliminációs mechanizmus lehetséges: az E2 és az E1cb. Az E2 mechanizmus összehangolt. A bázikus kofaktor deprotonálja az α-szénatomot, a FAD a β-ról hidrogént vesz fel, így a szukcinát fumaráttá válik. Az E1cb-ben enolát intermedier képződik, mielőtt a FAD felveszi a hidrogént. További kutatás szükséges annak megismeréséhez, mely mechanizmus megy végbe. A már csak gyengén az aktív helyhez kapcsolódó fumarát kilép a fehérjéből.

Elektronalagút

[szerkesztés]

Miután az elektronokat a FAD felveszi, a [Fe-S] csoportokon át halad a [3Fe-4S] csoportig. Ezen elektronok egy ubikinonra kerülnek át.

Ubikinonredukció

[szerkesztés]
Ubikinonredukció.
Az SQR komplex elektronhordozói: FADH2, vas-kén központok, hem b és ubikinon.

Az ubikinon O1 karbonilcsoportjának oxigénatomja az aktív hely felé fordul a D alegység Tyr83 aminosavához való hidrogénkötéssel. A [3Fe-4S] vas-kén csoporton lévő elektronok az ubikinon átfordulását okozzák. Ez újabb hidrogénkötést tesz lehetővé az O4 karbonilcsoport és a C alegység Ser27 aminosava közt. Az első egyelektronos redukció után szemikinon keletkezik, a második elektron a [3Fe-4S] csoportról jön az ubikinon ubikinollá való teljes redukciójához.

Hem prosztetikus csoport

[szerkesztés]

Bár a hem funkciója a szukcinát-dehidrogenázban még ismeretlen, egyes tanulmányok szerint az ubikinonhoz érkező első elektron váltakozhat a hem és az ubikinon közt. Így a hem elektrontárolóként működhet, szerepe az intermedier oxigénnel való reaktív oxigéngyököket (ROS) képző reakciójának akadályozása.[12]

Feltehetően egy kapumechanzimus akadályozhatja meg az elektronok [3Fe-4S] csoportból közvetlenül a hemre való jutását. Feltehetően ennek oka a közvetlenül a csoport és a hem közti His207. A B alegység His207 aminosava a [3Fe-4S] csoport, a kötött ubikinon és a hem közvetlen közelében van, és az ezek közti elektronáramlást befolyásolhatja.[13]

Protontranszfer

[szerkesztés]

A kinon teljes redukciójához 2 elektron és 2 proton kell. Feltehetően egy vízmolekula (HOH39) kötődik az aktív helyhez, amit a B alegység His207, a C alegység Arg31 és a D alegység Asp82 aminosava koordinál. A szemikinont a HOH39 protonjai protonálják, teljesítve az ubikinon ubikinollá redukcióját. A His207 és az Asp82 könnyítik meg legnagyobb valószínűséggel a folyamatot. Más tanulmányok szerint a D alegység Tyr83 aminosava egy közeli hisztidinhez és az ubikinon O1 oxigénjéhez kapcsolódik. A hisztidin csökkenti a tirozin pKa-ját, megkönnyítve a proton redukált ubikinon-intermediernek való átadását.

Inhibitorok

[szerkesztés]

2 szukcinát-dehidrogenáz-inhibitor- (SDHI) típus van: a szukcinát és az ubikinon helyére kötők. Utóbbiak például a karboxin és a tenoiltrifluoraceton. Szukcinátanalóg inhibitorok például a malonát és a citromsavciklusban lévő anyagok, a malát és az oxálacetát. Az oxálacetát a II. komplex egyik legerősebb gátlója. Nem teljesen ismert, miért gátolják a citromsavciklusban szereplő anyagok a II. komplexet, de ez védhet a fordított elektrontranszfer mediálta szuperoxid-termeléssel szemben.[14] Az atpenin 5a erős ubikinonanalóg II. komplex-gátló.

Az ubikinonszerű gátlókat fungicidként használták az 1960-as évek óta. A karboxint bazídiumos gombák, például Puccinia és Rhizoctonia fertőzései ellen használták. Újabban más, szélesebb spektrumú vegyületeket használnak, például boszkalidot, fluopirámot, fluxapiroxádot, pidiflumetofent és szedaxánt.[15][16] Néhány, a mezőgazdaságban fontos gomba nem érzékeny az újabb ubikinonszerű inhibitorokra.[17]

A FRAC-nak van munkacsoportja[18] az SDHI-kről és javasolja az ellenállás-kezelést.[19]

Szerepe betegségekben

[szerkesztés]

A szukcinát-koenzim Q-reduktáz fontossága az elektrontranszferláncban szükségessé teszi a legtöbb többsejtű számára, ennek eltávolítása embrióállapotban halálos.

  • Az SdhA-mutációk Leigh-szindrómát, mitokondriális enkefalopátiát és látóideg-atrófiát okoznak.
  • Az SdhB-mutációk krómaffin sejtek tumorogenezisét okozzák, ennek következményei szukcinát-dehidrogenáz-hiányos tumorok, például örökletes paraganglióma vagy feokromocitóma, szukcinát-dehidrogenáz-hiányos veserák és gyomor-bél stromatumor (GIST).[20] Ezek jellemzően rosszindulatúak. Rövidebb élettartamot és nagyobb szuperoxid-termelést is okozhatnak ezek.
  • Az SdhC-mutációk csökkent élettartamot, nagyobb szuperoxid-termelést, örökletes paragangliómát vagy feokromocitómát okoznak. Ezek jellemzően jóindulatúak, és az ilyen mutációk ritkák.
  • Az SdhD-mutációk örökletes paragangliómát és feokromocitómát okoznak. Ezek jellemzően jóindulatúak, és a fej és nyak körül fordulnak elő. Ezek csökkenthetik az élettartamot és növelhetik a szuperoxid-termelést.

Az emlős szukcinát-dehidrogenáz nemcsak a mitokondriális energiatermelésben, hanem az oxigénsensingben és a tumorszupresszióban is részt vesznek, ezért kutatások folynak e téren.

Az alacsony SDH-szintek post mortem észrevehetők a Huntington-kóros betegek agyában, és preszimptomatikus és szimptomatikus HD-betegeknél is találkoztak vele és anyagcserezavarokkal.[21]

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ (2004. március 1.) „The quaternary structure of the Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase. Homology modeling, cofactor docking, and molecular dynamics simulation studies”. The Journal of Biological Chemistry 279 (10), 9424–9431. o. DOI:10.1074/jbc.M311876200. PMID 14672929. 
  2. ↑ webmaster: Using Histochemistry to Determine Muscle Properties. Succinate Dehydrogenase: Identifying Oxidative Potential. University of California, San Diego, 2009. március 4. [2018. október 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2017. december 27.)
  3. ↑ (2003. augusztus 1.) „Direct evidence for two distinct forms of the flavoprotein subunit of human mitochondrial complex II (succinate-ubiquinone reductase)”. Journal of Biochemistry 134 (2), 191–195. o. DOI:10.1093/jb/mvg144. PMID 12966066. 
  4. ↑ a b (2003. január 1.) „Architecture of succinate dehydrogenase and reactive oxygen species generation”. Science 299 (5607), 700–704. o. DOI:10.1126/science.1079605. PMID 12560550. 
  5. ↑ a b c (2005. július 1.) „Crystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex II”. Cell 121 (7), 1043–1057. o. DOI:10.1016/j.cell.2005.05.025. PMID 15989954. 
  6. ↑ (2006. március 1.) „Structural and computational analysis of the quinone-binding site of complex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase): a mechanism of electron transfer and proton conduction during ubiquinone reduction”. The Journal of Biological Chemistry 281 (11), 7309–7316. o. DOI:10.1074/jbc.M508173200. PMID 16407191. 
  7. ↑ a b c (2014. december 1.) „Protein-mediated assembly of succinate dehydrogenase and its cofactors”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 50 (2), 168–180. o. DOI:10.3109/10409238.2014.990556. PMID 25488574. PMC 4653115. 
  8. ↑ W. C. Kenney (1975. április 1.). „The reaction of N-ethylmaleimide at the active site of succinate dehydrogenase”. The Journal of Biological Chemistry 250 (8), 3089–3094. o. DOI:10.1016/S0021-9258(19)41598-6. PMID 235539. 
  9. ↑ (2020. szeptember 1.) „The roles of SDHAF2 and dicarboxylate in covalent flavinylation of SDHA, the human complex II flavoprotein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 117 (38), 23548–23556. o. DOI:10.1073/pnas.2007391117. PMID 32887801. PMC 7519310. 
  10. ↑ (2022. október 1.) „How an assembly factor enhances covalent FAD attachment to the flavoprotein subunit of complex II” (angol nyelven). The Journal of Biological Chemistry 298 (10), 102472. o. DOI:10.1016/j.jbc.2022.102472. PMID 36089066. PMC 9557727. 
  11. ↑ (2018. január 1.) „Crystal structure of an assembly intermediate of respiratory Complex II”. Nature Communications 9 (1), 274. o. DOI:10.1038/s41467-017-02713-8. PMID 29348404. PMC 5773532. 
  12. ↑ Zhanqiang Du, Xiaoting Zhou (2023. április 25.). „Structure of the human respiratory complex II”. PNAS. DOI:10.1073/pnas.2216713120. (Hozzáférés: 2023. szeptember 12.) „Although the electrons from the [3Fe-4S] cluster can be transferred either to heme b or ubiquinone, ubiquinone is preferable […]. In addition, once the heme b is reduced, it can also in turn reduce ubiquinone […]. Therefore, the heme b is proposed to serve as an electron sink in the electron transfer pathway […]. quinone likely receives the first electron from the [3Fe-4S] cluster to form the semiquinone, and then, the semiquinone radical is stabilized by rapid electron equilibration between the heme b and ubiquinone […].” 
  13. ↑ (2006. október 1.) „The quinone binding site in Escherichia coli succinate dehydrogenase is required for electron transfer to the heme b”. The Journal of Biological Chemistry 281 (43), 32310–32317. o. DOI:10.1074/jbc.M607476200. PMID 16950775. 
  14. ↑ (2008. január 1.) „High rates of superoxide production in skeletal-muscle mitochondria respiring on both complex I- and complex II-linked substrates”. The Biochemical Journal 409 (2), 491–499. o. DOI:10.1042/BJ20071162. PMID 17916065. 
  15. ↑ (2010) „Progress in understanding molecular mechanisms and evolution of resistance to succinate dehydrogenase inhibiting (SDHI) fungicides in phytopathogenic fungi”. Crop Protection 29 (7), 643–651. o. DOI:10.1016/j.cropro.2010.02.019. 
  16. ↑ Fungicidal Succinate-Dehydrogenase-Inhibiting Carboxamides, Bioactive Carboxylic Compound Classes: Pharmaceuticals and Agrochemicals. Wiley, 405–425. o.. DOI: 10.1002/9783527693931.ch31 (2016). ISBN 9783527339471 
  17. ↑
    • (2015) „The evolution of fungicide resistance”. Advances in Applied Microbiology, Waltham, Massachusetts, USA 90, 29–92. o, Kiadó: Academic Press. DOI:10.1016/bs.aambs.2014.09.001. PMID 25596029. 
    • (2013. január 1.) „Differences between the succinate dehydrogenase sequences of isopyrazam sensitive Zymoseptoria tritici and insensitive Fusarium graminearum strains”. Pesticide Biochemistry and Physiology 105 (1), 28–35. o, Kiadó: Elsevier. DOI:10.1016/j.pestbp.2012.11.004. PMID 24238287. 
  18. ↑ SDHI Fungicides Working Group (angol nyelven). FRAC (Fungicide Resistance Action Committee) , 2020. január 31. (Hozzáférés: 2022. július 5.)
  19. ↑ Recommendations for SDHI (angol nyelven). FRAC , 2020. március 1. (Hozzáférés: 2022. július 5.)
  20. ↑ (2012. július 1.) „Succinate dehydrogenase-deficient tumors: diagnostic advances and clinical implications”. Advances in Anatomic Pathology 19 (4), 193–203. o. DOI:10.1097/PAP.0b013e31825c6bc6. PMID 22692282. 
  21. ↑ (2016) „Delayed Onset and Reduced Cognitive Deficits through Pre-Conditioning with 3-Nitropropionic Acid is Dependent on Sex and CAG Repeat Length in the R6/2 Mouse Model of Huntington's Disease”. Journal of Huntington's Disease 5 (1), 19–32. o. DOI:10.3233/JHD-160189. PMID 27031731. 

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Succinate dehydrogenase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Szukcinát-dehidrogenáz&oldid=27535238”