Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát
IUPAC-név 1,2-Diacil-sn-glicero-3-foszfo-(1-D-mio-inozit 4,5-biszfoszfát)
Kémiai azonosítók
CAS-szám 245126-95-8
PubChem 24742074
ChemSpider 21169207
SMILES
O=P([O-])([O-])O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OP([O-])(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCC/C=C\C/C=C\C/C=C\C/C=C\CCCCC)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1OP([O-])([O-])=O
InChI
1/C47H85O19P3/c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41(49)63-39(37-61-40(48)35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2)38-62-69(59,60)66-45-42(50)43(51)46(64-67(53,54)55)47(44(45)52)65-68(56,57)58/h11,13,17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H,3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2,1-2H3,(H,59,60)(H2,53,54,55)(H2,56,57,58)/p-5/b13-11-,19-17-,24-22-,30-28-/t39?,42-,43+,44+,45-,46-,47-/m1/s1
InChIKey CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C47H80O19P3
Moláris tömeg 1042,05 g/mol
Ha másként nem jelöljük, az adatok az anyag standardállapotára (100 kPa) és 25 °C-os hőmérsékletre vonatkoznak.

A foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát, röviden PtdIns(4,5)P2, PIP2 vagy PI(4,5)P2, a sejtmembránban kis mennyiségben jelen lévő foszfolipid. A sejtmembránban fontos jelzőfehérjék szubsztrátjaként van főként jelen.[1] A PIP2 lipidcsoportokat alkot,[2] ezek rendezik a fehérjéket.[3][4][5]

Elsősorban I-es típusú foszfatidilinozit-4-foszfát-5-kinázok állítják elő PI(4)-ből. Állatokban előállíthatják II-es típusú foszfatidilinozit-5-foszfát-4-kinázok is PI(5)P-ből.[6]

A PIP2 zsírsavai fajonként és szövetenként eltérhetnek, de a leggyakoribbak az 1-es pozícióban a sztearinsav, a 2-esben az arachidonsav.[7]

Jelzőutak[szerkesztés]

A PIP2 számos sejtkommunikációs útban, például a PIP2-ciklusban, a PI3K/AKT/mTOR-útban és a PI5P-metabolizmusban is fontosak.[8] 2011-ben megtalálták a sejtmagban, itt funkciója ismeretlen.[9]

Funkciói[szerkesztés]

Sejtvázdinamika a membránokhoz közel[szerkesztés]

A PIP2 szabályozza a szálas aktin (F-aktin) szerveződését, polimerizációját és elágazását az F-aktin-szabályzó fehérjékhez kötve.[10]

Endocitózis és exocitózis[szerkesztés]

A foszfoinozitidek, különösen a PI(4,5)P2 fontosságát az exocitózisban 1990-ben fedezték fel. Eberhard és társai[11] észrevették, hogy a PI-specifikus foszfolipáz C hozzáadása digitoninnal permeabilizált krómaffin sejtekhez csökkentette a PI-szintet, és gátolta a kalcium által indított exocitózist. Ez ATP-dependens szakaszban előnyben részesült, vagyis a PI-funkció szükségesnek bizonyult a szekrécióhoz. Későbbi tanulmányok e szakasz alatt szükséges fehérjéket azonosítottak, például foszfatidilinozittranszfer-proteint,[12] foszfoinozit-4-monofoszfatáz-5-kináz Iγ-t (PIPKγ),[13] mely a PI(4,5)P2-helyreállítást mediálja ATP-dependensen permeábilissejt-inkubációban. E későbbi tanulmányok alapján a PI(4,5)P2-specifikus antitestek csökkentették az exocitózist.[13]

PI-specifikus kináz/foszfatázazonosítással és PI-antitestek/gyógyszerek/blokkolók felfedezése révén a PI szerepét a szekréciószabályzásban nagymértékben kutatták. A PI(4,5)P2-pufferként vagy -blokkolóként működő PHPLCδ1 domén túlexpresszióját használó tanulmányok[14] A PIPKIγ-knockout krómaffin sejtekben[15] és a központi idegrendszerben,[16] a PIPKIγ-knockdown β-sejt-vonalakban[17] és a szinaptojanin 1 membránhoz kötött inozit-5-foszfatáz doménjének túlexpressziója[18] alapján a vezikuláris szekréciót csökkentette a PI(4,5)P2-hiány vagy -blokkolás. Néhány további tanulmány e vezikulumok RRP-jének csökkenéséről számolt be,[15][16][18] bár a kapcsolt vezikulumok száma nem változott[15] PI(4,5)P2-csökkenés után, ami a primingszakasz alatti hiányra utal. Későbbi tanulmányok szerint a PI(4,5)P2 kölcsönhatásai a CAPS-szel,[19] a Munc13-mal[20] és a szinaptotagmin1-gyel[21] szerepet játszhatnak a PI(4,5)P2-dependens priminghibában.

IP3/DAG-út[szerkesztés]

A PIP2 az IP3/DAG-út köztiterméke, melyet a G-protein-kapcsolt receptorok Gq α-alegységet aktiváló ligandumai indítanak el. A PIP2 a fehérjereceptorok, például α1 adrenerg receptorok által aktivált foszfolipáz C (PLC) általi hidrolízis szubsztrátja. A PIP2 szabályozza számos membránprotein és ioncsatorna, például az M-csatorna funkcióját. A PLC-katalízis termékei az inozit-1,4,5-triszfoszfát (IP3) és egy diglicerid (DAG), melyek másodlagos hírvivők. E kaszkádban a DAG a sejtmembránon marad, és a fehérjekináz C (PKC) aktiválásával aktiválja a jelkaszkádot. Ez más citoszolfehérjéket aktivál foszforilációjukkal. A PKC hatását foszfatázok fordíthatják vissza. Az IP3 a citoplazmába kerülve aktiválja az IP3-receptorokat a sima endoplazmatikus retikulumon (ER), megnyitva az ottani kalciumcsatornákat, lehetővé téve azok mobilizációját bizonyos Ca2+-csatornákon keresztül a citoszolba. A kalcium a kaszkádban más fehérjék aktiválásával vesz részt.[22]

Foszfolipidkötés[szerkesztés]

Az I. osztályú PI3-kinázok a PIP2-t foszforilálják, foszfatidilinozit-(3,4,5)-triszfoszfátot (PI(3,4,5)P3) adva, és a PIP2 PI4P-ből létrehozható. A PI4P, a PI(3,4,5)P3 és a PI(4,5)P2 nemcsak enzimszubsztrátok, hanem bizonyos, a fehérjék plazmamembránba kerülését és a jelkaszkádok aktiválását segítő doménekhez kötő foszfolipidek.[23][24]

Káliumcsatornák[szerkesztés]

A belső rektifikáló káliumcsatornák aktiválásához szükséges a PIP2-kötés.[26][27]

G-protein-kapcsolt receptorok[szerkesztés]

A PIP2 stabilizálja az A osztályú G-protein-kapcsolt receptorok (GPCR) aktív állapotát közvetlen kötéssel, és szelektivitását erősíti bizonyos G-proteinek felé.[28]

G-proteinkapcsoltreceptor-kinázok[szerkesztés]

A PIP2 aktiválja a G-proteinkapcsoltreceptor-kináz 2-t (GRK2) a membránon a GRK2 nagy lebenyéhez kötve. Ez stabilizálja azt, és úgy rendezi el, mely lehetővé teszi a β-adrenerg receptor hatékonyabb foszforilációját.[29]

Szabályzás[szerkesztés]

A PIP2-t számos eltérő komponens szabályozza. Egy hipotézis szerint koncentrációja helyileg kezelt. A szabályzásban résztvevő faktorok például:[30]

  • lipidkinázok, lipidfoszfatázok
  • lipidtranszfer-fehérjék
  • növekedési faktorok, kis GTPázok
  • sejtkapcsolás
  • sejtközi kölcsönhatások
  • sejttérfogat-változás
  • sejtdifferenciációs állapot
  • sejtstressz

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ Strachan T, Read AP. Leptospira. In: Human Molecular Genetics, 2nd, Wiley-Liss. (via NCBI Bookshelf) (1999). ISBN 0-471-33061-2 
  2. ↑ van den Bogaart, G (2011. október 23.). „Membrane protein sequestering by ionic protein-lipid interactions.”. Nature 479 (7374), 552–5. o. DOI:10.1038/nature10545. PMID 22020284.  
  3. ↑ Petersen, EN (2016. december 15.). „Kinetic disruption of lipid rafts is a mechanosensor for phospholipase D.”. Nature Communications 7, 13873. o. DOI:10.1038/ncomms13873. PMID 27976674.  
  4. ↑ Yuan, Z (2022. szeptember 14.). „Hydroxychloroquine blocks SARS-CoV-2 entry into the endocytic pathway in mammalian cell culture”. Communications Biology 5 (1), 958. o. DOI:10.1038/s42003-022-03841-8. PMID 36104427.  
  5. ↑ Robinson, CV (2019. szeptember 1.). „Tools for Understanding Nanoscale Lipid Regulation of Ion Channels.”. Trends in Biochemical Sciences 44 (9), 795–806. o. DOI:10.1016/j.tibs.2019.04.001. PMID 31060927.  
  6. ↑ (1997. november 1.) „A new pathway for synthesis of phosphatydilinositol-4,5-bisphosphate”. Nature 390 (6656), 192–6. o. DOI:10.1038/36621. PMID 9367159.  
  7. ↑ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (2003. április 1.). „Mechanisms of accumulation of arachidonate in phosphatidylinositol in yellowtail. A comparative study of acylation systems of phospholipids in rat and the fish species Seriola quinqueradiata”. Eur J Biochem 270 (7), 1466–73. o. DOI:10.1046/j.1432-1033.2003.03512.x. PMID 12654002.  
  8. ↑ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). „Exploring phosphatidylinositol 5-phosphate 4-kinase function”. Adv Biol Regul 57, 193–202. o. DOI:10.1016/j.jbior.2014.09.007. PMID 25311266.  
  9. ↑ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). „Identification of nuclear phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-interacting proteins by neomycin extraction”. Mol Cell Proteomics 10 (2), M110.003376. o. DOI:10.1074/mcp.M110.003376. PMID 21048195.  
  10. ↑ Sun, Hui (1999. november 19.). „Gelsolin, a Multifunctional Actin Regulatory Protein”. The Journal of Biological Chemistry 274 (47), 33179–82. o. DOI:10.1074/jbc.274.47.33179. PMID 10559185.  
  11. ↑ Eberhard, David A, et al (1990). „Evidence that the inositol phospholipids are necessary for exocytosis. Loss of inositol phospholipids and inhibition of secretion in permeabilized cells caused by a bacterial phospholipase C and removal of ATP”. Biochemical Journal 268 (1), 15–25. o. DOI:10.1042/bj2680015. PMID 2160809.  
  12. ↑ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). „Phosphatidylinositol transfer protein required for ATP-dependent priming of Ca2+-activated secretion”. Nature 366 (6455), 572–575. o. DOI:10.1038/366572a0. PMID 8255295.  
  13. ↑ a b Hay, Jesse C, et al. (1995). „ATP-dependent inositide phosphorylation required for Ca2+-activated secretion”. Nature 374 (6518), 173–177. o. DOI:10.1038/374173a0. PMID 7877690.  
  14. ↑ Holz RW, et al (2000). „A pleckstrin homology domain specific for phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PtdIns-4, 5-P2) and fused to green fluorescent protein identifies plasma membrane PtdIns-4, 5-P2 as being important in exocytosis”. J. Biol. Chem. 275 (23), 17878–17885. o. DOI:10.1074/jbc.M000925200. PMID 10747966.  
  15. ↑ a b c Gong LW, et al (2005). „Phosphatidylinositol phosphate kinase type Iγ regulates dynamics of large dense-core vesicle fusion.”. PNAS 102 (14), 5204–5209. o. DOI:10.1073/pnas.0501412102. PMID 15793002.  
  16. ↑ a b Di Paolo G, et al (2004). „Impaired PtdIns (4, 5) P2 synthesis in nerve terminals produces defects in synaptic vesicle trafficking”. Nature 431 (7007), 415–422. o. DOI:10.1038/nature02896. PMID 15386003.  
  17. ↑ Waselle L, et al (2005). „Role of phosphoinositide signaling in the control of insulin exocytosis.”. Molecular Endocrinology 19 (12), 3097–3106. o. DOI:10.1210/me.2004-0530. PMID 16081518.  
  18. ↑ a b Milosevic I, et al (2005). „Plasmalemmal phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate level regulates the releasable vesicle pool size in chromaffin cells.”. Journal of Neuroscience 25 (10), 2557–2565. o. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3761-04.2005. PMID 15758165.  
  19. ↑ Grishanin RN et al (2004). „CAPS acts at a prefusion step in dense-core vesicle exocytosis as a PIP 2 binding protein”. Neuron 43 (4), 551–562. o. DOI:10.1016/j.neuron.2004.07.028. PMID 15312653.  
  20. ↑ Kabachinski G, et al (2014). „CAPS and Munc13 utilize distinct PIP2-linked mechanisms to promote vesicle exocytosis”. Molecular Biology of the Cell 25 (4), 508–521. o. DOI:10.1091/mbc.E12-11-0829. PMID 24356451.  
  21. ↑ Loewen CA, et al (2006). „C2B polylysine motif of synaptotagmin facilitates a Ca2+-independent stage of synaptic vesicle priming in vivo”. Molecular Biology of the Cell 17 (12), 5211–5226. o. DOI:10.1091/mbc.E06-07-0622. PMID 16987956.  
  22. ↑ Rusten, Tor Erik (2006. április 1.). „Analyzing phosphoinositides and their interacting proteins”. Nature Methods 3 (4), 251–258. o. DOI:10.1038/nmeth867. ISSN 1548-7091. PMID 16554828.  
  23. ↑ Won DH, et al (2006). „PI (3, 4, 5) P3 and PI (4, 5) P2 lipids target proteins with polybasic clusters to the plasma membrane.”. Science 314 (5804), 1458–1461. o. DOI:10.1126/science.1134389. PMID 17095657.  
  24. ↑ Hammond G et al (2012). „PI4P and PI (4, 5) P2 are essential but independent lipid determinants of membrane identity”. Science 337 (6095), 727–730. o. DOI:10.1126/science.1222483. PMID 22722250.  
  25. ↑ GeneGlobe -> GHRH Signaling Archiválva 2020. március 27-i dátummal a Wayback Machine-ben Retrieved on May 31, 2009
  26. ↑ Soom, M (2001). „Multiple PtdIns(4,5)P2 binding sites in Kir2.1 inwardly rectifying potassium channels”. FEBS Letters 490 (1–2), 49–53. o. DOI:10.1016/S0014-5793(01)02136-6. PMID 11172809.  
  27. ↑ Hansen, SB (2011. augusztus 28.). „Structural basis of PIP2 activation of the classical inward rectifier K+ channel Kir2.2.”. Nature 477 (7365), 495–8. o. DOI:10.1038/nature10370. PMID 21874019.  
  28. ↑ Yen, Hsin-Yung (2018. július 11.). „PtdIns(4,5)P2 stabilizes active states of GPCRs and enhances selectivity of G-protein coupling”. Nature 559 (7714), 423–427. o. DOI:10.1038/s41586-018-0325-6. ISSN 0028-0836. PMID 29995853.  
  29. ↑ Yang, Pei (2016. május 24.). „Effect of Lipid Composition on Membrane Orientation of the G protein-coupled Receptor Kinase 2-Gβ1γ2 Complex”. Biochemistry 55 (20), 2841–2848. o. DOI:10.1021/acs.biochem.6b00354. ISSN 0006-2960. PMID 27088923.  
  30. ↑ Hilgemann, D. W. (2001). „The Complex and Intriguing Lives of PIP2 with Ion Channels and Transporters”. Science's STKE 2001 (111), 19re–19. o. DOI:10.1126/stke.2001.111.re19. PMID 11734659.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát&oldid=27004923”