Ugrás a tartalomhoz

BCL-2

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
(Bcl-2 szócikkből átirányítva)
BCL-2
Azonosítók
JelBcl-2, BCL2
Entrez596
UniProtP10415
PDB1C5M
Egyéb adatok
Lokusz18. krom. q21.33

A BCL-2 (B-sejtes limfóma 2) fehérje, melyet a BCL2 gén kódol. A sejthalált (apoptózist) annak gátlásával (antiapoptotikus) vagy indukálásával (proapoptotikus) szabályzó fehérjék BCL-2 családjának névadó tagja.[1][2] Az első azonosított apoptózisszabályzó fehérje.[3]

A Bcl-2 a B-sejtes limfóma 2 rövidítése: ez a 14. és 18. kromoszómák kromoszómatranszlokációjával kapcsolatban leírt második fehérje. Számos emlősben, melyeknek teljes genomja ismert, ismertek ortológjai.[4]

A BCL3, BCL5, BCL6, BCL7A, BCL9 és BCL10 fehérjékhez hasonlóan a limfóma terén fontos.

Izoformák

[szerkesztés]

A Bcl2 1-es és 2-es izoformája hasonló. Azonban a BAD és BAK fehérjékhez való kötődésük, valamint a kötőüreg szerkezete és elektrosztatikai potenciálja a két izoforma esetén eltér, eltérő antiapoptotikus hatást okozva.[5]

Normál működése

[szerkesztés]

A BCL-2 a mitokondriumok külső membránjában van jelen, ahol a sejt túlélésében és a proapoptotikus fehérjék gátlásában fontos. A BCL-2 család proapoptotikus fehérjéi, például a Bax és a Bak a mitokondrium membránjára hatnak a citokróm c és reaktív oxigénszármazékok felszabadításához, melyek az apoptózisban fontos jelek. E fehérjéket csak BH3 fehérjék aktiválják, a Bcl-2 és a Bcl-xL gátolják.[6]

Ezenkívül vannak további feltételezett szerepei. A Bcl-2 szabályozza a mitokondriális dinamikát, és a mitokondriális egyesülés és hasadás szabályzásában fontos. Továbbá a hasnyálmirigy β-sejtjeiben a Bcl-2 és a Bcl-xL az anyagcsere és az inzulinszekréció szabályzásában is fontos: a Bcl-2/xL gátlása növeli az anyagcsere-aktivitást,[7] de a ROS-termelést is, így nagy igénybevétel esetén feltehetően védő hatású.[8]

Szerepe betegségekben

[szerkesztés]

A Bcl-2 gén károsodása sok rák, például melanóma, mell-, prosztata-, tüdőrák és krónikus limfocitás leukémia oka, valamint a skizofrénia és az autoimmunitás lehetséges oka. Ezenkívül a kezeléseknek való ellenállás oka is.[9]

Rák

[szerkesztés]

A rák a sejtnövekedés és -halál homeosztázisának zavarának tekinthető. Az antiapoptotikus gének túl-, a proapoptotikusak alulexpressziója sejthalálhiányt okoz, mely a rákra, például limfómára jellemző. A limfocitákban az antiapoptotikus Bcl-2 túlexpressziója magában nem okoz rákot. De a Bcl-2 és a myc protoonkogén túlexpressziója együtt agresszív rosszindulatú B-sejtes betegségek, például limfóma oka.[10] Follikuláris limfóma esetén a 14. és 18. kromoszóma transzlokációja történik (t(14;18)), így a Bcl-2 és az immunglobulin nehéz láncának lokusza egymáshoz közel vannak, a Bcl-2 különösen nagymértékű szabályozatlan átírását okozva.[11] Ez csökkenti a sejtek hajlamát az apoptózisra. A Bcl-2-expresszió gyakori – egy tanulmányban az esetek 76%-át okozta – a kissejtes tüdőrákban.[12]

Autoimmun betegségek

[szerkesztés]

Az apoptózis az immunszabályzásban fontos. Működése a saját antigénekre nézve immunválasz hiányát okozza központi és perifériás toleranciával is. A hibás apoptózis közrejátszhat az autoimmun betegségekben.[13] Az 1-es típusú cukorbetegség oka hibás apoptózis lehet, mely a T-sejtek hibás AICD-működését és nem megfelelő perifériás toleranciát okoz. Mivel a dendritikus sejtek az immunendszer legfontosabb antigénprezentáló sejtjei, aktivitásukat különböző mechanizmusok, például az apoptózis korlátozzák. A Bim -/- egerekben, melyek nem tudnak hatékony apoptózist indukálni, gyakoribbak az autoimmun betegségek a normál dendritikus sejtekkel rendelkezőknél.[13] Más tanulmányok szerint a dendritikus sejtek élettartamát részben egy Bcl-2-alapú időzítő irányíthatja.[13]

Egyéb

[szerkesztés]

Az apoptózis számos betegség szabályzásában fontos. Például a skizofréniában a pro- és antiapoptotikus tényezők nem megfelelő aránya patogenezist okozhat.[14] Ennek oka lehet a nem megfelelő Bcl-2- és a megnövekedett kaszpáz-3-expresszió.[14]

A diagnosztikában

[szerkesztés]

A Bcl-2-antitestek Bcl-2-tartalmú sejtek immunohisztokémiai azonosítására használhatók. Egészséges szövetben ezen antitestek a B-sejtekkel és néhány T-sejttel a köpenyben reagálnak. A pozitív sejtek mennyisége follikuláris limfómában és sok más rákban jelentősen megnő. Egyes esetekben a biopszia esetén megjelenő vagy hiányzó Bcl-2-festés fontos lehet a beteg előrejelzése vagy az újbóli kialakulás valószínűsége szempontjából.[15]

Célzott terápiák

[szerkesztés]

Célzott és szelektív, klinikai vagy fejlesztési kísérleteken használt Bcl-2-gátlók közé tartoznak például:

Oblimersen

[szerkesztés]

A Genta fejlesztette ki az Oblimersent (G3139), egy antiszensz oligonukleotid gyógyszert a Bcl-2 célzására. Az antiszensz DNS vagy RNS nem kódol, és az RNS-t, illetve fehérjét kódoló szál komplementere. Az antiszensz gyógyszer rövid RNS-szekvencia, mely mRNS-sel hibridizál, azt inaktiválja, a fehérje kialakulását megakadályozva.

A humán limfómasejt-proliferációt (t(14;18) transzlokációval) megakadályozhatja a Bcl-2 mRNS-startkodonját célzó antiszensz RNS. In vitro tanulmányokkal azonosították a Genasense-t, mely a Bcl-2-mRNS első 6 kodonjának komplementere.[16]

Ezek az I/II. fázisú kísérletekben sikeresek voltak. Nagy III. fázisú kísérlet indult 2004-ben.[17] 2016-ig nem fogadták el a szert, fejlesztője megszűnt.[18]

ABT-737 és navitoklax (ABT-263)

[szerkesztés]

A 2000-es évek közepén az Abbott Laboratories új Bcl-2-, Bcl-xL- és Bcl-w-gátlót fejlesztett ki, az ABT-737-et. E vegyület egy BH3-mimetikus kismolekulás gátló (SMI), mely a Bcl-2-család fehérjéit célozza, de nem az A1-et vagy az Mcl-1-et. Az ABT-737 jobb a korábbi Bcl-2-gátlóknál a nagyobb Bcl-2-, Bcl-xL- és Bcl-w-affinitása miatt. In vitro tanulmányok szerint a B-sejtes limfómás betegek primer sejtjei érzékenyek az ABT-737-re.[19]

Állatkísérletekben javítja a túlélést, tumorregressziót okoz, és az egerek nagy százalékát gyógyítja.[20] Tumorxenograftokat használó preklinikai kísérletekben az ABT-737 hatékonynak bizonyult a limfómával és más vérrákokkal szemben.[21] Kedvezőtlen farmakológiai jellemzői miatt az ABT-737 nem megfelelő klinikai kísérletekhez, de szájon át alkalmazható származéka, a navitoklax (ABT-263) hasonló aktivitással rendelkezik a kissejtestüdőrák-sejtekkel szemben, és klinikailag vizsgálják.[22] Bár a klinikai eredmények a navitoklaxszal ígéretesek voltak, az adagot korlátozó trombocitopénia fordult elő a trombociták Bcl-xL-gátlása miatt.[23][24][25]

Venetoklax (ABT-199)

[szerkesztés]

A navitoklax okozta Bcl-xL-gátlás miatti dóziskorlátozó trombocitopénia miatt az Abbvie kifejlesztette a venetoklaxot, mely a Bcl-2-t gátolja, de nem a Bcl-xL-t vagy a Bcl-w-t.[26] A Bcl-2 funkcióját akadályozó BH3-mimetikus venetoklax hatásait krónikus limfocitás leukémiás (CLL) betegeken vizsgálták.[27][28] Jó válaszokról számoltak be, és nem fordult elő trombocitopénia.[28][29] 2015 decemberében indult a 3. kísérleti fázis.[30] Az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala 2016 áprilisában a 17p deléciós CLL kezelésére elfogadta másodvonalbeli kezelésként.[31] Ez volt az első bejegyzett Bcl-2-gátló.[31] 2018 júniusában az FDA a bejegyzést kiszélesítette minden CLL-re és kis limfocitás limfómára 17p delécióval vagy anélkül, szintén másodvonalbeli kezelésként.[32]

Kölcsönhatások

[szerkesztés]
Az apoptózisban résztvevő jeltranszdukciós útvonalak

A Bcl-2 az alábbi fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. ↑ Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J, Nowell PC, Croce CM (1984. november 1.). „Cloning of the chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the t(14;18) chromosome translocation”. Science 226 (4678), 1097–9. o. DOI:10.1126/science.6093263. PMID 6093263.  
  2. ↑ Cleary ML, Smith SD, Sklar J (1986. október 1.). „Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t(14;18) translocation”. Cell 47 (1), 19–28. o. DOI:10.1016/0092-8674(86)90362-4. PMID 2875799.  
  3. ↑ Kelly GL, Strasser A (2020). „Toward Targeting Antiapoptotic MCL-1 for Cancer Therapy”. Annual Review of Cancer Biology 4, 299–313. o. DOI:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033510.  
  4. ↑ OrthoMaM phylogenetic marker: Bcl-2 coding sequence. [2015. szeptember 24-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2009. december 20.)
  5. ↑ PDB: 1G5M; Petros AM, Medek A, Nettesheim DG, Kim DH, Yoon HS, Swift K, Matayoshi ED, Oltersdorf T, Fesik SW (2001. március 1.). „Solution structure of the antiapoptotic protein bcl-2”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (6), 3012–7. o. DOI:10.1073/pnas.041619798. PMID 11248023. PMC 30598.  
  6. ↑ Hardwick JM, Soane L (2013). „Multiple functions of BCL-2 family proteins”. Cold Spring Harb Perspect Biol 5 (2), a008722. o. DOI:10.1101/cshperspect.a008722. PMID 23378584. PMC 3552500.  
  7. ↑ Luciani DS, White SA, Widenmaier SB, Saran VV, Taghizadeh F, Hu X, Allard MF, Johnson JD (2013). „Bcl-2 and Bcl-xL suppress glucose signaling in pancreatic β-cells”. Diabetes 62 (1), 170–182. o. DOI:10.2337/db11-1464. PMID 22933114.  
  8. ↑ Aharoni-Simon M, Shumiatcher R, Yeung A, Shih AZ, Dolinsky VW, Doucette CA, Luciani DS (2016). „Bcl-2 Regulates Reactive Oxygen Species Signaling and a Redox-Sensitive Mitochondrial Proton Leak in Mouse Pancreatic ß-Cells”. Endocrinology 157 (6), 2270–2281. o. DOI:10.1210/en.2015-1964. PMID 27070098.  
  9. ↑ Garcia-Aranda M, Perez-Ruiz E, Redondo M (2018. december 1.). „Bcl-2 Inhibition to Overcome Resistance to Chemo- and Immunotherapy”. International Journal of Molecular Sciences 19 (12), 3950. o. DOI:10.3390/ijms19123950. PMID 30544835. PMC 6321604.  
  10. ↑ Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, Stuart RK, Spicer EK, Fernandes DJ (2007. április 1.). „Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA”. Blood 109 (7), 3069–75. o. DOI:10.1182/blood-2006-08-043257. PMID 17179226. PMC 1852223.  
  11. ↑ Vaux DL, Cory S, Adams JM (1988. szeptember 1.). „Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells”. Nature 335 (6189), 440–442. o. DOI:10.1038/335440a0. PMID 3262202.  
  12. ↑ Kaiser, U. (1996. augusztus 1.). „Expression of bcl-2 — protein in small cell lung cancer”. Lung Cancer 15 (1), 31–40. o. DOI:10.1016/0169-5002(96)00568-5. PMID 8865121.  
  13. ↑ a b c Li A, Ojogho O, Escher A (2006). „Saving death: apoptosis for intervention in transplantation and autoimmunity”. Clinical & Developmental Immunology 13 (2–4), 273–282. o. DOI:10.1080/17402520600834704. PMID 17162368. PMC 2270759.  
  14. ↑ a b Glantz LA, Gilmore JH, Lieberman JA, Jarskog LF (2006. január 1.). „Apoptotic mechanisms and the synaptic pathology of schizophrenia”. Schizophrenia Research 81 (1), 47–63. o. DOI:10.1016/j.schres.2005.08.014. PMID 16226876.  
  15. ↑ Leong, Anthony S-Y. Manual of Diagnostic Cytology, 2, Greenwich Medical Media, Ltd., XX. o. (2003). ISBN 978-1-84110-100-2 
  16. ↑ Dias N, Stein CA (2002. november 1.). „Potential roles of antisense oligonucleotides in cancer therapy. The example of Bcl-2 antisense oligonucleotides”. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (3), 263–9. o. DOI:10.1016/S0939-6411(02)00060-7. PMID 12445555.  
  17. ↑ Mavromatis BH, Cheson BD (2004. június 1.). „Novel therapies for chronic lymphocytic leukemia”. Blood Reviews 18 (2), 137–48. o. DOI:10.1016/S0268-960X(03)00039-0. PMID 15010151.  
  18. ↑ Genasense (oblimersen sodium) FDA Approval Status - Drugs.com. www.drugs.com . (Hozzáférés: 2016. február 11.)
  19. ↑ Vogler, M. (2009. március 1.). „Bcl-2 inhibitors: small molecules with a big impact on cancer therapy”. Cell Death & Differentiation 16 (3), 360–367. o. DOI:10.1038/cdd.2008.137. PMID 18806758.  
  20. ↑ Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA, Bruncko M, Deckwerth TL, Dinges J, Hajduk PJ, Joseph MK, Kitada S, Korsmeyer SJ, Kunzer AR, Letai A, Li C, Mitten MJ, Nettesheim DG, Ng S, Nimmer PM, O'Connor JM, Oleksijew A, Petros AM, Reed JC, Shen W, Tahir SK, Thompson CB, Tomaselli KJ, Wang B, Wendt MD, Zhang H, Fesik SW, Rosenberg SH (2005. június 1.). „An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours”. Nature 435 (7042), 677–681. o. DOI:10.1038/nature03579. PMID 15902208.  
  21. ↑ Hann CL, Daniel VC, Sugar EA, Dobromilskaya I, Murphy SC, Cope L, Lin X, Hierman JS, Wilburn DL, Watkins DN, Rudin CM (2008. április 1.). „Therapeutic efficacy of ABT-737, a selective inhibitor of BCL-2, in small cell lung cancer”. Cancer Research 68 (7), 2321–2328. o. DOI:10.1158/0008-5472.can-07-5031. PMID 18381439. PMC 3159963.  
  22. ↑ Hauck, P. (2009. április 1.). „Alterations in the Noxa/Mcl-1 axis determine sensitivity of small cell lung cancer to the BH3 mimetic ABT-737”. Molecular Cancer Therapeutics 8 (4), 883–892. o. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. PMID 19372561.  
  23. ↑ Gandhi L, Camidge DR, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi P, Gandara D, Khaira D, Hann CL, McKeegan EM, Litvinovich E, Hemken PM, Dive C, Enschede SH, Nolan C, Chiu YL, Busman T, Xiong H, Krivoshik AP, Humerickhouse R, Shapiro GI, Rudin CM (2011. március 1.). „Phase I study of Navitoclax (ABT-263), a novel Bcl-2 family inhibitor, in patients with small-cell lung cancer and other solid tumors”. Journal of Clinical Oncology 29 (7), 909–916. o. DOI:10.1200/JCO.2010.31.6208. PMID 21282543. PMC 4668282.  
  24. ↑ Rudin CM, Hann CL, Garon EB, Ribeiro de Oliveira M, Bonomi PD, Camidge DR, Chu Q, Giaccone G, Khaira D, Ramalingam SS, Ranson MR, Dive C, McKeegan EM, Chyla BJ, Dowell BL, Chakravartty A, Nolan CE, Rudersdorf N, Busman TA, Mabry MH, Krivoshik AP, Humerickhouse RA, Shapiro GI, Gandhi L (2012. június 1.). „Phase II study of single-agent navitoclax (ABT-263) and biomarker correlates in patients with relapsed small cell lung cancer”. Clinical Cancer Research 18 (11), 3163–9. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-11-3090. PMID 22496272. PMC 3715059.  
  25. ↑ Kaefer A, Yang J, Noertersheuser P, Mensing S, Humerickhouse R, Awni W, Xiong H (2014. szeptember 1.). „Mechanism-based pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis of navitoclax (ABT-263) induced thrombocytopenia”. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 74 (3), 593–602. o. DOI:10.1007/s00280-014-2530-9. PMID 25053389.  
  26. ↑ Pan R, Hogdal LJ, Benito JM, Bucci D, Han L, Borthakur G, Cortes J, DeAngelo DJ, Debose L, Mu H, Döhner H, Gaidzik VI, Galinsky I, Golfman LS, Haferlach T, Harutyunyan KG, Hu J, Leverson JD, Marcucci G, Müschen M, Newman R, Park E, Ruvolo PP, Ruvolo V, Ryan J, Schindela S, Zweidler-McKay P, Stone RM, Kantarjian H, Andreeff M, Konopleva M, Letai AG (2014. március 1.). „Selective BCL-2 inhibition by ABT-199 causes on-target cell death in acute myeloid leukemia”. Cancer Discovery 4 (3), 362–375. o. DOI:10.1158/2159-8290.CD-13-0609. PMID 24346116. PMC 3975047.  
  27. ↑ Liao, Grace. „ABT-199 BH-3 Mimetic Enters Phase Ia Trial For Chronic Lymphocytic Leukemia”, Asian Scientist, 2011. augusztus 12.. [2012. július 18-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2016. február 11.) 
  28. ↑ a b Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, Kahl BS, Puvvada SD, Gerecitano JF, Kipps TJ, Anderson MA, Brown JR, Gressick L, Wong S, Dunbar M, Zhu M, Desai MB, Cerri E, Heitner Enschede S, Humerickhouse RA, Wierda WG, Seymour JF (2016. január 1.). „Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia”. The New England Journal of Medicine 374 (4), 311–22. o. DOI:10.1056/NEJMoa1513257. PMID 26639348. PMC 7107002.  
  29. ↑ 'Miracle drug cured my cancer!': Amazing three-week recovery of Staffordshire sufferer. Stoke Sentinel. [2014. május 12-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2014. május 10.)
  30. ↑ Smith, Michael: Hard-to-Treat CLL Yields to Investigational Drug, 2015. december 7.
  31. ↑ a b Bankhead, Charles. „FDA Approves AbbVie's BCL-2 Targeting Drug for CLL”, Medpage Today, 2016. április 11. (angol nyelvű) 
  32. ↑ FDA approves venetoclax for CLL or SLL, with or without 17p deletion, after one prior therapy (angol nyelven). U.S. Food and Drug Administration, 2020. március 24.
  33. ↑ a b c d Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (2004. február 1.). „Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3”. Cell 116 (4), 527–40. o. DOI:10.1016/s0092-8674(04)00162-x. PMID 14980220.  
  34. ↑ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Tomita Y, Wu X, Cao Y, Guo R, Li B, Zhu X, Huang Y, Long YQ, Roller PP, Yang D, Wang S (2001. december 1.). „Discovery of small-molecule inhibitors of Bcl-2 through structure-based computer screening”. Journal of Medicinal Chemistry 44 (25), 4313–24. o. DOI:10.1021/jm010016f. PMID 11728179.  
  35. ↑ Ng FW, Nguyen M, Kwan T, Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC (1997. október 1.). „p28 Bap31, a Bcl-2/Bcl-XL- and procaspase-8-associated protein in the endoplasmic reticulum”. The Journal of Cell Biology 139 (2), 327–38. o. DOI:10.1083/jcb.139.2.327. PMID 9334338. PMC 2139787.  
  36. ↑ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (2002. augusztus 1.). „Development of a high-throughput fluorescence polarization assay for Bcl-x(L)”. Analytical Biochemistry 307 (1), 70–5. o. DOI:10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID 12137781.  
  37. ↑ a b c d e f Chen L, Willis SN, Wei A, Smith BJ, Fletcher JI, Hinds MG, Colman PM, Day CL, Adams JM, Huang DC (2005. február 1.). „Differential targeting of prosurvival Bcl-2 proteins by their BH3-only ligands allows complementary apoptotic function”. Molecular Cell 17 (3), 393–403. o. DOI:10.1016/j.molcel.2004.12.030. PMID 15694340.  
  38. ↑ O'Connor L, Strasser A, O'Reilly LA, Hausmann G, Adams JM, Cory S, Huang DC (1998. január 1.). „Bim: a novel member of the Bcl-2 family that promotes apoptosis”. The EMBO Journal 17 (2), 384–95. o. DOI:10.1093/emboj/17.2.384. PMID 9430630. PMC 1170389.  
  39. ↑ Hsu SY, Lin P, Hsueh AJ (1998. szeptember 1.). „BOD (Bcl-2-related ovarian death gene) is an ovarian BH3 domain-containing proapoptotic Bcl-2 protein capable of dimerization with diverse antiapoptotic Bcl-2 members”. Molecular Endocrinology 12 (9), 1432–40. o. DOI:10.1210/mend.12.9.0166. PMID 9731710.  
  40. ↑ Liang XH, Kleeman LK, Jiang HH, Gordon G, Goldman JE, Berry G, Herman B, Levine B (1998. november 1.). „Protection against fatal Sindbis virus encephalitis by beclin, a novel Bcl-2-interacting protein”. Journal of Virology 72 (11), 8586–96. o. DOI:10.1128/JVI.72.11.8586-8596.1998. PMID 9765397. PMC 110269.  
  41. ↑ Real PJ, Cao Y, Wang R, Nikolovska-Coleska Z, Sanz-Ortiz J, Wang S, Fernandez-Luna JL (2004. november 1.). „Breast cancer cells can evade apoptosis-mediated selective killing by a novel small molecule inhibitor of Bcl-2”. Cancer Research 64 (21), 7947–53. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-0945. PMID 15520201.  
  42. ↑ Puthalakath H, Villunger A, O'Reilly LA, Beaumont JG, Coultas L, Cheney RE, Huang DC, Strasser A (2001. szeptember 1.). „Bmf: a proapoptotic BH3-only protein regulated by interaction with the myosin V actin motor complex, activated by anoikis”. Science 293 (5536), 1829–32. o. DOI:10.1126/science.1062257. PMID 11546872.  
  43. ↑ a b Qin W, Hu J, Guo M, Xu J, Li J, Yao G, Zhou X, Jiang H, Zhang P, Shen L, Wan D, Gu J (2003. augusztus 1.). „BNIPL-2, a novel homologue of BNIP-2, interacts with Bcl-2 and Cdc42GAP in apoptosis”. Biochemical and Biophysical Research Communications 308 (2), 379–85. o. DOI:10.1016/s0006-291x(03)01387-1. PMID 12901880.  
  44. ↑ a b Boyd JM, Malstrom S, Subramanian T, Venkatesh LK, Schaeper U, Elangovan B, D'Sa-Eipper C, Chinnadurai G (1994. október 1.). „Adenovirus E1B 19 kDa and Bcl-2 proteins interact with a common set of cellular proteins”. Cell 79 (2), 341–51. o. DOI:10.1016/0092-8674(94)90202-X. PMID 7954800.  
  45. ↑ Ray R, Chen G, Vande Velde C, Cizeau J, Park JH, Reed JC, Gietz RD, Greenberg AH (2000. január 1.). „BNIP3 heterodimerizes with Bcl-2/Bcl-X(L) and induces cell death independent of a Bcl-2 homology 3 (BH3) domain at both mitochondrial and nonmitochondrial sites”. The Journal of Biological Chemistry 275 (2), 1439–48. o. DOI:10.1074/jbc.275.2.1439. PMID 10625696.  
  46. ↑ Yasuda M, Han JW, Dionne CA, Boyd JM, Chinnadurai G (1999. február 1.). „BNIP3alpha: a human homolog of mitochondrial proapoptotic protein BNIP3”. Cancer Research 59 (3), 533–7. o. PMID 9973195.  
  47. ↑ Yang E, Zha J, Jockel J, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ (1995. január 1.). „Bad, a heterodimeric partner for Bcl-XL and Bcl-2, displaces Bax and promotes cell death”. Cell 80 (2), 285–91. o. DOI:10.1016/0092-8674(95)90411-5. PMID 7834748.  
  48. ↑ a b Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (2000. január 1.). „Human homologue of S. pombe Rad9 interacts with BCL-2/BCL-xL and promotes apoptosis”. Nature Cell Biology 2 (1), 1–6. o. DOI:10.1038/71316. PMID 10620799.  
  49. ↑ Hoetelmans RW (2004. június 1.). „Nuclear partners of Bcl-2: Bax and PML”. DNA and Cell Biology 23 (6), 351–4. o. DOI:10.1089/104454904323145236. PMID 15231068.  
  50. ↑ Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (1993. augusztus 1.). „Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death”. Cell 74 (4), 609–19. o. DOI:10.1016/0092-8674(93)90509-O. PMID 8358790.  
  51. ↑ Gillissen B, Essmann F, Graupner V, Stärck L, Radetzki S, Dörken B, Schulze-Osthoff K, Daniel PT (2003. július 1.). „Induction of cell death by the BH3-only Bcl-2 homolog Nbk/Bik is mediated by an entirely Bax-dependent mitochondrial pathway”. The EMBO Journal 22 (14), 3580–90. o. DOI:10.1093/emboj/cdg343. PMID 12853473. PMC 165613.  
  52. ↑ Wang HG, Rapp UR, Reed JC (1996. november 1.). „Bcl-2 targets the protein kinase Raf-1 to mitochondria”. Cell 87 (4), 629–38. o. DOI:10.1016/s0092-8674(00)81383-5. PMID 8929532.  
  53. ↑ Gil-Parrado S, Fernández-Montalván A, Assfalg-Machleidt I, Popp O, Bestvater F, Holloschi A, Knoch TA, Auerswald EA, Welsh K, Reed JC, Fritz H, Fuentes-Prior P, Spiess E, Salvesen GS, Machleidt W (2002. július 1.). „Ionomycin-activated calpain triggers apoptosis. A probable role for Bcl-2 family members”. The Journal of Biological Chemistry 277 (30), 27217–26. o. DOI:10.1074/jbc.M202945200. PMID 12000759.  
  54. ↑ Poulaki V, Mitsiades N, Romero ME, Tsokos M (2001. június 1.). „Fas-mediated apoptosis in neuroblastoma requires mitochondrial activation and is inhibited by FLICE inhibitor protein and Bcl-2”. Cancer Research 61 (12), 4864–72. o. PMID 11406564.  
  55. ↑ Guo Y, Srinivasula SM, Druilhe A, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (2002. április 1.). „Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria”. The Journal of Biological Chemistry 277 (16), 13430–7. o. DOI:10.1074/jbc.M108029200. PMID 11832478.  
  56. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Basu A, Haldar S, Reed JC (2001). „Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (6), 550–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900213. PMID 11774038. PMC 1506558.  
  57. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Haldar S, Reed JC (2001). „Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (1), 70–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900131. PMID 11326318. PMC 1505024.  
  58. ↑ Inohara N, Ding L, Chen S, Núñez G (1997. április 1.). „harakiri, a novel regulator of cell death, encodes a protein that activates apoptosis and interacts selectively with survival-promoting proteins Bcl-2 and Bcl-X(L)”. The EMBO Journal 16 (7), 1686–94. o. DOI:10.1093/emboj/16.7.1686. PMID 9130713. PMC 1169772.  
  59. ↑ Ueno H, Kondo E, Yamamoto-Honda R, Tobe K, Nakamoto T, Sasaki K, Mitani K, Furusaka A, Tanaka T, Tsujimoto Y, Kadowaki T, Hirai H (2000. február 1.). „Association of insulin receptor substrate proteins with Bcl-2 and their effects on its phosphorylation and antiapoptotic function”. Molecular Biology of the Cell 11 (2), 735–46. o. DOI:10.1091/mbc.11.2.735. PMID 10679027. PMC 14806.  
  60. ↑ Jin Z, Gao F, Flagg T, Deng X (2004. szeptember 1.). „Tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone promotes functional cooperation of Bcl2 and c-Myc through phosphorylation in regulating cell survival and proliferation”. The Journal of Biological Chemistry 279 (38), 40209–19. o. DOI:10.1074/jbc.M404056200. PMID 15210690.  
  61. ↑ Oda E, Ohki R, Murasawa H, Nemoto J, Shibue T, Yamashita T, Tokino T, Taniguchi T, Tanaka N (2000. május 1.). „Noxa, a BH3-only member of the Bcl-2 family and candidate mediator of p53-induced apoptosis”. Science 288 (5468), 1053–8. o. DOI:10.1126/science.288.5468.1053. PMID 10807576.  
  62. ↑ Deng X, Ito T, Carr B, Mumby M, May WS (1998. december 1.). „Reversible phosphorylation of Bcl2 following interleukin 3 or bryostatin 1 is mediated by direct interaction with protein phosphatase 2A”. The Journal of Biological Chemistry 273 (51), 34157–63. o. DOI:10.1074/jbc.273.51.34157. PMID 9852076.  
  63. ↑ Alberici A, Moratto D, Benussi L, Gasparini L, Ghidoni R, Gatta LB, Finazzi D, Frisoni GB, Trabucchi M, Growdon JH, Nitsch RM, Binetti G (1999. október 1.). „Presenilin 1 protein directly interacts with Bcl-2”. The Journal of Biological Chemistry 274 (43), 30764–9. o. DOI:10.1074/jbc.274.43.30764. PMID 10521466.  
  64. ↑ Fernandez-Sarabia MJ, Bischoff JR (1993. november 1.). „Bcl-2 associates with the ras-related protein R-ras p23”. Nature 366 (6452), 274–5. o. DOI:10.1038/366274a0. PMID 8232588.  
  65. ↑ Tagami S, Eguchi Y, Kinoshita M, Takeda M, Tsujimoto Y (2000. november 1.). „A novel protein, RTN-XS, interacts with both Bcl-XL and Bcl-2 on endoplasmic reticulum and reduces their anti-apoptotic activity”. Oncogene 19 (50), 5736–46. o. DOI:10.1038/sj.onc.1203948. PMID 11126360.  
  66. ↑ Iwahashi H, Eguchi Y, Yasuhara N, Hanafusa T, Matsuzawa Y, Tsujimoto Y (1997. november 1.). „Synergistic anti-apoptotic activity between Bcl-2 and SMN implicated in spinal muscular atrophy”. Nature 390 (6658), 413–7. o. DOI:10.1038/37144. PMID 9389483.  
  67. ↑ Pasinelli P, Belford ME, Lennon N, Bacskai BJ, Hyman BT, Trotti D, Brown RH (2004. július 1.). „Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria”. Neuron 43 (1), 19–30. o. DOI:10.1016/j.neuron.2004.06.021. PMID 15233914.  
  68. ↑ Naumovski L, Cleary ML (1996. július 1.). „The p53-binding protein 53BP2 also interacts with Bc12 and impedes cell cycle progression at G2/M”. Molecular and Cellular Biology 16 (7), 3884–92. o. DOI:10.1128/MCB.16.7.3884. PMID 8668206. PMC 231385.  

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Bcl-2 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=BCL-2&oldid=27339518”