Karnitin-O-acetiltranszferáz

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Karnitin-O-acetiltranszferáz
Azonosítók
JelCRAT, CAT1, CAT
Entrez1384
OMIM600184
RefSeqNM_000755
UniProtP43155
PDB1NM8
Egyéb adatok
EC-szám2.3.1.7
Lokusz9. krom. q34.11

A karnitin-O-acetiltranszferáz, más néven karnitin-acetiltranszferáz (CRAT vagy CAT)[1] (EC 2.3.1.7) a CRAT gén által kódolt enzim, mely az alábbi reakciót katalizálja:

acetil-CoA + karnitin CoA + acetilkarnitin

ahol a karnitin hidroxilcsoportjában cseréli le a hidrogénatomot az acetilcsoport.[2]

Így az enzim szubsztrátjai lehetnek acetil-CoA és karnitin, termékei pedig CoA és O-acetilkarnitin. Ez erősen reverzibilis, és nem függ a szubsztrátok kötési sorrendjétől.[2]

A CRAT-mRNS-ek különböző elhelyezkedését a sejtben okozhatja a CRAT gén alternatív splicingja, ezt a peroxiszomális és mitokondriális CRAT cDNS-ek divergens szekvenciái és a divergenciahelyen lévő intron is alátámasztja. A gén alternatív splicingja 3 különböző izoformát eredményez, ezek egyike N-terminális mitokondriális tranzitpeptidet tartalmaz, és mitokondriumokban található.[3]

Nómenklatúra[szerkesztés]

Ez az enzim a transzferáz, ezen belül nem aminoacilcsoportokat szállító aciltranszferáz. Szabályos neve acetil-CoA:karnitin O-acetiltranszferáz. További gyakori nevei acetil-CoA-karnitin-O-acetiltranszferáz, acetilkarnitintranszferáz, karnitin-acetil-koenzim A-transzferáz, karnitin-acetiláz, karnitin-acetiltranszferáz, karnitin-acetil-koenzim-A-transzferáz és CATC. Az enzim részt vesz az alanin és az aszpartát metabolizmusában.

Szerkezet[szerkesztés]

A karnitin-acetiltranszferáz molekulatömege mintegy 70 kDa, és közel 600 aminosavat tartalmaz. A CRAT 2 doménből áll, egy N- és egy C-doménből, és 20 α-hélixet és 16 β-redőt tartalmaz. Az N-domén 8 szálas β-redő, melyet két oldalról 8 α-hélix vesz körül. A C-domént hatszálas vegyes β-redő és 11 α-hélix alkotja.

A két domén magjának szerkezete erősen hasonló, noha az aminosavaknak csak 4%-a felel meg egymásnak.[1]

Aktív hely[szerkesztés]

A His343 a CRAT katalitikus aminosava.[4] Ez az enzim C- és N-doménje közt található a CRAT közepén. Két 15–18 Å-ös csatornával érhető el, mely ezt ellentétes oldalakról közelíti meg. E csatornákat használják a CRAT szubsztrátjai: az egyiket a karnitin, a másikat a CoA. A His343 oldallánca különös módon helyezkedik el, a δ1 nitrogénjének H-kötésével az aminosavak egyik karbonilcsoportján lévő oxigénhez.[1][5][6]

CoA-kötőhely[szerkesztés]

Mivel a CRAT CoA-t köt, nem acetil-CoA-t, feltehetően a CRAT hidrolizálhatja az acetil-CoA-t, mielőtt a CoA-csoporttal kölcsönhat a kötőhelyen.[1] A CoA lineárisan kötődik, pantotenátkarja köt az aktív helyhez. Itt ennek terminális SH-csoportja és az ε2 nitrogén a katalitikus His343 oldalláncon hidrogénkötést mutat. A CoA 3’-foszfátja kölcsönhat a Lys419-cel és a Lys423-mal. Ezenkívül az Asp430 és a Glu453 közvetlen hidrogénkötést létesítenek. Bármelyikük mutációja csökkenti a CRAT-aktivitást.[7][8]

Karnitinkötő hely[szerkesztés]

A karnitin a CRAT-t részben hajtottan köti, HO- és CO-csoportja ellentétes irányba mutat. E hely a C-domén β-redőjéből és az N-domén bizonyos aminosavjaiból áll. A kötés után a karnitin egy oldala az enzimen kívül marad. A CoA-hoz hasonlóan a karnitin is a His343 ε2-nitrogénjével létesít H-kötést a 3-OH csoport révén. E CRAT-katalízis a karnitin esetén sztereospecifikus, ugyanis a 3-OH csoport sztereoizomerje nem tud eléggé kölcsönhatni a CRAT karnitinkötő helyével. A CRAT konformációja a karnitinkötés után kissé változik.[1][9][10]

Funkció[szerkesztés]

Enzimmechanizmus[szerkesztés]

A CRAT aktív helyén lévő His343 bázis és képes deprotonálni a CoA tiol- vagy a karnitin 3’-hidroxilcsoportját a reakció irányától függően. A CRAT szerkezete ezt a His343 és a szubsztrátok közti hidrogénkötés létesítésével optimalizálja. A deprotonált csoport az acetil-CoA vagy -karnitin acetilcsoportját leválasztja. A reakció közvetlenül történik His343-acetil köztitermék nélkül.

Hidrolízis[szerkesztés]

A katalízis a két szubsztrát egyikével is végbemehet. Ha acetil-CoA vagy acetilkarnitin kötődik a CRAT-hoz, a másik kötőhelybe acetilcsoport-akceptorként víz kerülhet.

Szubsztrátasszisztált katalízis[szerkesztés]

A karnitin trimetilammónium-csoportja feltehetően segíti a CRAT katalízisét. Ez pozitív töltésű, stabilizálva a köztitermék oxoaniont. Ezt alátámasztja, hogy a karnitin pozitív töltése szükséges a katalízishez, bár az aktív helyhez kötéshez nem. Ezt trimetilammónium-csoport nélküli karnitinanalóggal igazolták. A vegyület képes volt versengeni a CRAT-kötésben, de nem tudott reakciót indukálni.[11] A szubsztrátasszisztált katalízis a szintetikusszubsztrát-specificitás növelésének új lehetőségét adta.[12]

Biológiai funkció[szerkesztés]

A CRAT-aktivitás szükséges a sejtciklus G1 fázisból S fázisba lépéséhez.[13]

Klinikai jelentősége[szerkesztés]

Az öröklött CRAT-aktivitás-hiány súlyos szív- és neurológiai problémák magasabb kockázatát okozza.[1]

Alzheimer-kór esetén csökkent CRAT-aktivitás mutatható ki.[1]

A CRAT és enzimcsaládja fontos célpontok lehetnek a 2-es típusú cukorbetegség és más betegségek terápiás kezelésében.[14][15][16]

Kölcsönhatások[szerkesztés]

A CRAT kölcsönhatásba lép a NEDD8-cal, a PEX5-tel és a SUMO1-gyel.[3]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b c d e f g Jogl G, Tong L (2003. január 1.). „Crystal structure of carnitine acetyltransferase and implications for the catalytic mechanism and fatty acid transport”. Cell 112 (1), 113–22. o. DOI:10.1016/S0092-8674(02)01228-X. PMID 12526798.  
  2. ↑ a b Bieber LL (1988). „Carnitine”. Annual Review of Biochemistry 57, 261–83. o. DOI:10.1146/annurev.bi.57.070188.001401. PMID 3052273.  
  3. ↑ a b Entrez Gene: CRAT carnitine acetyltransferase
  4. ↑ McGarry JD, Brown NF (1997. február 1.). „The mitochondrial carnitine palmitoyltransferase system. From concept to molecular analysis”. European Journal of Biochemistry 244 (1), 1–14. o. DOI:10.1111/j.1432-1033.1997.00001.x. PMID 9063439.  
  5. ↑ Jogl G, Hsiao YS, Tong L (2004. november 1.). „Structure and function of carnitine acyltransferases”. Annals of the New York Academy of Sciences 1033 (1), 17–29. o. DOI:10.1196/annals.1320.002. PMID 15591000.  
  6. ↑ Wu D, Govindasamy L, Lian W, Gu Y, Kukar T, Agbandje-McKenna M, McKenna R (2003. április 1.). „Structure of human carnitine acetyltransferase. Molecular basis for fatty acyl transfer”. The Journal of Biological Chemistry 278 (15), 13159–65. o. DOI:10.1074/jbc.M212356200. PMID 12562770.  
  7. ↑ Ramsay RR, Gandour RD, van der Leij FR (2001. március 1.). „Molecular enzymology of carnitine transfer and transport”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology 1546 (1), 21–43. o. DOI:10.1016/S0167-4838(01)00147-9. PMID 11257506.  
  8. ↑ Hsiao YS, Jogl G, Tong L (2006. szeptember 1.). „Crystal structures of murine carnitine acetyltransferase in ternary complexes with its substrates”. The Journal of Biological Chemistry 281 (38), 28480–7. o. DOI:10.1074/jbc.M602622200. PMID 16870616.  
  9. ↑ Cronin CN (1997. szeptember 1.). „The conserved serine-threonine-serine motif of the carnitine acyltransferases is involved in carnitine binding and transition-state stabilization: a site-directed mutagenesis study”. Biochemical and Biophysical Research Communications 238 (3), 784–9. o. DOI:10.1006/bbrc.1997.7390. PMID 9325168.  
  10. ↑ Hsiao YS, Jogl G, Tong L (2004. július 1.). „Structural and biochemical studies of the substrate selectivity of carnitine acetyltransferase”. The Journal of Biological Chemistry 279 (30), 31584–9. o. DOI:10.1074/jbc.M403484200. PMID 15155726.  
  11. ↑ Saeed A, McMillin JB, Wolkowicz PE, Brouillette WJ (1993. szeptember 1.). „Carnitine acyltransferase enzymic catalysis requires a positive charge on the carnitine cofactor”. Archives of Biochemistry and Biophysics 305 (2), 307–12. o. DOI:10.1006/abbi.1993.1427. PMID 8373168.  
  12. ↑ Dall'Acqua W, Carter P (2000. január 1.). „Substrate-assisted catalysis: molecular basis and biological significance”. Protein Science 9 (1), 1–9. o. DOI:10.1110/ps.9.1.1. PMID 10739241.  
  13. ↑ Brunner S, Kramar K, Denhardt DT, Hofbauer R (1997. március 1.). „Cloning and characterization of murine carnitine acetyltransferase: evidence for a requirement during cell cycle progression”. The Biochemical Journal 322 (2), 403–10. o. DOI:10.1042/bj3220403. PMID 9065756.  
  14. ↑ Anderson RC (1998. február 1.). „Carnitine palmitoyltransferase: a viable target for the treatment of NIDDM?”. Current Pharmaceutical Design 4 (1), 1–16. o. PMID 10197030.  
  15. ↑ Giannessi F, Chiodi P, Marzi M, Minetti P, Pessotto P, De Angelis F, Tassoni E, Conti R, Giorgi F, Mabilia M, Dell'Uomo N, Muck S, Tinti MO, Carminati P, Arduini A (2001. július 1.). „Reversible carnitine palmitoyltransferase inhibitors with broad chemical diversity as potential antidiabetic agents”. Journal of Medicinal Chemistry 44 (15), 2383–6. o. DOI:10.1021/jm010889+. PMID 11448219.  
  16. ↑ Wagman AS, Nuss JM (2001. április 1.). „Current therapies and emerging targets for the treatment of diabetes”. Current Pharmaceutical Design 7 (6), 417–50. o. DOI:10.2174/1381612013397915. PMID 11281851.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Carnitine O-acetyltransferase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források[szerkesztés]

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Karnitin-O-acetiltranszferáz&oldid=26812360”