ATM szerin/treonin-kináz

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
ATM szerin/treonin-kináz
Azonosítók
JelATM
Entrez472
OMIM607585
RefSeqNM_000051
UniProtQ13315
Egyéb adatok
Lokusz11. krom. q22.3

Az ATM szerin/treonin-kináz (Ataxia telangiectasia-mutáns, röviden ATM) szerin/treonin-fehérjekináz, melyet kanonikus úton DNS-kettősszál-törések aktiválnak, de aktiválhatják oxidatív stressz, topoizomeráz-bontó komplexek, splicing-köztitermékek, R-hurkok és bizonyos esetben egyszálú törések is.[1] Számos fontos fehérjét foszforilál, melyek a DNS-károsodási ellenőrzőpontot aktiválják, előidézve a sejtciklus leállását, a DNS-javítást vagy az apoptózist. Egyes ilyen célpontok, például a p53, a CHK2, a BRCA1, az NBS1 és a H2AX tumorszupresszorok.

1995-ben fedezte fel a gént Yosef Shiloh,[2] aki ATM-nek nevezte el a fehérjét, miután felfedezte, hogy ennek mutációi okozzák az ataxia–telangiectasiát.[3] 1998-ban Shiloh és Kastan egymástól függetlenül kimutatták, hogy az ATM a DNS-károsodás által erősített aktivitású fehérjekináz.[4][5]

A sejtciklus során a DNS vizsgálata történik. A károsodás okai a replikáció során történő hibák, anyagcsere-melléktermékek, mérgező anyagok vagy az ionizáló sugárzás. A sejtciklusban több, a következő lépést gátló vagy a jelenlegit fenntartó DNS-károsodási ellenőrzőpont van. Két fő ellenőrzőpont van, ezek a G1/S és a G2/M, melyek a megfelelő folytatást biztosítják. Az ATM fontos a sejtciklus DNS-károsodás utáni késleltetésében, különösen kettősszál-törések (DSB) után.[6] Az ATM-et a kettősszál-törések helyén aktiválják DSB-szenzorproteinek, például az MRN komplex. Aktiválása után foszforilálja az NBS1-et más DSB-javító fehérjékkel együtt. E módosult mediátorfehérjék erősítik a DNS-károsodási jelet, és átviszik azt további effektorokhoz, például a CHK2-höz és a p53-hoz.

Szerkezet[szerkesztés]

Az ATM gén 350 kDa-os, 3056 aminosavból álló fehérjét kódol.[7] Az ATM a foszfatidilinozit-3-kináz-rokon kinázok (PIKK) szupercsaládjába tartozik. Ez 6, a foszfatidilinozit-3-kinázzal (PI3K) rokon szekvenciájú Ser/Thr-fehérjekinázt tartalmaz. E családba tartozik az Ataxia telangectasia- és Rad3-kapcsolt (ATR), a DNS-PKcs (DNS-dependens fehérjekináz katalitikus alegysége) és a mTOR (emlős-rapamicincélpont). Az ATM 5 domént tartalmaz. Ezek sorrendben a HEAT ismétlődő domén, a FRAP-ATM-TRRAP (FAT) domén, a kinázdomén (KD), a PIKK-szabályzó domén (PRD) és a FAT-C-terminális (FATC) domén. A HEAT ismétlődései közvetlenül kapcsolódnak az NBS1 C-terminális végéhz. A FAT domén az ATM kinázdoménjével lép kölcsönhatásba az ATM C-terminális stabilizálásához. A KD domén folytatja a kinázaktivitást, a PRD és a FATC domének ezt szabályozzák. Az ATM szerkezete krio-EM-mel ismert. Inaktív formában a fehérje homodimert alkot. A kanonikus útvonalban az ATM-et az MRN komplex és az autofoszforiláció aktiválja, aktív, néhány száz későbbi célt foszforilálni képes monomereket létrehozva. Nem kanonikus útvonalban, például oxidatív stressz miatti stimulációban a dimert diszulfidkötések létrejötte aktiválhatja.[8] Az egész N-terminális domén a FAT-doménnel együtt α-hélixet alkot, melyeket korábban szekvenciaanalízissel előrejeleztek. Ez íves, csöves szerkezetű például a huntingtinben, mely szintén tartalmaz HEAT ismétlődéseket. A FATC 30 aminosavas, C-terminális domén. Erősen állandósult, és egy α-hélixből áll.[9]

A PIKK család négy ismert állandósult doménje[9]

Funkció[szerkesztés]

Az MRE11, a RAD50 és az NBS1 (élesztőben XRS2) komplexe, vagyis a MRN komplex az ATM-et aktiválja kettősszál-töréseknél, és összetartja a két véget. Az ATM közvetlenül kölcsönhat az NBS1-gyel, és foszforilálja a H2AX hisztonvariáns Ser139-ét.[10] Ez a BRCT doménnel rendelkező adaptorproteineknek ad kötőhelyet. Ezek különböző faktorokat, például az effektor proteinkináz CHK2-t és a tumorszupresszor p53-at aktiválják. Az ATM-mediált DNS-károsodási válasz gyors és késleltetett válaszból áll. A CHK2 effektorkinázt az ATMfoszforilálja, így aktiválja. Az aktivált CHK2 foszforilálja a CDC25A foszfatázt, mely így lebomlik, így nem tudja defoszforilálni a CDK1–ciklin B-t, leállítva a sejtciklust. Ha a DSB nem tud megjavulni e gyors válasz során, az ATM foszforilálja az MDM2-t és a p53-at a Ser15-nél.[5] A p53-at foszforilálja a CHK2 effektorkináz is. E foszforilációk stabilizálják és aktiválják a p53-at, és számos p53-célgén, például a CDK-gátló p21 transzkripcióját okozzák, hosszútávú sejtciklusgátlást vagy akár apoptózist okozva.[11]

ATM-mediált kétlépéses válasz DNS-kettősszál-törésekre. A gyors válaszban az aktív ATM foszforilálja a CHK2 kinázt, mely a CDC25A-t foszforilálja, annak ubikvitinációját és lebontását okozva. Így a foszforilált CDK2-ciklin összegyűlik, és a sejtciklus előrehaladása akadályozva lesz. A késleltetett válaszban az ATM foszforilálja a p53, és a MDM2 inhibitorait és a p53 Ch2 által is foszforilált inhibitorait. A p53 aktivációja növeli a p21 Cdk-gátló expresszióját, segítve a Cdk-aktivitás alacsonyan tartását és a sejtciklus hosszú távú leállását.[11]

Az ATM fehérjekináz fontos lehet a mitokondriális homeosztázisban a mitofágia (a régi, hibás mitokondriumok eltávolítása) szabályzójaként.[12] A megnövekedett ATM-aktivitás vírusfertőzéskor is megtörténhet, ahol az ATM a dengue-vírusos fertőzés korai részében aktiválódik, autofágiát és ER-stresszválaszt okozva.[13]

Szabályzás[szerkesztés]

Funkciós MRN komplex szükséges az ATM aktivációjához DSB-k után. A komplex emlőssejtekben az ATM előtt működik, és konformációs változásokat okoz, növelve az ATM szubsztrátjaihoz, például a CHK2-höz és a p53-hoz való affinitást.[6] A DSB nélküli sejtekben az inaktív ATM dimerként vagy oligomerként van jelen. DNS-károsodás esetén az ATM Ser1981-e autofoszforilálódik. Ez az ATM-dimerek disszociációját okozza, amit aktív ATM-monomerek felszabadítása követi.[14] A Ser367 és a Ser1893 autofoszforilációja szükséges az ATM kináz normál aktivitásához. Az ATM MRN-komplex általi aktivációját legalább 2 lépés előzi meg, ezek az ATM DNS-károsodásiellenőrzőpont-protein 1 MRE11-hez kötő mediátorához (MDC1) való kapcsolódása és a kinázaktivitás stimulációja az NBS1 C-terminális végével. A FAT, PRD és FATC domének szükségesek a KD-aktivitás szabályzásához. A FAT domén az ATM KD-t stabilizálja. A FATC fontos a kinázaktivitáshoz, és erősen érzékeny mutagenezisre. Például a TIP60 (HIV–1 60 kDa-os Tat-kölcsönható protein) hiszton-acetiltranszferázzal való interakciót mediálja, mely az ATM Lys3016-át acetilezi. Ez a PRD C-terminális felén történik, és az ATM kinázaktivációjához és monomerré alakításához szükséges. Míg az egész PRD deléciója megszünteti az ATM kinázaktivitását, bizonyos ksebb deléciók nem mutatnak hatást.[9]

Sejtvonal-mutációk és rákkockázat[szerkesztés]

A heterozigóta ATM-mutációk esetén nagyobb a hasnyálmirigy-, prosztata-, gyomor- és invazív ductalis mellrák kockázat.[15] A homozigóta ATM-mutáció ataxia–telangiectasiát (AT) okoz, ez ritka betegség, tünetei kisagyi degeneráció, a sejtek extrém sugárzásérzékenysége és a rákhajlam. Minden AT-beteg esetén az ATM-génben van mutáció. Más hasonló betegségekben a MRN fehérjekomplexet kódoló gének hibái találhatók meg. Az ATM fontos jellemzője az azonnali gyors kinázaktivitás-növekedés kettősszál-törés után.[16][4] Az AT fenotipikus manifesztációjának oka az ATM széles szubsztrátköre, például a DNS-javításban, az apoptózisban, a G1/S, intra-S és G2/M ellenőrzőpontokban, a génszabályzásban, a transzlációban, az iniciációban és a telomerkezelésben is fontos fehérjékkel.[17] Így az ATM-hiba következményei súlyosak bizonyos DNS-károsodások javításában, és a nem megfelelő javítás rákot okoz. Az AT-betegek mellrákkockázata nagyobb, ennek oka a BRCA1 és kapcsolódó fehérjék ATM általi foszforilációja DNS-károsodás után.[18]

Szomatikus ATM-mutációk sporadikus rákban[szerkesztés]

Ritka az ATM-mutáció sporadikus rákban. A COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer) szerint a heterozigóta ATM-mutációk aránya 0,7% petefészek-, 0,9% központi idegrendszeri, 1,9% mell-, 4,6% vastagbél-, 7,2% tüdő-, 11,1% vérképző és limfoid szöveti rákban.[19] Egyes leukémiák és limfómák, például a köpenysejtes limfóma, a felnőttkori T-sejtes leukémia/limfóma, az atipikus B-sejtes krónikus limfocitás leukémia és a T-PLL szintén összefüggnek ATM-mutációkkal.[20] Egy 5234 beteggel hasnyálmirigyrákban lévő ATM-hiányról végzett teljes keresés szerint a csíravonal- vagy szomatikus ATM-mutációk aránya hasnyálmirigyrákban 6,4%.[21] Az ATM-mutációk bizonyos terápiákra adott válaszokat előrejelezhetnek, mivel preklinikai tanulmányok szerint az ATM-hiány egyes rákokat érzékennyé tehetnek az ATR-gátlásra.[22][23][24][25]

Gyakori epigenetikai ATM-hibák rákban[szerkesztés]

Az ATM egyike a bizonyos rákokban gyakran hipermetilált promoterű géneknek. A promoter metilációja csökkenti az ATM-fehérje vagy -mRNS termelését.

Az agytumorok több mint 73%-ában metilált ATM-promotert találtak. A promotermetiláció és az expresszió közt erős () a fordított korreláció.[26]

Az ATM-promoter a kis (nem érezhető) mellrákok 53%-ában,[27] a II. vagy későbbi stádiumúak 78%-ában hipermetilált erős () korrelációval a csökkent ATM-mRNS-mennyiség és a hibás ATM-promoter-metiláció közt.[28]

A nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) az ATM-promoter metilációja a párosított tumorok és a környező hisztológiailag érintetlen tüdőszövet ATM-metilációja 69%, illetve 59%. Azonban előrehaladott NSCLC-ben az ATM-promoter metilációja csak 22% volt.[29] A hisztológiailag érintetlen szövetben talált DNS-promoter-metiláció alapján az ATM-hiány az NSCLC-hez vezető neoplázia esetén korán megjelenő tünet.

Fej-nyaki laphámrákban a tumorok 42%-ában volt ATM-promoter-metiláció.[30]

A DNS-károsodás a rák elsődleges oka,[31] és a DNS-javítás hiányosságai gyakoriak sok ráktípusban.[32] Hibás DNS-javításkor a DNS-károsodás növekszik. Ilyen többlet DNS-károsodás növelheti a mutációk számát a DNS-replikáció során a hibás transzléziós szintézis miatt. A többlet DNS-károsodás növelheti az epigenetikai változásokat a DNS-javítási hibák miatt.[33][34] Ilyen mutációk és epigenetikai változások rákot okozhatnak. A számos rákban gyakori epigenetikai ATM-hiány hozzájárulhat e rákok előrehaladásához.

Meiózis[szerkesztés]

Az ATM a meiózis profázisa során működik.[35] A vad típusú ATM-et 4-szer annyira expresszálják a humán herék, mint a testi sejtek, például a bőrfibroblasztok.[36] Egérben és emberben az ATM-hiány terméketlenséget okoz. A hibás ATM-expresszió súlyos meiotikus zavart okoz a profázis I. részében.[37] Ezenkívül a csökkent ATM-mediált DNS-DSB-javítás az egér- és humán petesejtek öregedésének valószínű oka.[38] Az ATM expressziója más fontos DSB-javító génekhez hasonlóan a korral csökken egér- és humán petesejtekben, ezzel párhuzamosan az elsődleges follikuluszokban nő a DSB-k száma.[38] Ezek alapján az ATM-mediált homológ rekombinációs javítás fontos a meiózisban.

Inhibitorok[szerkesztés]

Több ATM-inhibitor ismert, ezek egy része klinikai kísérletek alatt áll.[39][40][41] Az egyik elsőként felfedezett ATM-inhibitor a koffein (IC50: 0,2 mM, a PIKK családban szelektivitása alacsony).[42][43] A wortmannin irreverzibilis ATM-inhibitor más hasonló PIKK- és PI3K-kinázok feletti szelektivitás nélkül.[44] A legfontosabb inhibitorcsoport a 3-metil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-onalapú vegyületeké. Az első fontos ilyen inhibitor a daktolizib (NVP-BEZ235), melyről először a Novartis számolt be, hogy szelektív mTOR/PI3K-inhibitor.[45] Később kiderült, hogy más PIKK-kinázokat is gátol, például az ATM-et, a DNS-PK-t és az ATR-t.[46] Az AstraZeneca (AZD0156, AZD1390), a Merck (M4076) és Dimitrov et al. számos optimalizációs kísérlete erősen aktív, jobb hatású ATM-gátlókhoz vezetett.[47][48][49]

A koffein alacsony aktivitású ATM-inhibitor
Az AZD0156 az AstraZeneca nagy aktivitású ATM-inhibitora

Kölcsönhatások[szerkesztés]

Az ATM kölcsönhatásba léphet az alábbi fehérjékkel:

Tefu[szerkesztés]

A Drosophila melanogaster Tefu fehérjéje a humán ATM szerkezeti és funkciós homológja.[74] A Tefu az ATM-hez hasonlóan szükséges a DNS-javításhoz és a petesejtek normál mértékű genetikai rekombinációjához.

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ Lee, Ji-Hoon (2021. december 1.). „Cellular functions of the protein kinase ATM and their relevance to human disease” (angol nyelven). Nature Reviews Molecular Cell Biology 22 (12), 796–814. o. DOI:10.1038/s41580-021-00394-2. ISSN 1471-0080. PMID 34429537.  
  2. ↑ Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, Tagle DA, Smith S, Uziel T, Sfez S, Ashkenazi M, Pecker I, Frydman M, Harnik R, Patanjali SR, Simmons A, Clines GA, Sartiel A, Gatti RA, Chessa L, Sanal O, Lavin MF, Jaspers NG, Taylor AM, Arlett CF, Miki T, Weissman SM, Lovett M, Collins FS, Shiloh Y (1995. június 1.). „A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science 268 (5218), 1749–53. o. DOI:10.1126/science.7792600. PMID 7792600.  
  3. ↑ Entrez Gene: ATM ataxia telangiectasia mutated (includes complementation groups A, C and D)
  4. ↑ a b Banin S, Moyal L, Shieh S, Taya Y, Anderson CW, Chessa L, Smorodinsky NI, Prives C, Reiss Y, Shiloh Y, Ziv Y (1998. szeptember 1.). „Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA damage”. Science 281 (5383), 1674–7. o. DOI:10.1126/science.281.5383.1674. PMID 9733514.  
  5. ↑ a b Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y, Tamai K, Sakaguchi K, Appella E, Kastan MB, Siliciano JD (1998. szeptember 1.). „Activation of the ATM kinase by ionizing radiation and phosphorylation of p53”. Science 281 (5383), 1677–9. o. DOI:10.1126/science.281.5383.1677. PMID 9733515.  
  6. ↑ a b Lee JH, Paull TT (2007. december 1.). „Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks”. Oncogene 26 (56), 7741–8. o. DOI:10.1038/sj.onc.1210872. PMID 18066086.  
  7. ↑ Serine-protein kinase ATM - Homo sapiens (Human)
  8. ↑ Stakyte, K. (2021. október 1.). „Molecular basis of human ATM kinase inhibition” (angol nyelven). Nature Structural & Molecular Biology 28 (10), 789–798. o. DOI:10.1038/s41594-021-00654-x. ISSN 1545-9985. PMID 34556870.  
  9. ↑ a b c Lempiäinen H, Halazonetis TD (2009. október 1.). „Emerging common themes in regulation of PIKKs and PI3Ks”. The EMBO Journal 28 (20), 3067–73. o. DOI:10.1038/emboj.2009.281. PMID 19779456.  
  10. ↑ Huang X, Halicka HD, Darzynkiewicz Z (2004. november 1.). „Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks)”. Current Protocols in Cytometry Chapter 7, Unit 7.27. o. DOI:10.1002/0471142956.cy0727s30. PMID 18770804.  
  11. ↑ a b Morgan DO. The cell cycle: Principles of Control. Oxford University Press (2007). ISBN 978-0-19-920610-0 
  12. ↑ Valentin-Vega YA, Maclean KH, Tait-Mulder J, Milasta S, Steeves M, Dorsey FC, Cleveland JL, Green DR, Kastan MB (2012. február 1.). „Mitochondrial dysfunction in ataxia-telangiectasia”. Blood 119 (6), 1490–1500. o. DOI:10.1182/blood-2011-08-373639. PMID 22144182.  
  13. ↑ Datan E, Roy SG, Germain G, Zali N, McLean JE, Golshan G, Harbajan S, Lockshin RA, Zakeri Z (2016. március 1.). „Dengue-induced autophagy, virus replication and protection from cell death require ER stress (PERK) pathway activation”. Cell Death & Disease 7 (e2127), e2127. o. DOI:10.1038/cddis.2015.409. PMID 26938301.  
  14. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB (2003. január 1.). „DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation”. Nature 421 (6922), 499–506. o. DOI:10.1038/nature01368. PMID 12556884.  
  15. ↑ Hall MJ, Bernhisel R, Hughes E, Larson K, Rosenthal ET, Singh NA, Lancaster JM, Kurian AW (2021. április 1.). „Germline Pathogenic Variants in the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Gene are Associated with High and Moderate Risks for Multiple Cancers”. Cancer Prevention Research 14 (4), 433–440. o. DOI:10.1158/1940-6207.CAPR-20-0448. PMID 33509806.  
  16. ↑ Canman CE, Lim DS (1998. december 1.). „The role of ATM in DNA damage responses and cancer”. Oncogene 17 (25), 3301–8. o. DOI:10.1038/sj.onc.1202577. PMID 9916992.  
  17. ↑ Kurz EU, Lees-Miller SP (2004). „DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways”. DNA Repair 3 (8–9), 889–900. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.  
  18. ↑ a b Chen J (2000. szeptember 1.). „Ataxia telangiectasia-related protein is involved in the phosphorylation of BRCA1 following deoxyribonucleic acid damage”. Cancer Research 60 (18), 5037–9. o. PMID 11016625.  
  19. ↑ Cremona CA, Behrens A (2014. június 1.). „ATM signalling and cancer”. Oncogene 33 (26), 3351–60. o. DOI:10.1038/onc.2013.275. PMID 23851492.  
  20. ↑ Friedenson B (2007. augusztus 1.). „The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers”. BMC Cancer 7, 152. o. DOI:10.1186/1471-2407-7-152. PMID 17683622.  
  21. ↑ Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ (2019. november 1.). „ATM Dysfunction in Pancreatic Adenocarcinoma and Associated Therapeutic Implications”. Molecular Cancer Therapeutics 18 (11), 1899–1908. o. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208. PMID 31676541.  
  22. ↑ Dunlop CR, Wallez Y, Johnson TI, Bernaldo de Quirós Fernández S, Durant ST, Cadogan EB, Lau A, Richards FM, Jodrell DI (2020. augusztus 1.). „Complete loss of ATM function augments replication catastrophe induced by ATR inhibition and gemcitabine in pancreatic cancer models”. British Journal of Cancer 123 (9), 1424–1436. o. DOI:10.1038/s41416-020-1016-2. PMID 32741974.  
  23. ↑ Kwok M, Davies N, Agathanggelou A, Smith E, Oldreive C, Petermann E, Stewart G, Brown J, Lau A, Pratt G, Parry H, Taylor M, Moss P, Hillmen P, Stankovic T (2016. február 1.). „ATR inhibition induces synthetic lethality and overcomes chemoresistance in TP53- or ATM-defective chronic lymphocytic leukemia cells”. Blood 127 (5), 582–95. o. DOI:10.1182/blood-2015-05-644872. PMID 26563132.  
  24. ↑ Min A, Im SA, Jang H, Kim S, Lee M, Kim DK, Yang Y, Kim HJ, Lee KH, Kim JW, Kim TY, Oh DY, Brown J, Lau A, O'Connor MJ, Bang YJ (2017. április 1.). „AZD6738, A Novel Oral Inhibitor of ATR, Induces Synthetic Lethality with ATM Deficiency in Gastric Cancer Cells”. Molecular Cancer Therapeutics 16 (4), 566–577. o. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-16-0378. PMID 28138034.  
  25. ↑ Vendetti FP, Lau A, Schamus S, Conrads TP, O'Connor MJ, Bakkenist CJ (2015. december 1.). „The orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor AZD6738 potentiates the anti-tumor effects of cisplatin to resolve ATM-deficient non-small cell lung cancer in vivo”. Oncotarget 6 (42), 44289–305. o. DOI:10.18632/oncotarget.6247. PMID 26517239.  
  26. ↑ Mehdipour P, Karami F, Javan F, Mehrazin M (2015. augusztus 1.). „Linking ATM Promoter Methylation to Cell Cycle Protein Expression in Brain Tumor Patients: Cellular Molecular Triangle Correlation in ATM Territory”. Molecular Neurobiology 52 (1), 293–302. o. DOI:10.1007/s12035-014-8864-9. PMID 25159481.  
  27. ↑ Delmonico L, dos Santos Moreira A, Franco MF, Esteves EB, Scherrer L, Gallo CV, do Nascimento CM, Ornellas MH, de Azevedo CM, Alves G (2015. október 1.). „CDKN2A (p14(ARF)/p16(INK4a)) and ATM promoter methylation in patients with impalpable breast lesions”. Human Pathology 46 (10), 1540–7. o. DOI:10.1016/j.humpath.2015.06.016. PMID 26255234.  
  28. ↑ Vo QN, Kim WJ, Cvitanovic L, Boudreau DA, Ginzinger DG, Brown KD (2004. december 1.). „The ATM gene is a target for epigenetic silencing in locally advanced breast cancer”. Oncogene 23 (58), 9432–7. o. DOI:10.1038/sj.onc.1208092. PMID 15516988.  
  29. ↑ Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005. június 1.). „Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system”. Clinical Cancer Research 11 (12), 4400–5. o. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. PMID 15958624.  
  30. ↑ Bolt J, Vo QN, Kim WJ, McWhorter AJ, Thomson J, Hagensee ME, Friedlander P, Brown KD, Gilbert J (2005. november 1.). „The ATM/p53 pathway is commonly targeted for inactivation in squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) by multiple molecular mechanisms”. Oral Oncology 41 (10), 1013–20. o. DOI:10.1016/j.oraloncology.2005.06.003. PMID 16139561.  
  31. ↑ Kastan MB (2008. április 1.). „DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture”. Molecular Cancer Research 6 (4), 517–24. o. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.  
  32. ↑ Harper JW, Elledge SJ (2007. december 1.). „The DNA damage response: ten years after”. Molecular Cell 28 (5), 739–45. o. DOI:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.  
  33. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008. augusztus 1.). „Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island”. PLOS Genetics 4 (8), e1000155. o. DOI:10.1371/journal.pgen.1000155. PMID 18704159.  
  34. ↑ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (2007. július 1.). „DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation”. PLOS Genetics 3 (7), e110. o. DOI:10.1371/journal.pgen.0030110. PMID 17616978.  
  35. ↑ Hamer G, Kal HB, Westphal CH, Ashley T, de Rooij DG (2004. április 1.). „Ataxia telangiectasia mutated expression and activation in the testis”. Biology of Reproduction 70 (4), 1206–12. o. DOI:10.1095/biolreprod.103.024950. PMID 14681204.  
  36. ↑ Galetzka D, Weis E, Kohlschmidt N, Bitz O, Stein R, Haaf T (2007. április 1.). „Expression of somatic DNA repair genes in human testes”. Journal of Cellular Biochemistry 100 (5), 1232–9. o. DOI:10.1002/jcb.21113. PMID 17177185.  
  37. ↑ Barlow C, Liyanage M, Moens PB, Tarsounas M, Nagashima K, Brown K, Rottinghaus S, Jackson SP, Tagle D, Ried T, Wynshaw-Boris A (1998. október 1.). „Atm deficiency results in severe meiotic disruption as early as leptonema of prophase I”. Development 125 (20), 4007–17. o. DOI:10.1242/dev.125.20.4007. PMID 9735362.  
  38. ↑ a b Titus S, Li F, Stobezki R, Akula K, Unsal E, Jeong K, Dickler M, Robson M, Moy F, Goswami S, Oktay K (2013. február 1.). „Impairment of BRCA1-related DNA double-strand break repair leads to ovarian aging in mice and humans”. Science Translational Medicine 5 (172), 172ra21. o. DOI:10.1126/scitranslmed.3004925. PMID 23408054.  
  39. ↑ CTG Labs - NCBI. clinicaltrials.gov . (Hozzáférés: 2023. augusztus 29.)
  40. ↑ CTG Labs - NCBI. clinicaltrials.gov . (Hozzáférés: 2023. augusztus 29.)
  41. ↑ CTG Labs - NCBI. clinicaltrials.gov . (Hozzáférés: 2023. augusztus 29.)
  42. ↑ Blasina A, Price BD, Turenne GA, McGowan CH (1999. október 1.). „Caffeine inhibits the checkpoint kinase ATM”. Current Biology 9 (19), 1135–1138. o. DOI:10.1016/s0960-9822(99)80486-2. PMID 10531013.  
  43. ↑ Sarkaria JN, Busby EC, Tibbetts RS, Roos P, Taya Y, Karnitz LM, Abraham RT (1999. szeptember 1.). „Inhibition of ATM and ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine”. Cancer Research 59 (17), 4375–4382. o. PMID 10485486.  
  44. ↑ Sarkaria JN, Tibbetts RS, Busby EC, Kennedy AP, Hill DE, Abraham RT (1998. október 1.). „Inhibition of phosphoinositide 3-kinase related kinases by the radiosensitizing agent wortmannin”. Cancer Research 58 (19), 4375–4382. o. PMID 9766667.  
  45. ↑ Maira SM, Stauffer F, Brueggen J, Furet P, Schnell C, Fritsch C, Brachmann S, Chène P, De Pover A, Schoemaker K, Fabbro D, Gabriel D, Simonen M, Murphy L, Finan P, Sellers W, García-Echeverría C (2008. július 1.). „Identification and characterization of NVP-BEZ235, a new orally available dual phosphatidylinositol 3-kinase/mammalian target of rapamycin inhibitor with potent in vivo antitumor activity”. Molecular Cancer Therapeutics 7 (7), 1851–1863. o. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-08-0017. PMID 18606717.  
  46. ↑ Toledo LI, Murga M, Zur R, Soria R, Rodriguez A, Martinez S, Oyarzabal J, Pastor J, Bischoff JR, Fernandez-Capetillo O (2011. június 1.). „A cell-based screen identifies ATR inhibitors with synthetic lethal properties for cancer-associated mutations”. Nature Structural & Molecular Biology 18 (6), 721–727. o. DOI:10.1038/nsmb.2076. PMID 21552262.  
  47. ↑ Pike KG, Barlaam B, Cadogan E, Campbell A, Chen Y, Colclough N, Davies NL, de-Almeida C, Degorce SL, Didelot M, Dishington A, Ducray R, Durant ST, Hassall LA, Holmes J, Hughes GD, MacFaul PA, Mulholland KR, McGuire TM, Ouvry G, Pass M, Robb G, Stratton N, Wang Z, Wilson J, Zhai B, Zhao K, Al-Huniti N (2018. május 1.). „The Identification of Potent, Selective, and Orally Available Inhibitors of Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Kinase: The Discovery of AZD0156 (8-{6-[3-(Dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-3-methyl-1-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)-1,3-dihydro-2 H-imidazo[4,5- c]quinolin-2-one)”. Journal of Medicinal Chemistry 61 (9), 3823–3841. o. DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01896. PMID 29683659.  
  48. ↑ Zimmermann A, Zenke FT, Chiu LY, Dahmen H, Pehl U, Fuchss T, Grombacher T, Blume B, Vassilev LT, Blaukat A (2022. június 1.). „A New Class of Selective ATM Inhibitors as Combination Partners of DNA Double-Strand Break Inducing Cancer Therapies”. Molecular Cancer Therapeutics 21 (6), 859–870. o. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-21-0934. PMID 35405736.  
  49. ↑ Dimitrov T, Anli C, Moschopoulou AA, Kronenberger T, Kudolo M, Geibel C, Schwalm MP, Knapp S, Zender L, Forster M, Laufer S (2022. május 1.). „Development of novel urea-based ATM kinase inhibitors with subnanomolar cellular potency and high kinome selectivity”. European Journal of Medicinal Chemistry 235, 114234. o. DOI:10.1016/j.ejmech.2022.114234. PMID 35325634.  
  50. ↑ a b Chen G, Yuan SS, Liu W, Xu Y, Trujillo K, Song B, Cong F, Goff SP, Wu Y, Arlinghaus R, Baltimore D, Gasser PJ, Park MS, Sung P, Lee EY (1999. április 1.). „Radiation-induced assembly of Rad51 and Rad52 recombination complex requires ATM and c-Abl”. The Journal of Biological Chemistry 274 (18), 12748–52. o. DOI:10.1074/jbc.274.18.12748. PMID 10212258.  
  51. ↑ a b Kishi S, Zhou XZ, Ziv Y, Khoo C, Hill DE, Shiloh Y, Lu KP (2001. augusztus 1.). „Telomeric protein Pin2/TRF1 as an important ATM target in response to double strand DNA breaks”. The Journal of Biological Chemistry 276 (31), 29282–91. o. DOI:10.1074/jbc.M011534200. PMID 11375976.  
  52. ↑ Shafman T, Khanna KK, Kedar P, Spring K, Kozlov S, Yen T, Hobson K, Gatei M, Zhang N, Watters D, Egerton M, Shiloh Y, Kharbanda S, Kufe D, Lavin MF (1997. május 1.). „Interaction between ATM protein and c-Abl in response to DNA damage”. Nature 387 (6632), 520–3. o. DOI:10.1038/387520a0. PMID 9168117.  
  53. ↑ a b c d e f g Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (1999. december 1.). „Substrate specificities and identification of putative substrates of ATM kinase family members”. The Journal of Biological Chemistry 274 (53), 37538–43. o. DOI:10.1074/jbc.274.53.37538. PMID 10608806.  
  54. ↑ a b c d Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (2000. április 1.). „BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures”. Genes & Development 14 (8), 927–39. o. DOI:10.1101/gad.14.8.927. PMID 10783165.  
  55. ↑ Gatei M, Scott SP, Filippovitch I, Soronika N, Lavin MF, Weber B, Khanna KK (2000. június 1.). „Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1”. Cancer Research 60 (12), 3299–304. o. PMID 10866324.  
  56. ↑ Cortez D, Wang Y, Qin J, Elledge SJ (1999. november 1.). „Requirement of ATM-dependent phosphorylation of brca1 in the DNA damage response to double-strand breaks”. Science 286 (5442), 1162–6. o. DOI:10.1126/science.286.5442.1162. PMID 10550055.  
  57. ↑ Tibbetts RS, Cortez D, Brumbaugh KM, Scully R, Livingston D, Elledge SJ, Abraham RT (2000. december 1.). „Functional interactions between BRCA1 and the checkpoint kinase ATR during genotoxic stress”. Genes & Development 14 (23), 2989–3002. o. DOI:10.1101/gad.851000. PMID 11114888.  
  58. ↑ Gatei M, Zhou BB, Hobson K, Scott S, Young D, Khanna KK (2001. május 1.). „Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies”. The Journal of Biological Chemistry 276 (20), 17276–80. o. DOI:10.1074/jbc.M011681200. PMID 11278964.  
  59. ↑ Beamish H, Kedar P, Kaneko H, Chen P, Fukao T, Peng C, Beresten S, Gueven N, Purdie D, Lees-Miller S, Ellis N, Kondo N, Lavin MF (2002. augusztus 1.). „Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM”. The Journal of Biological Chemistry 277 (34), 30515–23. o. DOI:10.1074/jbc.M203801200. PMID 12034743.  
  60. ↑ Suzuki K, Kodama S, Watanabe M (1999. szeptember 1.). „Recruitment of ATM protein to double strand DNA irradiated with ionizing radiation”. The Journal of Biological Chemistry 274 (36), 25571–5. o. DOI:10.1074/jbc.274.36.25571. PMID 10464290.  
  61. ↑ Taniguchi T, Garcia-Higuera I, Xu B, Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST, Lane WS, Kastan MB, D'Andrea AD (2002. május 1.). „Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling pathways”. Cell 109 (4), 459–72. o. DOI:10.1016/s0092-8674(02)00747-x. PMID 12086603.  
  62. ↑ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (2003. október 1.). „Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. Experimental Cell Research 289 (2), 211–21. o. DOI:10.1016/s0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622.  
  63. ↑ Kang J, Ferguson D, Song H, Bassing C, Eckersdorff M, Alt FW, Xu Y (2005. január 1.). „Functional interaction of H2AX, NBS1, and p53 in ATM-dependent DNA damage responses and tumor suppression”. Molecular and Cellular Biology 25 (2), 661–70. o. DOI:10.1128/MCB.25.2.661-670.2005. PMID 15632067.  
  64. ↑ Fabbro M, Savage K, Hobson K, Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK (2004. július 1.). „BRCA1-BARD1 complexes are required for p53Ser-15 phosphorylation and a G1/S arrest following ionizing radiation-induced DNA damage”. The Journal of Biological Chemistry 279 (30), 31251–8. o. DOI:10.1074/jbc.M405372200. PMID 15159397.  
  65. ↑ Khanna KK, Keating KE, Kozlov S, Scott S, Gatei M, Hobson K, Taya Y, Gabrielli B, Chan D, Lees-Miller SP, Lavin MF (1998. december 1.). „ATM associates with and phosphorylates p53: mapping the region of interaction”. Nature Genetics 20 (4), 398–400. o. DOI:10.1038/3882. PMID 9843217.  
  66. ↑ Westphal CH, Schmaltz C, Rowan S, Elson A, Fisher DE, Leder P (1997. május 1.). „Genetic interactions between atm and p53 influence cellular proliferation and irradiation-induced cell cycle checkpoints”. Cancer Research 57 (9), 1664–7. o. PMID 9135004.  
  67. ↑ Bao S, Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y, Richardson DA, Ali A, Chen SM, Abraham RT, Wang XF (2001. június 1.). „ATR/ATM-mediated phosphorylation of human Rad17 is required for genotoxic stress responses”. Nature 411 (6840), 969–74. o. DOI:10.1038/35082110. PMID 11418864.  
  68. ↑ Li S, Ting NS, Zheng L, Chen PL, Ziv Y, Shiloh Y, Lee EY, Lee WH (2000. július 1.). „Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response”. Nature 406 (6792), 210–5. o. DOI:10.1038/35018134. PMID 10910365.  
  69. ↑ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (2005. április 1.). „Rheb binds and regulates the mTOR kinase”. Current Biology 15 (8), 702–13. o. DOI:10.1016/j.cub.2005.02.053. PMID 15854902.  
  70. ↑ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y (2008. november 1.). „ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (47), 18519–24. o. DOI:10.1073/pnas.0803313105. PMID 19015526.  
  71. ↑ Kim ST, Xu B, Kastan MB (2002. március 1.). „Involvement of the cohesin protein, Smc1, in Atm-dependent and independent responses to DNA damage”. Genes & Development 16 (5), 560–70. o. DOI:10.1101/gad.970602. PMID 11877376.  
  72. ↑ Fernandez-Capetillo O, Chen HT, Celeste A, Ward I, Romanienko PJ, Morales JC, Naka K, Xia Z, Camerini-Otero RD, Motoyama N, Carpenter PB, Bonner WM, Chen J, Nussenzweig A (2002. december 1.). „DNA damage-induced G2-M checkpoint activation by histone H2AX and 53BP1”. Nature Cell Biology 4 (12), 993–7. o. DOI:10.1038/ncb884. PMID 12447390.  
  73. ↑ Ward IM, Minn K, Jorda KG, Chen J (2003. május 1.). „Accumulation of checkpoint protein 53BP1 at DNA breaks involves its binding to phosphorylated histone H2AX”. The Journal of Biological Chemistry 278 (22), 19579–82. o. DOI:10.1074/jbc.C300117200. PMID 12697768.  
  74. ↑ Oikemus SR, McGinnis N, Queiroz-Machado J, Tukachinsky H, Takada S, Sunkel CE, Brodsky MH (2004. augusztus 1.). „Drosophila atm/telomere fusion is required for telomeric localization of HP1 and telomere position effect”. Genes & Development 18 (15), 1850–61. o. DOI:10.1101/gad.1202504. PMID 15256487.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben az ATM serine/threonine kinase című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

Források[szerkesztés]

  • Giaccia AJ, Kastan MB (1998. október 1.). „The complexity of p53 modulation: emerging patterns from divergent signals”. Genes & Development 12 (19), 2973–83. o. DOI:10.1101/gad.12.19.2973. PMID 9765199.  
  • Akst J (2015). „Another Telomere-Regulating Enzyme Found”. The Scientist (November 12).  
  • Kastan MB, Lim DS (2000. december 1.). „The many substrates and functions of ATM”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 1 (3), 179–86. o. DOI:10.1038/35043058. PMID 11252893.  
  • Shiloh Y. ATM: From Phenotype to Functional Genomics — and Back, The Human Genome, 51–70. o.. DOI: 10.1007/978-3-662-04667-8_4 (2002). ISBN 978-3-662-04669-2 
  • Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (2002. április 1.). „Histone H2A variants H2AX and H2AZ”. Current Opinion in Genetics & Development 12 (2), 162–9. o. DOI:10.1016/S0959-437X(02)00282-4. PMID 11893489.  
  • Tang Y (2002. február 1.). „[ATM and Cancer]”. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 10 (1), 77–80. o. PMID 12513844.  
  • Shiloh Y (2003. március 1.). „ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity”. Nature Reviews. Cancer 3 (3), 155–68. o. DOI:10.1038/nrc1011. PMID 12612651.  
  • Gumy-Pause F, Wacker P, Sappino AP (2004. február 1.). „ATM gene and lymphoid malignancies”. Leukemia 18 (2), 238–42. o. DOI:10.1038/sj.leu.2403221. PMID 14628072.  
  • Kurz EU, Lees-Miller SP (2005). „DNA damage-induced activation of ATM and ATM-dependent signaling pathways”. DNA Repair 3 (8–9), 889–900. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.03.029. PMID 15279774.  
  • Abraham RT (2005). „The ATM-related kinase, hSMG-1, bridges genome and RNA surveillance pathways”. DNA Repair 3 (8–9), 919–25. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.04.003. PMID 15279777.  
  • Lavin MF, Scott S, Gueven N, Kozlov S, Peng C, Chen P (2005). „Functional consequences of sequence alterations in the ATM gene”. DNA Repair 3 (8–9), 1197–205. o. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.03.011. PMID 15279808.  
  • Meulmeester E, Pereg Y, Shiloh Y, Jochemsen AG (2005. szeptember 1.). „ATM-mediated phosphorylations inhibit Mdmx/Mdm2 stabilization by HAUSP in favor of p53 activation”. Cell Cycle 4 (9), 1166–70. o. DOI:10.4161/cc.4.9.1981. PMID 16082221.  
  • Ahmed M, Rahman N (2006. szeptember 1.). „ATM and breast cancer susceptibility”. Oncogene 25 (43), 5906–11. o. DOI:10.1038/sj.onc.1209873. PMID 16998505.  

További információk[szerkesztés]

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=ATM_szerin/treonin-kináz&oldid=26863495”