Ciklindependens kináz 1

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ciklindependens kináz 1
Azonosítók
JelCDK1
Entrez983
OMIM116940
RefSeqNM_001786
UniProtP06493
PDB4YC6
Egyéb adatok
Lokusz10. krom. q21.2

A ciklindependens kináz 1, röviden CDK1, más néven sejtciklusfehérje 2-homológ erősen állandósult szerin/treonin-fehérjekináz, mely a sejtciklus szabályzásában fontos.[1] Nagymértékben tanulmányozták S. cerevisiae belsejében és a fissziós S. pombében, ahol a cdc28, illetve a cdc2 gének kódolják.[2].[3] Ciklinpartnereivel a Cdk1 számos célszubsztrát foszforilációjára képes komplexeket alkot (S. cerevisiaeben több mint 75-öt azonosítottak); e fehérjék foszforilációja a sejtciklus előrehaladását okozza.[4]

Szerkezet[szerkesztés]

A humán Cdk1-homológ Cdk2 kristályszerkezete

A Cdk1 kis, 34 kDa-os állandósult fehérje. A humán Cdk1-homológ CDK1 élesztőhomológjával közel 63% szekvenciaazonosságot mutat. Ezenkívül a humán CDK1 képes a cdc2-mutációval rendelkező S. pombét menteni.[5][6] A Cdk1 nagy részét a más fehérjekinázokban is meglévő fehérjekináz-motívum teszi ki. A Cdk1 más kinázokhoz hasonlóan egy réssel rendelkezik, ahová kerülhet ATP. A Cdk1 szubsztrátjai ennek szája közelében kötnek, és a Cdk1 aminosavjai a γ-foszfát a szubsztrát szerin/treoninjának hidroxilcsoportjához kötését katalizálja.

E katalitikus mag mellett a Cdk1 más ciklindependens kinázokhoz hasonlóan T-gyűrűt is tartalmaz, mely ciklin nélkül megakadályozza az aktív helyhez való szubsztrátkötést. Ezenkívül megtalálható egy PSTAIRE hélix, mely ciklinkötéskor az aktív helyet áthelyezi és átrendezi, könnyítve a Cdk1 kinázaktivitását.[7]

Funkció[szerkesztés]

A Cdk1 szerepe a S. cerevisiae sejtciklusban való előrehaladásában. A Cln3-Cdk1 Cln1,2-Cdk1-aktivitást okoz, végül Clb5,6-Cdk1-aktivitást és Clb1-4-Cdk1-aktivitást eredményezve.[1]

A ciklinpartnerhez kötött Cdk1 foszforilációja a sejtciklus előrehaladását okozza. A Cdk1-aktivitás a legjobban a S. cerevisiaeben ismert, így ennek aktivitása szerepel itt.

Az S, cerevisiaeben a sejtciklusba lépést két szabályzó komplex, az SBF (SCB-kötő faktor) és az MBF (MCB-kötő faktor) szabályozza. E két komplex irányítja a G1/S géntranszkripciót, azonban általában inaktívak. Az SBF-et a Whi5 fehérje inhibeálja, azonban a Cln3-Cdk1 általi foszforilációkor ez kikerül, lehetővé téve a G1/S ciklin Cln1,2-t tartalmazó G1/S regulon transzkripcióját.[8] A G1/S ciklin-Cdk1 aktivitás az S fázisba lépést (például centromerek vagy az orsópólustest duplikációját) készíti elő, és megnöveli az S ciklin-szintet (S. cerevisiae-ben Clb5,6). A Clb5,6-Cdk1 komplexek a replikációs origó iniciációját okozzák;[9] azonban a Sic1 ezt inhibeálja, megakadályozva az idő előtti S-fázis-iniciációt.

A Cln1,2 vagy a Clb5,6-Cdk1 komplex aktivitása csökkenti a Sic1-szintet, lehetővé téve a megfelelő belépést az S fázisba. Végül az M ciklinek (például Clb1–4) foszforilációja a Cdk1-gyel alkotott komplexben az orsó összetételét és a testvérkromatidák elrendezését okozza. A Cdk1-foszforiláció aktiválja továbbá az ubikvitin-fehérje ligáz APCCdc20-at, lehetővé téve a kromatidák elválását és az M ciklinek bomlását. Ez végül a mitózis utolsó eseményeit, például az orsók lebomlását és a mitózisból való kilépést okozzák.

Szabályozás[szerkesztés]

Sejtciklusban betöltött fontos szerepe révén a Cdk1 erősen szabályozott. A Cdk1-et szabályozza a ciklinpartnereihez való kötése. A ciklinkötés megváltoztatja a Cdk1 aktív helyének hozzáférését, lehetővé téve annak aktivitását, továbbá a ciklinek a Cdk1-aktivitáshoz specifikusak. Bizonyos ciklinek tartalmaznak a szubsztrátokkal közvetlenül kölcsönható hidrofób részt, biztosítva a célspecificitást.[10] Ezenkívül a ciklinek a Cdk1-et bizonyos sejtbeli helyekre mozgathatják.

A ciklinek általi szabályozáson túl a Cdk1-et szabályozza a foszforiláció. Egy állandósult tirozin (emberben Tyr15) foszforilációja inhibeálja a Cdk1-et, ez feltehetően megváltoztatja az ATP elrendeződését, megakadályozva hatékony működését. Az S. pombében például a nem teljes DNS-szintézis ilyen foszforilációt stabilizálhat, megakadályozva a mitózis folytatását.[11] Az eukariótákban állandósult Wee1 foszforilálja a Tyr15-t, a Cdc25 család tagjai ezt csökkentő foszfatázok. A kettő közti egyensúly biztosítja feltehetően a sejtciklus előrehaladását. A Wee1-et a Cdr1, a Cdr2 és a Pom1 irányítja.

A Cdk1-ciklin komplexeket a Cdk-inhibitor fehérjék közvetlen kötése is befolyásolja. Egy ilyen fehérje a Sic1. Ez sztöchiometriai inhibitor, mely közvetlenül köt a Clb5,6-Cdk1 komplexekhez. Cdk1-Cln1/2 által több helyen történő foszforilációja időzíti a Sic1 ubikvitinációját és bomlását, így az S-fázisba lépést is. Csak a Sic1 okozta gátlás megszűnte után kezdődhet a Clb5,6-aktivitás és az S fázis.

Kölcsönhatások[szerkesztés]

A Cdk1 az alábbi fehérjékkel lép kölcsönhatásba:

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b Morgan, David L.. The cell cycle: principles of control. London: New Science Press, 30–31. o. (2007). ISBN 978-0-19-920610-0 
  2. ↑ cdc2
  3. ↑ Nasmyth K (1993. április 1.). „Control of the yeast cell cycle by the Cdc28 protein kinase”. Curr. Opin. Cell Biol. 5 (2), 166–179. o. DOI:10.1016/0955-0674(93)90099-C. PMID 8507488.  
  4. ↑ Enserink JM, Kolodner RD (2010. május 1.). „An overview of Cdk1-controlled targets and processes”. Cell Division 5 (11), 11. o. DOI:10.1186/1747-1028-5-11. PMID 20465793.  
  5. ↑ Lee, Melanie (1987. június 1.). „Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2”. Nature 327 (6117), 31–35. o. DOI:10.1038/327031a0. PMID 3553962.  
  6. ↑ De Bondt HL, Rosenblatt J, Jancarik J, Jones HD, Morgan DO, Kim SH (1993. június 1.). „Crystal structure of cyclin-dependent kinase 2”. Nature 363 (6430), 595–602. o. DOI:10.1038/363595a0. PMID 8510751.  
  7. ↑ Jeffrey PD, Russo AA, Polyák K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (1995. július 1.). „Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex”. Nature 376 (6538), 313–320. o. DOI:10.1038/376313a0. PMID 7630397.  
  8. ↑ Skotheim JM, Di Talia S, Siggia ED, Cross FR (2008. július 1.). „Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry”. Nature 454 (7202), 291–296. o. DOI:10.1038/nature07118. PMID 18633409.  
  9. ↑ Cross FR, Yuste-Rojas M, Gray S, Jacobson MD (1999. július 1.). „Specialization and targeting of B-type cyclins”. Mol Cell 4 (1), 11–19. o. DOI:10.1016/S1097-2765(00)80183-5. PMID 10445023.  
  10. ↑ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN (1999. november 1.). „The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases”. Nat. Cell Biol. 1 (7), 438–443. o. DOI:10.1038/15674. PMID 10559988.  
  11. ↑ Elledge SJ (1996. december 1.). „Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis”. Science 274 (5293), 1664–1672. o. DOI:10.1126/science.274.5293.1664. PMID 8939848.  
  12. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Basu A, Haldar S, Reed JC (2001). „Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (6), 550–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900213. PMID 11774038.  
  13. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Haldar S, Reed JC (2001). „Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. Neoplasia 3 (1), 70–9. o. DOI:10.1038/sj.neo.7900131. PMID 11326318.  
  14. ↑ a b Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (1999. február 1.). „Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest”. Mol. Cell. Biol. 19 (2), 1460–9. o. DOI:10.1128/mcb.19.2.1460. PMID 9891079.  
  15. ↑ Pines J, Hunter T (1989. szeptember 1.). „Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2”. Cell 58 (5), 833–846. o. DOI:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID 2570636.  
  16. ↑ Kong M, Barnes EA, Ollendorff V, Donoghue DJ (2000. március 1.). „Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction”. EMBO J. 19 (6), 1378–1388. o. DOI:10.1093/emboj/19.6.1378. PMID 10716937.  
  17. ↑ Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (1992. szeptember 1.). „Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle”. Science 257 (5077), 1689–1694. o. DOI:10.1126/science.1388288. PMID 1388288.  
  18. ↑ Hannon GJ, Casso D, Beach D (1994. március 1.). „KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 (5), 1731–1735. o. DOI:10.1073/pnas.91.5.1731. PMID 8127873.  
  19. ↑ Gyuris J, Golemis E, Chertkov H, Brent R (1993. november 1.). „Cdi1, a human G1 and S phase protein phosphatase that associates with Cdk2”. Cell 75 (4), 791–803. o. DOI:10.1016/0092-8674(93)90498-F. PMID 8242750.  
  20. ↑ He J, Xu J, Xu XX, Hall RA (2003. július 1.). „Cell cycle-dependent phosphorylation of Disabled-2 by cdc2”. Oncogene 22 (29), 4524–4530. o. DOI:10.1038/sj.onc.1206767. PMID 12881709.  
  21. ↑ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (2003. október 1.). „Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Exp. Cell Res. 289 (2), 211–221. o. DOI:10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.  
  22. ↑ Kupfer GM, Yamashita T, Naf D, Suliman A, Asano S, D'Andrea AD (1997. augusztus 1.). „The Fanconi anemia polypeptide, FAC, binds to the cyclin-dependent kinase, cdc2”. Blood 90 (3), 1047–54. o. DOI:10.1182/blood.V90.3.1047. PMID 9242535.  
  23. ↑ Zhan Q, Antinore MJ, Wang XW, Carrier F, Smith ML, Harris CC, Fornace AJ (1999. május 1.). „Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45”. Oncogene 18 (18), 2892–2900. o. DOI:10.1038/sj.onc.1202667. PMID 10362260.  
  24. ↑ Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Dong X, Zhao H, Fan F, Colchagie AB, Blanck P, Roller PP, Fornace AJ, Zhan Q (2000. június 1.). „The GADD45 inhibition of Cdc2 kinase correlates with GADD45-mediated growth suppression”. J. Biol. Chem. 275 (22), 16602–16608. o. DOI:10.1074/jbc.M000284200. PMID 10747892.  
  25. ↑ Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW (2000. november 1.). „Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint”. J. Biol. Chem. 275 (47), 36892–36898. o. DOI:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963.  
  26. ↑ Vairapandi M, Balliet AG, Hoffman B, Liebermann DA (2002. szeptember 1.). „GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress”. J. Cell. Physiol. 192 (3), 327–338. o. DOI:10.1002/jcp.10140. PMID 12124778.  
  27. ↑ Tao W, Zhang S, Turenchalk GS, Stewart RA, St John MA, Chen W, Xu T (1999. február 1.). „Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity”. Nat. Genet. 21 (2), 177–181. o. DOI:10.1038/5960. PMID 9988268.  
  28. ↑ Kharbanda S, Yuan ZM, Rubin E, Weichselbaum R, Kufe D (1994. augusztus 1.). „Activation of Src-like p56/p53lyn tyrosine kinase by ionizing radiation”. J. Biol. Chem. 269 (32), 20739–43. o. DOI:10.1016/S0021-9258(17)32054-9. PMID 8051175.  
  29. ↑ Pathan NI, Geahlen RL, Harrison ML (1996. november 1.). „The protein-tyrosine kinase Lck associates with and is phosphorylated by Cdc2”. J. Biol. Chem. 271 (44), 27517–27523. o. DOI:10.1074/jbc.271.44.27517. PMID 8910336.  
  30. ↑ Luciani MG, Hutchins JR, Zheleva D, Hupp TR (2000. július 1.). „The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A”. J. Mol. Biol. 300 (3), 503–518. o. DOI:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347.  
  31. ↑ Ababneh M, Götz C, Montenarh M (2001. május 1.). „Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 283 (2), 507–512. o. DOI:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730.  
  32. ↑ Tan F, Lu L, Cai Y, Wang J, Xie Y, Wang L, Gong Y, Xu BE, Wu J, Luo Y, Qiang B, Yuan J, Sun X, Peng X (2008. július 1.). „Proteomic analysis of ubiquitinated proteins in normal hepatocyte cell line Chang liver cells”. Proteomics 8 (14), 2885–2896. o. DOI:10.1002/pmic.200700887. PMID 18655026.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Cyclin-dependent kinase 1 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források[szerkesztés]

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Ciklindependens_kináz_1&oldid=27038243”