ATP5F1A
| ATP5F1A | |
 | |
| Azonosítók | |
| Jel | ATP5F1A, ATP5A, ATP5A1 |
| Egyéb adatok | |
| Lokusz | 18. krom. q21.1 |
Az ATP-szintáz mitokondriális F1 α alegysége az ATP5F1A gén által kódolt enzim.[1][2]
Funkció[szerkesztés]
A gén a mitokondriális ATP-szintáz egy alegységét kódolja. Az ATP-szintáz katalizálja az ATP-szintézist a belső membránon át lévő protongradiens révén. Az ATP-szintáz két összekapcsolódó komplexből áll: az F1 oldékony katalitikus magból és a membránon át haladó Fo részből, mely a protoncsatorna. Az ATP-szintáz katalitikus része 5 különböző alegységből (α, β, γ, δ és ε) áll, ezek közül 3 α, 3 β, a többi alegységből 1 van. A protoncsatorna 3 fő alegységből áll (a, b, c). E gén a katalitikus mag α alegységét kódolja. Alternatív splicing révén keletkező, azonos fehérjét kódoló változatokat észleltek. A gén pszeudogénjei a 2., 9. és 16. kromoszómán találhatók.[2]
Szerkezet[szerkesztés]
Az ATP5F1A gén, mely a 18. kromoszóma q karján a 21. sávban van, 13 exonból áll, és 20 090 bázispár hosszú.[2] Az ATP5F1A fehérje tömege 59,7 kDa, és 553 aminosavból áll.[3][4] A fehérje az F1Fo ATPáz, más néven V. komplex alegysége, mely 14 sejtmagban és 2 mitokondriumban kódolt alegységből áll. Az ATP5F1A-t a komplex katalitikus F1 alegysége tartalmazza.[2] Az F1 név a „Fraction 1” elnevezésből ered, az Fo („o” betűvel írva, nem 0-val) onnan ered, hogy egy természetes eredetű antibiotikumot, az ezt a részt gátolni képes oligomicint köti.[5][6] Az F1 nagy transzmissziós elektronmikroszkópban negatív festéssel látható.[7] Ezek 9 nm átmérőjű, a belső mitokondriális membránban szórtan elhelyezkedő részecskék. Eredetileg elemi részecskéknek nevezték, és feltételezték, hogy a mitokondrium egész légzőszerkezetét adják, de Efraim Racker és társai (akik az F1 részecskét 1961-ben először izolálták) kimutatták, hogy a részecske a nem kapcsolt mitokondriumok és a mitokondriumokat ultrahangnak kitéve létrehozott szubmitokondriális részecskék ATPázaktivitásával függ össze. Ez további kísérletek után az ATP-létrehozással is összefüggésbe került.
Funkció[szerkesztés]
A mitokondriális membrán-ATP-szintáz (F1Fo ATP-szintáz) ATP-t állít elő ADP-ből protongradiens jelenlétében, melyet az elektrontranszportlánc enzimjei hoznak létre. Az F-ATPázok 2 szerkezeti doménből állnak, az F1-ből, melyben a membránon kívüli katalitikus mag van, és az Fo-ból, melyben a membrán-protoncsatorna, ezeket egy központi és egy perifériás tönk kapcsolja össze. Katalízis során az ATP-szintézis a központi tönk forgómechanizmusa révén a protontranszlokációhoz kapcsolódik. Az α és β alegységek adják az F1 katalitikus magját. A központi tönk forgása a környező α(3)β(3) alegységek körül ATP-hidrolízishez vezet 3 eltérő katalitikus helyen a β alegységeken. Az α alegység nem rendelkezik katalitikus magas affinitású ATP-kötő helyekkel.[8]
Klinikai jelentőség[szerkesztés]
Az ATP5F1A gént érintő mutációk 22-es kombinált oxidatívfoszforiláció-elégtelenséget (COXPD22) okoznak, ennek tünetei születés előtti növekedési csökkenés, mikrokefália, hipotónia, tüdő-hipertenzió, növekedési elégtelenség, enkefalopátia, szívelégtelenség és magi 4-es típusú mitokondriális V. komplex-hiány. Ez mitokondriális rendellenesség eltérő tünetekkel, melyek közt jelentkezhet diszmorfia, pszichomotoros retardatio, hipotónia, késleltetett növekedés, a kardiomiopátia, májhiperplázia, vese-hipoplázia és megnövekedett laktátszint a vizeletben, a plazmában és az agy-gerincvelői folyadékban.[9]
Az F1 katalitikus mag rezveratrolos inhibíciója növeli az adenozin-monofoszfát- (AMP) szintet, aktiválva az AMP-aktivált fehérjekinázt.[10]
Modellszervezetek[szerkesztés]
| Jellemző | Fenotípus |
|---|---|
| Homozigóta életképessége | Abnormális |
| Recesszív halál | Abnormális |
| Testtömeg | Abnormális[11] |
| Szorongás | Normális |
| Neurológiai eredmény | Normális |
| Fogáserősség | Normális |
| Forró lemez | Normális |
| Diszmorfológia | Normális |
| Indirekt kalorimetria | Normális |
| Glükóztolerancia | Normális |
| Agytörzsi válasz hangingerre | Normális |
| Kettős energiájú röntgen-abszorpciometria | Abnormális[12] |
| Radiográfia | Normális |
| Testhőmérséklet | Normális |
| Szemmorfológia | Normális |
| Klinikai kémia | Abnormális[13] |
| Hematológia | Normális |
| Perifériás limfociták | Normális |
| Mikromagteszt | Normális |
| Szívtömeg | Normális |
| Szem-hisztopatológia | Normális |
| Citrobacter-fertőzés | Normális[14] |
| Tesztek és elemzések forrásai:[15][16] |
Modellszervezeteket használtak az ATP5F1A funkció tanulmányozására. Egy feltételes knockoutcsalád, az Atp5a1tm1a(EUCOMM)Wtsi[17][18] az International Knockout Mouse Consortium programja keretében jött létre, mely mutagenezisprojekt betegségek állatmodelljeinek létrehozására és kutatóknak való átadására.[19][20][21]
A hím és nőstény állatok szabványos fenotípusszűrésen mentek át a deléció hatásainak vizsgálatához.[15][22] 22 tesztet végeztek mutáns egereken, és 5 jelentős eltérést figyeltek meg.[15] Nem volt homozigóta mutáns embrió. A heterozigóta felnőtt állatokon végzett tesztek alapján a mutáció következményeinek bizonyultak a hipoproteinémia és az alacsony testtömeg.[15]
Jegyzetek[szerkesztés]
- ↑ (1991. július 1.) „Nucleotide sequence of a cDNA for the alpha subunit of human mitochondrial ATP synthase”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression 1089 (3), 393–395. o. DOI:10.1016/0167-4781(91)90183-m. PMID 1830491.
- ↑ a b c d Entrez Gene: ATP5F1A ATP synthase F1 subunit alpha
- ↑ (2013. október 1.) „Integration of cardiac proteome biology and medicine by a specialized knowledgebase”. Circulation Research 113 (9), 1043–53. o. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMID 23965338.
- ↑ ATP synthase subunit alpha, mitochondrial. Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB). [2018. július 20-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2018. július 18.)
- ↑ (1966. május 1.) „Partial resolution of the enzymes catalyzing oxidative phosphorylation. 8. Properties of a factor conferring oligomycin sensitivity on mitochondrial adenosine triphosphatase”. The Journal of Biological Chemistry 241 (10), 2461–6. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)96640-8. PMID 4223640.
- ↑ (1992. november 1.) „A plant biochemist's view of H+-ATPases and ATP synthases”. The Journal of Experimental Biology 172 (Pt 1), 431–441. o. DOI:10.1242/jeb.172.1.431. PMID 9874753.
- ↑ (1964. július 1.) „A Macromolecular Repeating Unit Of Mitochondrial Structure and Function. Correlated Electron Microscopic and Biochemical Studies of Isolated Mitochondria and Submitochondrial Particles of Beef Heart Muscle”. The Journal of Cell Biology 22 (1), 63–100. o. DOI:10.1083/jcb.22.1.63. PMID 14195622.
- ↑ ATP synthase subunit alpha, mitochondrial. UniProt. The UniProt Consortium
- ↑ ATP5F1A. NCBI Genetics Home Resource
- ↑ (2019) „Targeting AMPK signaling pathway by natural products for treatment of diabetes mellitus and its complications”. Journal of Cellular Physiology 234 (10), 17212–17231. o. DOI:10.1002/jcp.28528. PMID 30916407.
- ↑ Body weight data for Atp5a1. Wellcome Trust Sanger Institute
- ↑ DEXA data for Atp5a1. Wellcome Trust Sanger Institute
- ↑ Clinical chemistry data for Atp5a1. Wellcome Trust Sanger Institute
- ↑ Citrobacter infection data for Atp5a1. Wellcome Trust Sanger Institute
- ↑ a b c d Gerdin AK (2010). „The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice”. Acta Ophthalmologica 88, 925–7. o. DOI:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x.
- ↑ Mouse Resources Portal, Wellcome Trust Sanger Institute.
- ↑ International Knockout Mouse Consortium
- ↑ Mouse Genome Informatics
- ↑ (2011. június 1.) „A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function”. Nature 474 (7351), 337–42. o. DOI:10.1038/nature10163. PMID 21677750.
- ↑ (2011. június 1.) „Mouse library set to be knockout”. Nature 474 (7351), 262–3. o. DOI:10.1038/474262a. PMID 21677718.
- ↑ (2007. január 1.) „A mouse for all reasons”. Cell 128 (1), 9–13. o. DOI:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247.
- ↑ (2011. június 1.) „The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism”. Genome Biology 12 (6), 224. o. DOI:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMID 21722353.
Források[szerkesztés]
- (1992. május 1.) „Treatment of Haemophilus aphrophilus endocarditis with ciprofloxacin”. The Journal of Infection 24 (3), 317–20. o. DOI:10.1016/S0163-4453(05)80037-4. PMID 1602151.
- (1995. július 1.) „The major protein expression profile and two-dimensional protein database of human heart”. Electrophoresis 16 (7), 1160–9. o. DOI:10.1002/elps.11501601192. PMID 7498159.
- (1994. augusztus 1.) „Structure at 2.8 A resolution of F1-ATPase from bovine heart mitochondria”. Nature 370 (6491), 621–8. o. DOI:10.1038/370621a0. PMID 8065448.
- (1994. szeptember 1.) „Gene structure and cell type-specific expression of the human ATP synthase alpha subunit”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression 1219 (1), 129–40. o. DOI:10.1016/0167-4781(94)90255-0. PMID 8086450.
- (1994. május 1.) „Chromosomal localization of genes required for the terminal steps of oxidative metabolism: alpha and gamma subunits of ATP synthase and the phosphate carrier”. Human Genetics 93 (5), 600–2. o. DOI:10.1007/bf00202832. PMID 8168843.
- (1993. január 1.) „Amplification of the gene encoding the alpha-subunit of the mitochondrial ATP synthase complex in a human retinoblastoma cell line”. Gene 123 (2), 195–201. o. DOI:10.1016/0378-1119(93)90124-L. PMID 8428659.
- (1997) „Comparative genomic hybridization analysis of Y79 and FISH mapping indicate the amplified human mitochondrial ATP synthase alpha-subunit gene (ATP5A) maps to chromosome 18q12-->q21”. Cytogenetics and Cell Genetics 77 (3–4), 253–6. o. DOI:10.1159/000134588. PMID 9284928.
- (1998. január 1.) „Energy transduction in ATP synthase”. Nature 391 (6666), 510–3. o. DOI:10.1038/35185. PMID 9461222.
- (1998. november 1.) „Energy transduction in the F1 motor of ATP synthase”. Nature 396 (6708), 279–82. o. DOI:10.1038/24409. PMID 9834036.
- (1999. március 1.) „Angiostatin binds ATP synthase on the surface of human endothelial cells”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (6), 2811–6. o. DOI:10.1073/pnas.96.6.2811. PMID 10077593.
- (2001. június 1.) „Endothelial cell surface F1-F0 ATP synthase is active in ATP synthesis and is inhibited by angiostatin”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 98 (12), 6656–61. o. DOI:10.1073/pnas.131067798. PMID 11381144.
- (2001. augusztus 1.) „Atp11p and Atp12p are assembly factors for the F(1)-ATPase in human mitochondria”. The Journal of Biological Chemistry 276 (33), 30773–8. o. DOI:10.1074/jbc.M104133200. PMID 11410595.
- (2002. március 1.) „Interaction of the C-terminal domain of p43 and the alpha subunit of ATP synthase. Its functional implication in endothelial cell proliferation”. The Journal of Biological Chemistry 277 (10), 8388–94. o. DOI:10.1074/jbc.M108792200. PMID 11741979.
- (2003) „Association of ATP synthase alpha-chain with neurofibrillary degeneration in Alzheimer's disease”. Neuroscience 117 (2), 293–303. o. DOI:10.1016/S0306-4522(02)00747-9. PMID 12614671.
- (2004. február 1.) „A physical and functional map of the human TNF-alpha/NF-kappa B signal transduction pathway”. Nature Cell Biology 6 (2), 97–105. o. DOI:10.1038/ncb1086. PMID 14743216.
- (2004. január 1.) „Molecular motors: turning the ATP motor”. Nature 427 (6973), 407–8. o. DOI:10.1038/427407b. PMID 14749816.
- (2004. augusztus 1.) „Proteomic, functional, and domain-based analysis of in vivo 14-3-3 binding proteins involved in cytoskeletal regulation and cellular organization”. Current Biology 14 (16), 1436–50. o. DOI:10.1016/j.cub.2004.07.051. PMID 15324660.
További információk[szerkesztés]
- Humán ATP5A1 genombeli helye és ATP5A1 géninformációs lap a UCSC Genome Browserben.
- A PDB-ben elérhető szerkezeti információ áttekintése a UniProthoz: P80021 (Pig ATP synthase subunit alpha, mitochondrial) a PDBe-KB-n.