A rák fémjelei

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Melanoma sejtek agyi beszűrődése

A rák fémjelei[1] az USA-beli Douglas Hanahan és Robert Weinberg rákkutató termékenyítőleg ható, kollegiális lektoráláson átesett cikke a „Cell” (magyarul Sejt) folyóirat 2000 januári számában.[2] A szerzők hisznek benne, hogy a rák bonyolultsága csekély számú alapelvre csökkenthető. Az írás azzal érvel, hogy minden rák hat közös jellegzetességen („fémjelzés”) osztozik, ami a szokásos sejtet rákos (rosszindulatú, vagy tumor) sejtté történő átalakulásában vezérli. Ezek a fémjelek:

  1. a rákos sejtek a saját növekedésüket ösztönzik
  2. ellenállnak gátló jelzéseknek, amik máskülönben megállítanák növekedésüket
  3. ellenállnak a saját programozott sejthaláluknak (apoptózis)
  4. ösztönzik a véredények kifejlődését a tumorok tápanyagellátásához (angiogenezis)
  5. mindörökké tudják magukat sokszorozni
  6. elözönlik a helyi szöveteket és szétterjednek távoli helyekre (metasztázis).

A 2010 novemberi állapot szerint az írásra több, mint 10 000-szer hivatkoztak más cikkek, és 2004-2007 között 20 000 alkalommal töltötték le. Ez volt a 2011 márciusi állapot szerint a Cell újság legtöbbet idézett cikke.[3] Weinberg és Hanahan 2011-ben 4 új fémjelet indítványozott:[1]

  1. rendellenes anyagcsere ösvények
  2. a szervezet védekezési rendszerének kijátszása
  3. kromoszóma rendellenességek és megbízhatatlan DNS
  4. gyulladás.

A fémjelek listája[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rákos sejtek hibás sejtek, a visszacsatoló rendszerük nem működik megfelelően ez által az irányító mechanizmusuk nincsenek szabályozva, ami a sejtek osztódását irányítaná, így az egészséges sejttől korlátozások nélkül osztódhatnak. A normális sejtek növekszenek és osztódnak, de sok minden befolyásolja a növekedést. Csak akkor növekednek, ha növekedési faktorok ösztönzik azokat. Ha károsulnak, egy molekuláris fék megállítja ezeket az osztódásban a kijavításukig. Ha nem javíthatóak, „sejt-öngyilkosságot” követnek el (apoptózis). Csak korlátozott alkalommal osztódhatnak. Részei egy szövetszerkezetnek és ott maradnak, ahová tartoznak. A növekedésükhöz vérellátásra van szükségük. Mindezen mechanizmusokat le kell győzni a sejt elrákosodása érdekében. Mindegyik mechanizmust többféle fehérje szabályozza. Az adott mechanizmus egyik kritikus fehérjéjének károsodnia kell. Ezek a fehérjék akkor károsodnak, ha a génjeik DNS szakasza károsult öröklötten, vagy testi mutáció által (amit nem öröklünk, de a fogamzás után bekövetkezik). Ez a lépések sorozatában következik be, amiket Hanahan és Weinberg fémjelnek hív.

Önellátás a növekedési jelek tekintetében[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rákos sejt nem igényel külső ösztönző jelet (növekedési faktor formájában) a sokszorozódáshoz. A normális sejteknek külső növekedési jelekre(növekedési faktor) van szüksége a növekedéshez és osztódáshoz. Ezek a jelek az érzékelőkön keresztül továbbítódnak, amik átlépnek a sejthártyán. Ha a növekedési jelek hiányoznak, megállnak a növekedésben. A rákos sejt növekedhet és osztódhat külső növekedési jel nélkül. Néhány rákos sejt elő tudja állítani a saját növekedési jeleit. Például a glioblastoma elő tudja állítani a saját, vérlemezkéből származó növekedési faktorját (PDGF-platelet-derived-growth-factor), és a szarkóma a saját tumornövekedési faktorját(TGF-α). Maguk a receptorok is elnyomhatók. Például gyomor-, agy- és mellrákban az epidermális növekedési faktor receptor (EGF-R/erbB), míg a HER2/neu receptor a gyomor- és a mellrákban fejeződik ki. Vagy, a mutálódott receptor jeleket küldhet bármiféle növekedési faktor nélkül.

Érzéketlenség a növekedés-ellenes jelekre.[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rákos sejt általában ellenálló a szomszédságból származó növekedést-megelőző jelzőkre.

Sejtciklus óra. A sejt nem osztódik G0-ban. A G1-be lépéskor készül fel az osztódásra. Ekkor lép az S-be (szintézis) ahol az osztódáshoz fehérjét állít össze. A G1-ből S-be jutás az ellenőrző pont. Ha a DNS károsodott, vagy oncogén, vagy más helytelen fehérje mutatkozik, akkor az ellenőrző fehérjék, mint a pRB, megszakítják az ellenőrzést addig, amíg a károsodást ki nem javítják. Ha a károsodás nem javítható, akkor a sejt öngyilkos lesz. De ha a pRB maga károsodott, a károsodott sejt folytatja az osztódást - ez a rák egyik fémjele.

Növekedés gátló jelzéseknek való ellenállás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rákos sejtek általában ellenállnak a növekedés gátló jeleknek. A normál sejt növekedését a sejtet körülvevő környezetben, a sejten kívüli közegben, és a szomszédos sejtekben levő növekedés-gátlók irányítják. Ezek a gátlók hatnak a sejt ciklus-órájára, megszakítva a sejt osztódást (mitózis) a köztes szakaszban. Végül is növekedés-gátlók jelei áthaladnak a retinoblastoma fehérjén (pRB), amelyik megakadályozza az nem helyénvaló továbbjutást a (G1)-ből az S-szakaszba. Ha a pRB károsodott, a génjének mutálódása miatt, vagy humán papillóma vírus közrehatása által, a sejt irányíthatatlanul tud osztódni, ami méhnyakrákhoz vezethet. [edit] Az apoptózis kijátszása Az apoptózis (más néven programozott sejthalál)a programozott sejthalál formája (sejt öngyilkosság), olyan mechanizmus, amelyben a sejt programozottan meghal károsodás esetén. A rákos sejtek jellemzően képesek kikerülni ezt a mechanizmust. Az apoptózist egy elnyomott onkogén váltja ki, és elsődlegesen ez lehet az eszköz, ami a rákos sejtet elpusztítja. Ellenben a rákos sejtnek az apoptózist kell legyőznie a kifejlődéshez. Az apoptózis gépezete felosztható érzékelőkre, amik figyelik a sejt szokatlan viselkedését, és beavatkozókra, amik kiváltják az apoptózist. Az érzékelő magába foglalja a túlélési jelet, és annak receptorait, amik figyelik a sejtet a DNS-károsodásra, oncogén kifejeződésre, és oxigénszegénységre(hypoxia). Figyelik a túlélési jeleket a sejtmátrixból és a szomszédos sejtekből. A szenzorok tartalmazzák az IGF-1/IGF2 –et és ezek IGF-1R receptorait; az IL-3 –t és ennek receptorát.. A beavatkozók tartalmazzák a FAS ligandot és ennek receptorát, a TNF-α -et és ennek receptorát. A p53 tumor elnyomó fehérje A DNS károsodásra válaszul apoptózist erőszakol ki, és ez a rák ellenőrzésének fő mechanizmusa. A rák kifejlődése érdekében a p53 –at le kell győzni, és a p53 a rákok >50% -ában mutálódik.

Korlátlan szaporodási képesség[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A nem-rákos sejt bizonyos számú osztódás után meghal. A rákos sejt megmenekül ettől a korlátozástól, és nyilvánvalóan képes meghatározatlan növekedésre és osztódásra (halhatatlanság) De ennek a halhatatlan sejtnek sérült kromoszómája van, ami rákossá válhat. Az emlősök sejtjének belső programja van, a Hayflick korlát, ami a sokszorozódást körülbelül 60-70 kettőzésben korlátozza, amikor is az öregedés szintjét éri el. Ez a korlát legyőzhető a pRB és a p53 tumor-elnyomó fehérjék hatástalanításával, ami lehetővé teszi neki a kettőzés folytatását addig, amíg eléri a krízisnek nevezett, apoptózissal, karyotípusos zűrzavarral, és a korlátlanul alkalommal kettőződni képes, halhatatlanná vált sejt véletlenszerű (10−7) felbukkanásával járó állapotot. A legtöbb rákos sejt halhatatlanná vált. A sejt-kettőződés visszaszámláló eszköze a telomer, amelyik minden kromoszóma DNS végéből elveszít minden egyes sejtciklusban. Sok rák beleavatkozik annak a telomeráznak felszabályozásába, ami a telomert tartja karban.

Szakadatlan érképzés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Érképzés az a folyamat, amely során új véredények alakulnak ki. A rákos sejt láthatóan képes a folyamatot beindítani annak biztosítására, hogy az ilyen sejt megkapja a folyamatos oxigén- és más tápanyag ellátást. A rákos sejtnek eleinte hiányzik az érképző képessége, ami korlátozza a kiterjedési képességét. A növekedés érdekében ki kell fejlesztenie a vérellátást. Az érképződést a gerjesztők és gátlók hozzák egyensúlyba. A gerjesztők tartalmazzák az érfal-hámsejt növekedési faktort (vascular endothelial growth factor, VEGF), és savas és lúgos fibroblaszt növekedési faktort (FGF 1/2), ami az endotel sejten mutatott transzmembrán tirozinkináz receptorhoz köt. Gátló a thrombospondin-1, ami a CD36- hoz köt. A thrombospondin-1 fehérjét a p53 szabályozza, így a p53 elvesztése lehetővé teszi az érképződést. Az érképződés közrejátszik a méhnyak-, mell- és melanoma tumorok fejlődésében Az anti-VEGF ellentestek lassították a daganat növekedését egerekben. Ezért ez,, és más anti-angiogenezis összetevő vizsgálat alatt van, mint rákkezelési gyógyszer.

Szövet elözönlése és áttét[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A rákos sejt kitörhet az eredeti helyéről,vagy szervből hogy elárassza a környező szövetet és szétszóródjon (metasztázis) távoli testrészekhez. Az elsődleges daganat úttörő sejteket halmoz fel, "pioneer cells" amik elárasztják a szomszédos szöveteket és távoli helyekre elutazhatnak és áttéteket alapíthatnak. Az újonnan alakult áttétek rákos sejtek és a befogadó szövet normál sejtjeinek keverékeként élednek fel. Az áttétes sejtnek a szokásos sejt-sejt együttműködést kell utánozni., a sejt-sejt ragasztó molekulákon (CAMs) és integrineken keresztül. Az N-CAM szokásos ragasztó, elnyomja az áttétet, de megváltozik és megengedi az áttétet Wilm daganatban, neuroblasztómában, és kis-sejtes tüdőrákban, és a kifejeződése az invazív hasnyálmirigyre és végbélrákra korlátozódik. Az E-cadherin, ami a hámsejtekben fejeződik ki, növekedésellenes jelt továbbít. Az E-cadherin ezért széles körben hat az hámsejtek elözönlése és áttéte ellen., amelyet le kell győznie a ráknak a fejlődéséhez. Az integrinek szubsztrát preferenciákat jeleznek, és az integrinben változások mutatkoznak a sejtek vándorlásakor. A mátrix-lebontó proteázok szintén szükségesek az invázió elősegítéséhez a támasztószövetbe, az érredszer falain keresztül és a noral hámsejt régeken át.

Fordítás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ez a szócikk részben vagy egészben a The Hallmarks of Cancer című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. ^ a b (2011. január 1.) „The Hallmarks of Cancer” (angol nyelven). Cell, 57-70. o.  
  2. Science Interviews – The Hallmarks of Cancer Professor Robert Weinberg, MIT (angol nyelven). The Naked Scientists, 2010. november 1. (Hozzáférés: 2012. február 8.)
  3. ScienceDaily – Scientists Revisit 'Hallmarks of Cancer' (angol nyelven), 2011. március 16. (Hozzáférés: 2012. február 8.)