DNS-polimeráz β

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
DNS-polimeráz β
Azonosítók
JelPOLB
Entrez5423
OMIM174760
RefSeqNM_002690
UniProtP06746
Egyéb adatok
Lokusz8. krom. p11.21

A DNS-polimeráz β, más néven POLB az eukariótákban jelenlévő enzim, melyet a POLB gén kódol.[1]

Funkció[szerkesztés]

Eukarióta sejtekben a DNS-polimeráz β báziseltávolításos javítást (BER) végez a DNS fenntartásához, replikációjához, a rekombinációhoz és a gyógyszer-rezisztenciához.[1]

Az emlőssejtek mitokondriális DNS-ét állandóan támadják a reaktív oxigénszármazékok, melyek a sejtlégzés során keletkeznek. Az emlőssejtek mitokondriumai hatékony báziseltávolításos javító rendszert használnak, benne a POLB-vel, mely néhány gyakori DNS-oxidációs károsodást megakadályoz.[2] Így a POLB fontos a mitokondriális genom stabilitásában.[2]

A DNS-replikáció hűségének fiatal és idős egerekben végzett elemzése alapján az öregedés nem okoz jelentős eltérést a POLB általi DNS-szintézisben.[3] Ez fontos bizonyíték volt az öregedés hiba-katasztrófa-elmélete ellen.[3][4]

Báziseltávolításos javítás[szerkesztés]

Cabelof et al. megmérték a BER általi DNS-javítás sebességét fiatal (4 hónapos) és idős (2 éves) egerekben.[5] A vizsgált szövetekben (agy, máj, lép, herék) a DNS-javítási képesség a korral jelentősen csökkent a DNS-polimeráz β fehérje és mRNS szintjének csökkenése miatt. Számos vizsgálat növekvő mennyiségű DNS-károsodásról számolt be, különösen az agyban és a májban.[6] Ezenkívül feltételezték, hogy a BER javítási alkalmatlansága a gyakori DNS-károsodás-növekedést magyarázhatja.[5]

Fapy•dG[szerkesztés]

Az N6-(2-dezoxi-α,β-d-eritro-pentofuranozil)-2,6-diamino-4-hidroxi-5-formamidopirimidin (Fapy•dG) gyakori köztitermékből keletkezik a jól ismert 8-oxoguanozinhoz hasonló mennyiségben, és gyakran okoz G→T vagy G→A transzverziókat. A Pol β a TMP-t a dCMP-nél vagy dAMP-nél kevésbé hatékonyan illeszti be, és kinetikai elemzések alapján a Fapy•dGTP gyenge szubsztrát, azonban mintegy 3-szor hatékonyabban kerül dA-val, mint dC-vel szembe. Az erről való bővítés nem hatásos, mivel rosszul helyezkedik el a katalízishez. Így feltehetően a Fapy•dG mutagén átugrása nem a Fapy•dGTP, hanem a lézió mutagén hatásának oka. A Pol β azonban szubsztrátként fel tudja használni a Fapy•dGTP-t.[7]

A Fapy•dG–dC Watson–Crick-bázispár a dG–dC bázispárhoz hasonló hidrogénkötéshosszal. Csak a β-anomert észlelték Gao et al.[7]

Expressziószabályzás[szerkesztés]

A DNS-polimeráz β a genomintegritást báziseltávolításos javítással tartja fenn. A POLB-mRNS túlexpressziója összefügg számos rákkal, míg hiánya alkiláló ágensekre való hiperszenzitivitást, indukált apoptózist és kromoszómatörést okoz. Így fontos a POLB-expresszió szigorú szabályzása.[8][9][10][11]

A POLB-gént erősíti a CREB1 transzkripciós faktor cAMP-válaszelemhez (CRE) kötése, mely a POLB promoterére kerül alkilálószerek hatására.[12][13] A POLB expresszióját poszttranszkripciósan a POLB mRNS 3'-UTR-énél lévő 3 tőkörszerkezet is befolyásolja.[14] E három szerkezet az M1, az M2 és az M3, és az M2 és az M3 fontosak a génszabályzásban. Az M3 hozzájárul a génexpresszióhoz, mivel tartalmazza a poliadenilációs jelet, melyet a bontási és poliadenilációs hely követ, a pre-mRNS-feldolgozáshoz járulva. Az M2 evolúciósan állandósult, és a mutagenezis révén RNS-destabilizáló elem.

E cisz-szabályzóelemek mellett egy transz-aktív fehérje, a HAX1 is hozzájárul a génexpresszióhoz. Háromhibrides élesztőassay-k alapján e fehérje a 3'UTR-hez köt a POLB-mRNS-ben, azonban ennek pontos mechanizmusa a szabályzásban ismeretlen.

Két transzlációszupresszor régió található a humán POLB-mRNS-ben, ezek a TSR-1, mely az Arg-4-et kódoló CGG kodonnál van, valamint a TSR-2, mely a 153. és a 199. kodon közt vannak.[15]

Kölcsönhatások[szerkesztés]

A DNS-polimeráz β kölcsönhat a PNKP-vel[16] és az XRCC1-gyel.[17][18][19][20]

A fehérjekináz C in vitro képes a DNS-polimeráz β inaktiválására.[15]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b NCBI Gene: DNA polymerase beta
  2. ↑ a b Prasad R, Çağlayan M, Dai DP, Nadalutti CA, Zhao ML, Gassman NR, Jánosházi AK, Stefanick DF, Horton JK, Krasich R, Longley MJ, Copeland WC, Griffith JD, Wilson SH (2017. december 1.). „DNA polymerase β: A missing link of the base excision repair machinery in mammalian mitochondria”. DNA Repair 60, 77–88. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2017.10.011. PMID 29100041.  
  3. ↑ a b Subba Rao K, Martin GM, Loeb LA (1985. október 1.). „Fidelity of DNA polymerase-beta in neurons from young and very aged mice”. Journal of Neurochemistry 45 (4), 1273–8. o. DOI:10.1111/j.1471-4159.1985.tb05553.x. PMID 3161998.  
  4. ↑ Orgel LE (1973. június 1.). „Ageing of clones of mammalian cells”. Nature 243 (5408), 441–5. o. DOI:10.1038/243441a0. PMID 4591306.  
  5. ↑ a b Cabelof DC, Raffoul JJ, Yanamadala S, Ganir C, Guo Z, Heydari AR (2002. március 1.). „Attenuation of DNA polymerase beta-dependent base excision repair and increased DMS-induced mutagenicity in aged mice”. Mutation Research 500 (1–2), 135–45. o. DOI:10.1016/s0027-5107(02)00003-9. PMID 11890943.  
  6. ↑ Bernstein C, Bernstein H. Aging, Sex, and DNA Repair.. San Diego: Academic Press, 46–60. o. (1991. április 25.). ISBN 0-12-092860-4 
  7. ↑ a b Gao S, Oden PN, Ryan BJ, Yang H, Freudenthal BD, Greenberg MM (2024. április 18.). „Biochemical and structural characterization of Fapy•dG replication by Human DNA polymerase β”. Nucleic Acids Res, gkae277. o. DOI:10.1093/nar/gkae277. PMID 38634780.  
  8. ↑ Canitrot Y, Cazaux C, Fréchet M, Bouayadi K, Lesca C, Salles B, Hoffmann JS (1998. október 1.). „Overexpression of DNA polymerase beta in cell results in a mutator phenotype and a decreased sensitivity to anticancer drugs”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (21), 12586–90. o. DOI:10.1073/pnas.95.21.12586. PMID 9770529.  
  9. ↑ Bergoglio V, Pillaire MJ, Lacroix-Triki M, Raynaud-Messina B, Canitrot Y, Bieth A, Garès M, Wright M, Delsol G, Loeb LA, Cazaux C, Hoffmann JS (2002. június 1.). „Deregulated DNA polymerase beta induces chromosome instability and tumorigenesis”. Cancer Research 62 (12), 3511–4. o. PMID 12067997.  
  10. ↑ Bergoglio V, Canitrot Y, Hogarth L, Minto L, Howell SB, Cazaux C, Hoffmann JS (2001. szeptember 1.). „Enhanced expression and activity of DNA polymerase beta in human ovarian tumor cells: impact on sensitivity towards antitumor agents”. Oncogene 20 (43), 6181–7. o. DOI:10.1038/sj.onc.1204743. PMID 11593426.  
  11. ↑ Srivastava DK, Husain I, Arteaga CL, Wilson SH (1999. június 1.). „DNA polymerase beta expression differences in selected human tumors and cell lines”. Carcinogenesis 20 (6), 1049–54. o. DOI:10.1093/carcin/20.6.1049. PMID 10357787.  
  12. ↑ He F, Yang XP, Srivastava DK, Wilson SH (2003. január 1.). „DNA polymerase beta gene expression: the promoter activator CREB-1 is upregulated in Chinese hamster ovary cells by DNA alkylating agent-induced stress”. Biological Chemistry 384 (1), 19–23. o. DOI:10.1515/BC.2003.003. PMID 12674496.  
  13. ↑ Narayan S, He F, Wilson SH (1996. augusztus 1.). „Activation of the human DNA polymerase beta promoter by a DNA-alkylating agent through induced phosphorylation of cAMP response element-binding protein-1”. The Journal of Biological Chemistry 271 (31), 18508–13. o. DOI:10.1074/jbc.271.31.18508. PMID 8702497.  
  14. ↑ Sarnowska E, Grzybowska EA, Sobczak K, Konopinski R, Wilczynska A, Szwarc M, Sarnowski TJ, Krzyzosiak WJ, Siedlecki JA (2007). „Hairpin structure within the 3'UTR of DNA polymerase beta mRNA acts as a post-transcriptional regulatory element and interacts with Hax-1”. Nucleic Acids Research 35 (16), 5499–510. o. DOI:10.1093/nar/gkm502. PMID 17704138.  
  15. ↑ a b Date T, Tanihara K, Yamamoto S, Nomura N, Matsukage A (1992. szeptember 1.). „Two regions in human DNA polymerase beta mRNA suppress translation in Escherichia coli”. Nucleic Acids Research 20 (18), 4859–64. o. DOI:10.1093/nar/20.18.4859. PMID 1408801.  
  16. ↑ Whitehouse CJ, Taylor RM, Thistlethwaite A, Zhang H, Karimi-Busheri F, Lasko DD, Weinfeld M, Caldecott KW (2001. január 1.). „XRCC1 stimulates human polynucleotide kinase activity at damaged DNA termini and accelerates DNA single-strand break repair”. Cell 104 (1), 107–17. o. DOI:10.1016/S0092-8674(01)00195-7. PMID 11163244.  
  17. ↑ Wang L, Bhattacharyya N, Chelsea DM, Escobar PF, Banerjee S (2004. november 1.). „A novel nuclear protein, MGC5306 interacts with DNA polymerase beta and has a potential role in cellular phenotype”. Cancer Research 64 (21), 7673–7. o. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2801. PMID 15520167.  
  18. ↑ Fan J, Otterlei M, Wong HK, Tomkinson AE, Wilson DM (2004). „XRCC1 co-localizes and physically interacts with PCNA”. Nucleic Acids Research 32 (7), 2193–201. o. DOI:10.1093/nar/gkh556. PMID 15107487.  
  19. ↑ Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (1996. december 1.). „Reconstitution of DNA base excision-repair with purified human proteins: interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein”. The EMBO Journal 15 (23), 6662–70. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x. PMID 8978692.  
  20. ↑ Bhattacharyya N, Banerjee S (2001. július 1.). „A novel role of XRCC1 in the functions of a DNA polymerase beta variant”. Biochemistry 40 (30), 9005–13. o. DOI:10.1021/bi0028789. PMID 11467963.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a DNA polymerase beta című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk[szerkesztés]

  • Wang L, Patel U, Ghosh L, Banerjee S (1992. szeptember 1.). „DNA polymerase beta mutations in human colorectal cancer”. Cancer Research 52 (17), 4824–7. o. PMID 1511447.  
  • Tokui T, Inagaki M, Nishizawa K, Yatani R, Kusagawa M, Ajiro K, Nishimoto Y, Date T, Matsukage A (1991. június 1.). „Inactivation of DNA polymerase beta by in vitro phosphorylation with protein kinase C”. The Journal of Biological Chemistry 266 (17), 10820–4. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)99092-7. PMID 2040602.  
  • SenGupta DN, Zmudzka BZ, Kumar P, Cobianchi F, Skowronski J, Wilson SH (1986. április 1.). „Sequence of human DNA polymerase beta mRNA obtained through cDNA cloning”. Biochemical and Biophysical Research Communications 136 (1), 341–7. o. DOI:10.1016/0006-291X(86)90916-2. PMID 2423078.  
  • Zmudzka BZ, Fornace A, Collins J, Wilson SH (1988. október 1.). „Characterization of DNA polymerase beta mRNA: cell-cycle and growth response in cultured human cells”. Nucleic Acids Research 16 (20), 9587–96. o. DOI:10.1093/nar/16.20.9587. PMID 2460824.  
  • Widen SG, Kedar P, Wilson SH (1988. november 1.). „Human beta-polymerase gene. Structure of the 5'-flanking region and active promoter”. The Journal of Biological Chemistry 263 (32), 16992–8. o. DOI:10.1016/S0021-9258(18)37488-X. PMID 3182828.  
  • Abbotts J, SenGupta DN, Zmudzka B, Widen SG, Notario V, Wilson SH (1988. február 1.). „Expression of human DNA polymerase beta in Escherichia coli and characterization of the recombinant enzyme”. Biochemistry 27 (3), 901–9. o. DOI:10.1021/bi00403a010. PMID 3284575.  
  • Dobashi Y, Kubota Y, Shuin T, Torigoe S, Yao M, Hosaka M (1995. április 1.). „Polymorphisms in the human DNA polymerase beta gene”. Human Genetics 95 (4), 389–90. o. DOI:10.1007/bf00208961. PMID 7705833.  
  • Chyan YJ, Ackerman S, Shepherd NS, McBride OW, Widen SG, Wilson SH, Wood TG (1994. július 1.). „The human DNA polymerase beta gene structure. Evidence of alternative splicing in gene expression”. Nucleic Acids Research 22 (14), 2719–25. o. DOI:10.1093/nar/22.14.2719. PMID 7914364.  
  • Maruyama K, Sugano S (1994. január 1.). „Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides”. Gene 138 (1–2), 171–4. o. DOI:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.  
  • Chang M, Burmer GC, Sweasy J, Loeb LA, Edelhoff S, Disteche CM, Yu CE, Anderson L, Oshima J, Nakura J (1994. május 1.). „Evidence against DNA polymerase beta as a candidate gene for Werner syndrome”. Human Genetics 93 (5), 507–12. o. DOI:10.1007/bf00202813. PMID 8168825.  
  • Chyan YJ, Strauss PR, Wood TG, Wilson SH (1996. augusztus 1.). „Identification of novel mRNA isoforms for human DNA polymerase beta”. DNA and Cell Biology 15 (8), 653–9. o. DOI:10.1089/dna.1996.15.653. PMID 8769567.  
  • Pelletier H, Sawaya MR, Wolfle W, Wilson SH, Kraut J (1996. október 1.). „Crystal structures of human DNA polymerase beta complexed with DNA: implications for catalytic mechanism, processivity, and fidelity”. Biochemistry 35 (39), 12742–61. o. DOI:10.1021/bi952955d. PMID 8841118.  
  • Pelletier H, Sawaya MR, Wolfle W, Wilson SH, Kraut J (1996. október 1.). „A structural basis for metal ion mutagenicity and nucleotide selectivity in human DNA polymerase beta”. Biochemistry 35 (39), 12762–77. o. DOI:10.1021/bi9529566. PMID 8841119.  
  • Pelletier H, Sawaya MR (1996. október 1.). „Characterization of the metal ion binding helix-hairpin-helix motifs in human DNA polymerase beta by X-ray structural analysis”. Biochemistry 35 (39), 12778–87. o. DOI:10.1021/bi960790i. PMID 8841120.  
  • Kubota Y, Nash RA, Klungland A, Schär P, Barnes DE, Lindahl T (1996. december 1.). „Reconstitution of DNA base excision-repair with purified human proteins: interaction between DNA polymerase beta and the XRCC1 protein”. The EMBO Journal 15 (23), 6662–70. o. DOI:10.1002/j.1460-2075.1996.tb01056.x. PMID 8978692.  
  • Bennett RA, Wilson DM, Wong D, Demple B (1997. július 1.). „Interaction of human apurinic endonuclease and DNA polymerase beta in the base excision repair pathway”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (14), 7166–9. o. DOI:10.1073/pnas.94.14.7166. PMID 9207062.  
  • Sawaya MR, Prasad R, Wilson SH, Kraut J, Pelletier H (1997. szeptember 1.). „Crystal structures of human DNA polymerase beta complexed with gapped and nicked DNA: evidence for an induced fit mechanism”. Biochemistry 36 (37), 11205–15. o. DOI:10.1021/bi9703812. PMID 9287163.  
  • Bhattacharyya N, Banerjee S (1997. szeptember 1.). „A variant of DNA polymerase beta acts as a dominant negative mutant”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (19), 10324–9. o. DOI:10.1073/pnas.94.19.10324. PMID 9294209.  
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997. október 1.). „Construction and characterization of a full length-enriched and a 5'-end-enriched cDNA library”. Gene 200 (1–2), 149–56. o. DOI:10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.  
  • Tan XH, Zhao M, Pan KF, Dong Y, Dong B, Feng GJ, Jia G, Lu YY (2005. március 1.). „Frequent mutation related with overexpression of DNA polymerase beta in primary tumors and precancerous lesions of human stomach”. Cancer Letters 220 (1), 101–14. o. DOI:10.1016/j.canlet.2004.07.049. PMID 15737693.  
  • Rfam-bejegyzés a második tőkörhöz (M2) a POLB-ben
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek orvosi szakvéleménynek, nem pótolják az orvosi kivizsgálást és kezelést.
A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=DNS-polimeráz_β&oldid=27077792”