POLE4

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
POLE4
Azonosítók
JelPOLE4, YHHQ1, p12
Entrez56655
OMIM607269
RefSeqNM_019896
UniProtQ9NR33
Egyéb adatok
Lokusz2. krom. p12

A DNS-polimeráz ε 4. alegysége a POLE4 gén által kódolt fehérje, a DNS-polimeráz ε 4., szerkezeti alegysége.[1] A POLE3/POLE4 hisztonkötő holoenzim része.[2] Nem szükséges a Pol ε-holoenzim működéséhez és H3–H4 hisztondimer-chaperonhoz, mely a nukleoszóma létrejöttéhez szükséges,[3] a sejtciklus előrehaladásához nem.

Evolúció[szerkesztés]

Az archeák is rendelkeznek hisztonszerű DNS-kötő doménnel rendelkező fehérjével, ez az NFYB. Eukariótákban gyakori és a koregulációra utal az 5’–5’ elrendezésű H3–H4 és H2A–H2B hisztonpár-elrendezés.[4] Bár az archeák és a baktériumok is rendelkeznek kromatinasszociált génosztályokkal, köztük minőségi különbség van: az archeákban jobban állandósultak a hisztonok és általában a kromatinasszociált génekkel együtt fordulnak elő, míg a baktériumok írói és törlői kevésbé állandósultak és a ritka hisztonszerű génekkel nem függnek össze.[4]

Szerkezet[szerkesztés]

A POLE4 C-terminális H2A-szerű hisztonmotívumból áll, előtte rugalmas rendezetlen farokkal. A Phe74Asp mutáció a POLE3–POLE4 kölcsönhatást megakadályozza. N-terminális vége feltehetően hosszú és rugalmas.[5]

Homológok[szerkesztés]

Az élesztőgombák, például a Schizosaccharomyces pombe POLE4-homológja a Dpb4.[2]

Funkció[szerkesztés]

A POLE4 a H2A és a H2B hisztonhoz hasonló motívumú fehérje, mely más hisztonmotívumú fehérjékkel, például a POLE3-mal kölcsönhatva a DNS-t szekvenciafüggetlenül köti.[2] E fehérjedimerek nagyobb enzimkomplexekké állnak össze a DNS-transzkripcióhoz, -replikációhoz, -csomagoláshoz[1] és a kromatinintegritáshoz.[5]

A POLE3–POLE4 dimer H3–H4 hiszton-di- és -tetramerekhez tud kötni és chaperonként működni.[2] A dimer átmeneti mennyiségcsökkenése csökkenti az új hisztonok leadását a vezető szálra és a meglévők újrahasznosítását is, ezért ez a hisztonmennyiség követő szál felé való eltolódását okozza.[2] A Pol ε és a Pol α-komplex is hisztonkötő. Ezek bármelyikének megzavarása gátolja a szülőhiszton-elkülönülést az utódszálakon, ezért e polimerázok az RC-nukleoszómák keletkezésében fontosak.[2] A POLE3–POLE4 dimer fontosságát mutatja, hogy a szülői hisztonok transzferjét gátolja ezek kiesése.[6] Ennek ellenére a sejtciklus előrehaladásában nem okoz jelentős eltérést a POLE3 és a POLE4 hiánya.[6]

A POLE3 és a POLE4 immunprecipitációban a H3.1 és a H3.3 hisztonnal is együtt válnak ki, de erősebb a replikatív H3.1 izoformával a kölcsönhatás. Azonban az utóbbi izoformával való kölcsönhatás alapján fontos lehet a szülői hisztonok feldolgozásában a POLE3–POLE4 komplex.[5]

DNS-javítás[szerkesztés]

A POLE4 a nukleotideltávolításos javításban fontos, a sejt DNS-károsodásra adott válaszként expresszálja.[7] Génjének promotere 8 funkcionálisan metilált helyet tartalmaz.[7]:S2

Klinikai jelentőség[szerkesztés]

Tumorok[szerkesztés]

A POLE4 a DNS-károsodásra válaszoló fehérje, bizonyos onkogének mutációjával szintetikus letalitást mutat.[8]

Kissejtes tüdőrák[szerkesztés]

A kissejtes tüdőrák sejtjeiben a POLE4, az NFKB1 és a YAP1 expressziója alacsony, az ASCL1-é magas.[9]:5. ábra A Pole4–Trp53-knockout egerekben a tumorigenezis gyorsabb, ez alapján a replikációs stressz és a p53-inaktiváció jelentős. A miR-7 szabályozza a POLE4-et, ezért az alacsonyabb expressziót a több miR-7 okozhatja, amelyet a túlexpresszált ASCL1 okoz.[9]

Nem lokalizált prosztatarák[szerkesztés]

Nem függ össze rosszabb kilátásokkal a magasabb POLE4-expresszió nem lokalizált prosztatarákban.[10]

Vad típusú IDH-s glioblasztóma[szerkesztés]

A POLE4-metiláció a DNS-metiláció-alapú öregedést gyorsítja, azonban ez jobb kilátásokkal jár idősebb betegekben is.[11]

HIV–1[szerkesztés]

A HIV–1-DNS-t a POLE4 és a POLE3 represszálja egy represszív kromatinszerkezet létrehozásával.[3]

Mutációk[szerkesztés]

A nagyobb POLE4-metiláció gyorsítja a DNS-metiláció-alapú öregedést. A POLE4 és az RTEL1 mutációi szintetikus letalitást mutatnak (egyikük mutációja se okoz önmagában letalitást, együttesen viszont igen).[11]

A POLE4-hiány destabilizálja a Pol ε-t, rokonok utódainál embrionális letalitást, nem rokonokéinál fejlődési rendellenességeket, leukopéniát, trombocitózist, anémiát és tumorhajlamot okoz a p53-aktiváció és a replikációs stressz miatt, melyet a Pol ε hipomorfiája és a replikációs origó nem elég hatékony aktivációja okoz.[12] A p53 egyik alléljának kiütése megszünteti a fejlődési rendellenességeket, de növeli a tumorigenezist.[12] A POLE4-hiány jelentős idegrendszeri elváltozásokat is okoz.[12]

Mivel a POLE4 hiánya destabilizálja a Pol ε-t, ez egyben az aktív Pol ε mennyiségének csökkenését is okozza.[13]

Kölcsönhatások[szerkesztés]

A POLE4 a POLE3-mal lép kölcsönhatásba, azzal együtt pedig kölcsönhatásba lép a H3 és a H4 hisztonokkal és azok di- és tetramerjeivel.[3] Ezenkívül a POLE3–POLE4 komplex kölcsönhathat a CMG (CDC45/MCM2–7/GINS1–4) replikatív helikázzal.[5] A POLE3 és a POLE4 egymás stabilitásához szükségesek.[5] A POLE4-hiányos sejtek alacsonyabb POLE1- és POLE2-expressziót mutatnak.[5]

A tripszin gyorsan bontja a POLE4-et.[5]

A proliferálósejt-magantigén szintje EdU-val jelölt DNS-en timidinfelszabadulás hatására állandó marad a POLE4–/– sejtekben, vad típusúakban viszont nem, ezt előbbiek replikációs villánál lévő csökkent kromatinzavarás/-érése okozza.[5]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b Entrez Gene: Polymerase (DNA-directed), epsilon 4, accessory subunit
  2. ↑ a b c d e f Zhang W, Feng J, Li Q (2020. március 12.). „The replisome guides nucleosome assembly during DNA replication”. Cell Biosci 10, 37. o. DOI:10.1186/s13578-020-00398-z. PMID 32190287. (Hozzáférés: 2024. március 27.)  
  3. ↑ a b c Thenin-Houssier S, Machida S, Jahan C, Bonnet-Madin L, Abbou S, Chen HC, Tesfaye R, Cuvier O, Benkirane M (2023. november 3.). „POLE3 is a repressor of unintegrated HIV-1 DNA required for efficient virus integration and escape from innate immune sensing”. Sci Adv 9 (44), eadh3642. o. DOI:10.1126/sciadv.adh3642. PMID 37922361.  
  4. ↑ a b Grau-Bové X, Navarrete C, Chiva C, Pribasnig T, Antó M, Torruella G, Galindo LJ, Lang BF, Moreira D, López-Garcia P, Ruiz-Trillo I, Schleper C, Sabidó E, Sebé-Pedrós A (2022. június 9.). „A phylogenetic and proteomic reconstruction of eukaryotic chromatin evolution”. Nat Ecol Evol, 1007–1023. o. PMID 35680998.  
  5. ↑ a b c d e f g h Bellelli R, Belan O, Pye VE, Clement C, Maslen SL, Skehel JM, Cherepanov P, Almouzni G, Boulton SJ (2018. október 4.). „POLE3-POLE4 Is a Histone H3-H4 Chaperone that Maintains Chromatin Integrity during DNA Replication”. Mol Cell 72 (1), 112–126.e5. o. DOI:10.1016/j.molcel.2018.08.043. PMID 30217558.  
  6. ↑ a b Li Z, Hua X, Serra-Cardona A, Xu X, Gan S, Zhou H, Yang W-S, Chen C-I, Xu R-M, Zhang Z (2020. augusztus 26.). „DNA polymerase α interacts with H3-H4 and facilitates the transfer of parental histones to lagging strands”. Sci Adv. DOI:10.1126/sciadv.abb5820. PMID 32923642.  
  7. ↑ a b Bady P, Kurscheid S, Delorenzi M, Gorlia T, van den Bent MJ, Hoang-Xuan K, Vauléon É, Gijtenbeek A, Enting R, Thiessen B, Chinot O, Dhermain F, Brandes AA, Reijneveld JC, Marosi C, Taphoorn MJB, Wick W, von Deimling A, French P, Stupp R, Baumert BG, Hegi ME (2018. január 24.). „The DNA methylome of DDR genes and benefit from RT or TMZ in IDH mutant low-grade glioma treated in EORTC 22033”. Acta Neuropathol 135 (4), 601–615. o. DOI:10.1007/s00401-018-1810-6. PMID 29368212.  
  8. ↑ Baxter JS, Zatreanu D, Pettitt SJ, Lord CJ (2022. június 5.). „Resistance to DNA repair inhibitors in cancer”. Mol Oncol 16 (21), 3811–3827. o. DOI:10.1002/1878-0261.13224. PMID 35567571.  
  9. ↑ a b Miyakawa K, Miyashita N, Horie M, Terasaki Y, Tanaka H, Urushiyama H, Fukuda K, Okabe Y, Ishii T, Kuwahara N, Suzuki HI, Nagase T, Saito A (2022. augusztus 30.). „ASCL1 regulates super-enhancer-associated miRNAs to define molecular subtypes of small cell lung cancer”. Cancer Sci 113 (11), 3932–3946. o. DOI:10.1111/cas.15481. PMID 35789143.  
  10. ↑ Oshima M, Takayama K-I, Yamada Y, Kimura N, Kume H, Fujimura T, Inoue S (2023. november 10.). „Identification of DNA damage response-related genes as biomarkers for castration-resistant prostate cancer”. Sci Rep 13, 19602. o. DOI:10.1038/s41598-023-46651-6. PMID 37950047.  
  11. ↑ a b Bady P, Marosi C, Weller M, Grønberg BH, Schultz H, Taphoorn MJB, Gijtenbeek JMM, van den Bent MJ, von Deimling A, Stupp R, Malmström A, Hegi ME (2022. március 24.). „DNA methylation-based age acceleration observed in IDH wild-type glioblastoma is associated with better outcome—including in elderly patients”. Acta Neuropathol Commun 10 (1), 39. o. DOI:10.1186/s40478-022-01344-5. PMID 35331339.  
  12. ↑ a b c Bellelli R, Borel V, Logan C, Svendsen J, Cox DE, Nye E, Metcalfe K, O'Connell SM, Stamp G, Flynn HR, Snijders AP, Lassailly F, Jackson A, Boulton SJ (2018. május 17.). „Polε Instability Drives Replication Stress, Abnormal Development, and Tumorigenesis”. Mol Cell 70 (4), 707–721.e7. o. DOI:10.1016/j.molcel.2018.04.008. PMID 29754823.  
  13. ↑ Park VS, Pursell ZF (2019. február 16.). „POLE proofreading defects: Contributions to mutagenesis and cancer”. DNA Repair 76, 50–59. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2019.02.07. PMID 30818169.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a POLE4 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk[szerkesztés]

  • Post SM, Tomkinson AE, Lee EYHP (2003). „The human checkpoint Rad protein Rad17 is chromatin-associated throughout the cell cycle, localizes to DNA replication sites, and interacts with DNA polymerase epsilon”. Nucleic Acids Res 31 (19), 5568–5575. o. DOI:10.1093/nar/gkg765. PMID 14500819.  
  • Li Y, Pursell ZF, Linn S (2000). „Identification and cloning of two histone fold motif-containing subunits of HeLa DNA polymerase ε”. J. Biol. Chem 275 (30), 23247–23252. o. DOI:10.1074/jbc.M002548200. PMID 10801849.  
  • Wang YL, Faiola F, Xu M, Pan S, Martinez E (2008). „Human ATAC is a GCN5/PCAF-containing acetylase complex with a novel NC2-like histone fold module that interacts with the TATA-binding protein”. J. Biol. Chem 283 (49), 33808–33815. o. DOI:10.1074/jbc.M806936200. PMID 18838386.  
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=POLE4&oldid=27016238”