Szerkesztő:SchwinghammerTibor/Laktobacillus vakcina kiegészítés

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából

Krónikus prosztatagyulladás kezelése laktobacillus védőoltással[szerkesztés]

A prosztata mikroflórájának szerepe a krónikus prosztatagyulladás kialakulásában az elmúlt évtizedekben került felismerésre.[1] Az akut és krónikus betegek prosztataváladékában és a szeminális folyadékban magasabb csíraszámban és eltérő faji összetételben fordulnak elő mikroorganizmusok[2]; az eubiózis helyreállítása terápiás célként szerepel.[1] A laktobacillus vakcinákat a női urogenitális rendszer diszbiózisának gyógyítására fejlesztették ki, mely mutat bizonyos hasonlóságokat a férfi urogenitális traktus e rendellenességével. Férfiakban eubiotikus körülmények között főleg corynebacteriumokat, laktobacillusokat, koaguláz-negatív staphylococcusokat, micrococcusokat és streptococcusokat találunk a szeminális folyadékban.[2] Krónikus prosztatagyulladásban ugyanezen nemzetségek részben más fajai, megváltozott arányban fordulnak elő; ezenkívül megtalálhatók olyan fajok, melyek egészséges egyénekben nem kimutathatók: ilyenek az Escherichia coli, az Enterobacter nemzetségbe tartozó fajok, az Enterococcus faecalis, a Staphylococcus aureus, B csoportú streptococcusok[2][3] és a Gardnerella vaginalis.[4] A hüvelyben ezzel szemben sokkal nagyobb koncentrációban és kevésbé változatos a faji összetételben találunk mikroorganizmusokat: egészséges körülmények között a laktobacillusok alkotják az egyetlen domináns nemzetséget. Bakteriális vaginózisban (más szóval anaerob hüvelyfertőzésben) a Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Peptostreptococcus, Mobiluncus, Sneathia, Leptotrichia, Mycoplasma stb. nemzetségekbe tartozó fajok nyernek teret,[5] míg aerob vaginitiszben aerob bélbakteriumok, mint pl. az Escherichia coli, továbbá Staphylococcus aureus, B csoportú streptococcusok és enterococcusok figyelhetők meg.[6] Kitűnik tehát, hogy a béltraktusi eredetű aerob opportunista kórokozók mind a férfi, mind a női urogenitális szervek gyulladását kiválthatják; az anaerob kórokozók közül a G. vaginalis férfiakból és nőkből is jelentős arányban kitenyészthető a krónikus gyulladásos állapotban.[4]

Házasságban élő párok esetében a két mikrobiom rendszeresen érintkezésbe kerül; Mändar és munkatársai megfigyelték, hogy a házas nőkben a G. vaginalis-domináns hüvelyi flóra, mely a bakteriális vaginózisra jellemző mikrobiális elváltozás, erősen korrelál a férj szeminális folyadékában mért emelkedett fehérvérsejt számmal (leukocytospermia), mely a férfi urogenitális rendszer gyulladásának markere.[7] Mändar és munkatársai ezért a „szeminovaginális mikrobiom” kifejezést ajánlották használni a házastársak közös urogenitális mikroflórájának leírására.[7] Wittemer és munkatársai in vitro fertilizációs kezelésen résztvevő betegeiknél megfigyelték: azokban az esetekben, ahol a nőnél diszbiózis állt fenn, de a férfi fertőzésektől mentes volt, klinikai terhesség (megtermékenyített petesejt a szervezeten kívül, „lombikban”) létrejött a párok 30,27%-ában.[8] Amennyiben a férfi és női félnek is diszbiózisa volt, mindössze a párok 19,5%-ában jött létre klinikai terhesség. A hüvelyi fertőzésben szenvedő nőkben, amennyiben a partnernek nem volt fertőzése, a terhességek 17,6%-a spontán megszakadt. Azok a párok, melyeknek mindkét tagja bakteriális fertőzésekre pozitív kenetet produkált, 46,7%-ban veszítették el spontán a terhességet – Wittemer és munkatársai kijelentése alapján az ilyen pároknál a rendkívül rossz esélyek miatt az IVF kezelést meg kellene szakítani mindaddig, amíg mind a férfi, mind a női házasfél diszbiózisa nem gyógyult.[8] Kjaaergard és munkatársai a férfi urogenitális rendszer gyulladásai és az idő előtti magzatburokrepedés (PPROM) kapcsolatát vizsgálták.[9] Tizenegy magzatburokrepedést elszenvedett terhes asszony közül háromnál a férjnél leukocytospermiát állapítottak meg. A terhességi komplikációtól mentes 18 párt tartalmazó kontroll csoportjukban egyetlen férfinál sem fordult elő leukocytospermia.[9]

Lázár a krónikus prosztatagyulladás és a krónikus (aerob és anaerob) hüvelygyulladás klinikai-mikrobiológiai kórképének hasonlósága, valamint a meddő – megfigyelése szerint sok esetben a férfi és a női félben is urogenitális gyulladásokkal küzdő – párokkal szerzett tapasztalatai alapján kezdte férfi pácienseit is oltani.[10] Először meddő párokban a szeminovaginális diszbiózis, azaz a házasfelekben egyszerre fennálló bakteriális vaginózis és krónikus bakteriális prosztatagyulladás kezelésére alkalmazta a Gynevac laktobacillus védőoltást, mellyel lényegesen nagyobb arányban tudta sikeres terhességhez segíteni betegeit, mint a női fél kizárólagos oltásával.[10] A férfi és női házastársat ugyanazon oltási séma szerint oltotta, ahol az alapozó oltási sorozatot, amennyiben volt rá lehetősége, a terhességet megelőzően adta, majd a fogamzás bekövetkezéséig és a terhesség alatt szükség szerint emlékeztető oltásban részesítette a párt.[10] Lázár ezen túlmenően önállóan jelentkező férfi betegeket is oltott, amennyiben krónikus bakteriális prosztatagyulladást vagy jóindulatú prosztatamegnagyobbodást állapított meg.[10] Egy közzétett tanulmánya szerint a férfi betegeket 5 hétig hetente 1-1 ml Gynevac-injekcióban részesítette.[11] A kezelés befejezését 4-8 héttel követően a 127 I-II. stádiumú prostatahyperplasiás beteg 41%-a gyógyult, 37%-uk állapota javult. A 168 krónikus prosztatagyulladással kezelt betegnél ugyanezen időszakban 45%-ban tapasztalt gyógyulást, míg 36%-uk állapotában javulás állt be. Hat hónappal a kezelés végét követően a prostatahyperplasia miatt kezelt betegek 60%-a tünetmentes volt, míg a krónikus prosztatagyulladással kezeltek 70%-a.[11] Ez a gyakorlata a laktobacillus vakcinák off-label felhasználását jelenti; a vakcinák ma még nem rendelkeznek hivatalos terápiás indikációval a férfi urogenitális rendszer diszbiózisának, gyulladásainak kezelésére.

A laktobacillus védőoltás aspecifikus immunstimuláló hatása[szerkesztés]

Pályafutása második szakaszában, kb. a kétezres évek elejétől Lázár és több munkatársa a laktobacillus védőoltás aspecifikus immunstimuláló hatását vizsgálta.[10] Ennek mechanizmusát Kovács László, az SZTE ÁOK Szülészeti- és Nőgyógyászati Klinika emeritus professzora és egykori igazgatója, az orvostudományok kandidátusa, a European Association of Gynaecologists and Obstetricians (EAGO) egykori elnöke ismertette a Magyar Nőorvos Társaság Dél-Magyarországi Szekciójának 2004. október 1-2. között Karcagon megrendezett XXV. Tudományos Ülésén. A laktobacillus vakcinák feltételezett aspecifikus hatásait elsősorban elméleti megfontolások, in vitro és klinikai megfigyelések alapján vázolta fel.[10]

A védőoltások aspecifikus hatásai az immunrendszerre[szerkesztés]

Ismeretes, hogy a kanyaró elleni védőoltás, a BCG védőoltás, valamint a feketehimlő elleni védőoltás az oltott gyermekek körében nagyobb mértékben csökkenti a halandóságot, mint ami csupán a célbetegség megelőzéséhez köthető: az oltottak más fertőző betegségekkel szemben is ellenállóbbak.[12] Ezt a jelenséget ma ezen oltások aspecifikus hatásainak tulajdonítják, melyek között a két legtöbbet tanulmányozott mechanizmus: a keresztreagáló T-sejtek által közvetített, ún. „heterológ immunitás”,[13] valamint a veleszületett immunrendszer egyes adaptív jellemzőket felmutató, epigenetikusan programozható elemein keresztül létrejövő ún. „tanult természetes immunitás” (trained innate immunity).[12]

Heterológ immunitás. A heterológ immunitás egy megismert példája az Epstein–Barr-vírus (EBV)-szeronegatív (azaz humorális immunitással nem rendelkező) egyénekben kimutatott influenza A vírusra (IAV) fajlagos CD8+ T-sejtek keresztreakciója az EB-vírussal.[12] A vizsgált egyénekben EBV-fertőzés (az EBV megtelepedése a szervezetben) nem, környezeti EBV-expozíció azonban rendszeresen bekövetkezett. Ennek megfeleően EBV-specifikus immunitás nem alakult ki; EBV-antigénekre specifikus receptorral rendelkező immunsejtek csak elszórtan voltak jelen a szervezetben. IAV-védőoltás hatására azonban olyan CD8+ T-sejtek klonális expanziója következett be, melyek az influenza A vírussal és az EB-vírussal is reagáló receptorral (TCR) rendelkeztek: ezek a T-sejtek az EBV-epitópokra IFN-γ citokinszekrécióval reagáltak, és az EBV-fertőzött sejteket elpusztították. Mindemellett az EBV-szeronegativitás továbbra is fennállt, az EB-vírussal szembeni immunitás a vizsgált alanyokban tisztán sejtközvetített mechanizmusokhoz volt kötehtő.[12]

Tanult természetes immunitás. A „tanult természetes immunitás” vizsgálatára mindmáig kevés tanulmány készült. Az általánosan elfogadott nézet szerint a veleszületett immunrendszer antigénprezentáló sejtjei, elsősorban a szöveti makrofágok, fertőzés vagy vakcináció során nagy számban szembesülnek az adott patogénhez asszociált molekuláris mintázatokkal (PAMP). A megnövekedett expozíció hatására ezekben a sejtekben felszabályozódik azon mintázatfelismerő receptorok (PRR) kifejeződése, melyeken az aktivációs szignál létrejött.[12] A veleszületett immunrendszer sejtjein előforduló PRR-ek – eltérően az adaptív immunrendszer sejtjein, a limfocitákon található antigénfelismerő receptorokkal (TCR, BCR) – nem mennek át génátrendeződésen.[14] A veleszületett immunrendszer sejtjeinek tanulási folyamata a DNS-transzkripciós faktorok váltakozására vezethető vissza.[14] Ezek a fehérjemolekulák a sejtek mindenkori állapotától függően jelennek meg és tűnnek el, és meghatározzák, mely gének kerülnek átírásra. A tanulás vagy érzékenyítés során az aktivált PRR-t kódoló génre specifikus transzkripciós faktorok jelennek meg és kötődnek a DNS-lánc megfelelő szekvenciájához, fokozva az adott gén átírását és a PRR további kifejeződését. A PRR-ek specificitása igen korlátozott – a tanult veleszületett immunsejtek nem képesek fajra vagy törzsre specifikus felismerésre, hanem a kémiailag hasonló szerkezetű molekuláris mintázatokat (PAMP-okat) hordozó mikroorganizmusok széles osztályait ismerik fel – pl. Gram-negatív baktériumok lipopoliszacharidjaival történő stimulációt követően egyéb Gram-negatív baktériumokat.[14] Az immunizáció során aktivált PRR típusa mellett az aktiváció egyéb körülményei, a citokinkörnyezet is szerepet játszik a „tanult” funkcionális fenotípus, az alkalmazott jelző és effektor funkciók kialakulásában.[14] A tanult természetes immunitás aspecifikus működésének példája: BCG-oltáson átesett egerek részleges védelmet szereztek szisztémás Candida albicans fertőzéssel szemben.[15] Ez a védelem ráadásul erőteljesebbnek bizonyult, mint az előzetes C. albicans elleni specifikus immunizációval szerezhető védelem, és (T-sejtes, heterológ immunitás mellett) legalább részben a veleszületett immunrendszer sejtjeinek tanulási folyamatán alapult.[15] A nem immunizált egerek „naiv” peritoneális makrofágjai a fagocitált C. albicans elpusztítására nem voltak képesek; ezzel szemben a C. albicans-szal immunizált egerek makrofágjai 1/5 részben, a BCG-vel immunizált egerek makrofágjai 1/3 részben elpusztították a bekebelezett gombasejteket.[15]

Nem-specifikus bakteriális (NSB) védőoltások[szerkesztés]

A fenti példákban szereplő védőoltások egy-egy specifikus kórokozó által kiváltott, súlyos, akár életveszélyes lefolyású betegség megelőzésére szolgálnak; maximális védő hatásukat széles néprétegben alkalmazva, a fertőzési lánc megszakításával fejtik ki. Míg az ilyen típusú védőoltásokat elsősorban specifikus hatásaikra tekintettel fejlesztették ki és alkalmazzák, a védőoltások egy kisebb csoportját olyan vakcinák teszik ki, melyeknek hatásosságában az aspecifikus immunológiai mechanizmusok kulcsszerepet kapnak. Ezek között több olyan védőoltást találunk, melyek a krónikus, antibiotikummal tartósan nem gyógyítható, de általában nem életveszélyes fertőzések megelőzésére és kezelésére szolgálnak; erre példa a Polyvaccinum Forte (ATC-kódja: J07AX06), mely krónikus felső légúti fertőzések terápiájában használatos.[16] A „felső légúti fertőzés” kifejezés szűkebb (mikrobiológiai) értelemben nem diagnózis, csak tüneti kép: a fertőző ágensek széles palettája húzódhat meg a tünetcsoport mögött. Ennek megfelelően a Polyvaccinum oltóanyag is sokszorosan polivalens.[16] A Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Streptococcus salivarius, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis különböző törzseit tartalmazó vakcina hatása azonban mai értelmezésünk szerint nem pusztán a valamennyi tartalmazott törzsre adott specifikus humorális immunválaszok összege: a Polyvaccinumot a szakmai közönség a „nem-specifikus bakteriális vakcina” (NSB vakcina) néven tartja számon, és hatásait elsősorban aspecifikus immunológiai folyamatoknak tulajdonítja.[16] A nem-specifikus bakteriális védőoltások egy része, a Polyvaccinumhoz hasonlóan, a kivédendő kórképben etiológiai tényezőként gyakran előforduló mikroorganizmusokat alkalmaz, de ez nem szükségszerű.[16] A Mycobacterium bovis egy gyengített törzsét tartalmazó BCG védőoltás például amellett, hogy specifikus védelmet ad a tuberkulózis ellen, egerekben nem-specifikus mechanizmusok révén védettséget vagy részleges védettséget ad a Candida albicans-,[12] Schistosoma mansoni-,[12] Leishmania tropica-,[17] Trypanosoma congolense-fertőzésekkel[18] szemben, továbbá számos vírusfertőzéssel szemben is.[19]

Laktobacillusok a vakcinológiában[szerkesztés]

A laktobacillusok vakcinológiai és immunterapeutikus felhasználására az utóbbi évtizedekben elsősorban mukozális vakcinákban (nyálkahártyán át adandó vakcinákban) és a szintén nyálkahártyán át bejuttatandó, célzottan az immunrendszerre ható probiotikumokban, az ún. immunobiotikumokban készült nagyszámú tanulmány. Ezekkel az erőfeszítésekkel párhuzamosan parenterálisan is alkalmaz tejsavtermelő baktériumokat, elsősorban laktobacillusokat és lactococcusokat a kísérleti vakcinológia, és folynak kutatások a laktobacillusok nem-vakcinológiai immunomodulatorikus[20] parenterális alkalmazására is. A vakcinológia – elsősorban aspecifikus hatásaik miatt – adjuvánsként,[21][22][23] vektorként[24][25] és önállóan is alkalmaz laktobacillusokat parenterális bevitelre kifejlesztett oltóanyagokban.

Vakcina adjuvánsok. Az adjuvánsként alkalmazott laktobacillusok élő vagy elölt formában, sejtalkotó részeik vagy extracelluláris termékeik a cél-antigénnel együtt kerülnek beadásra, és fokozzák annak immunogenitását (az immunrendszert aktiváló képességét). Erre egy példa az a kísérleti vakcina, melyben a száj- és körömfájás vírus 146S antigénjéből készített oltóanyagot 400 μg, a Lactobacillus casei WXD030 törzséből származó exopoliszaccharid molekulákkal adjuválták.[22] Hat héttel a booster dózis adása után több mint 60%-kal magasabb száj- és körömfájás vírus-specifikus IgG ellenanyagtitert mértek a laktobacillus termékkel adjuvált oltóanyaggal szubkután immunizált egerek szérumában, mint azokban az egerekben, melyek nem-adjuvált oltóanyagot kaptak.[22] További, a közelmúltból ismert példa a H1N1 influenzavírus elleni oltóanyag adjuválása az L. casei DK128 hővel elölt sejteivel.[23] Az adjuvált oltóanyaggal intramuszkulárisan vakcinált egerek H1N1-specifikus szérum IgG1 és IgG2c titere szignifikánsan magasabb volt a nem-adjuvált oltóanyaggal kezeltekéhez képest, és a kísérletesen előidézett influenzafertőzéssel szemben lényegesen ellenállóbbak voltak.[23]

Vakcina vektorok. A laktobacillusok vakcina vektorként való alkalmazása olyan molekuláris biológiai módszerekkel előállított laktobacillus törzseket használ fel, melyek (saját antigénjeiken kívül) a cél-mikroorganizmus antigénjeit is hordozzák. Ebben az esetben a laktobacillus sejtekbe bakteriális transzformáció, vagy valamilyen más génbeviteli eljárás útján olyan rekombináns DNS molekulát, általában plazmidot juttatnak, melybe a laktobacillustól idegen elemként a cél-mikroorganizmusból származó, annak valamely antigénjét kódoló DNS darabot illesztettek. Ennek egy ismert példája az a kísérleti tetanusz védőoltás, melyben a vektorként alkalmazott élő L. plantarum baktériumsejtek a tetanusz toxin nem sejtkárosító C-alegységét (TTFC) kódoló rekombináns plazmidot hordoznak, s az alegységet kifejezik a citoplazmában.[24]

Aspecifikus immunstimulánsok. Az aspecifikus immunstimulációra önállóan alkalmazott laktobacillusok esetében a cél-antigént nem juttatják a szervezetbe; az már abban előfordul, vagy az expozíció várható. Erre példa az az L. casei YIT 0003 és YIT 9018 törzseiből készített immunstimulánsok, melyek egerekben védettséget vagy részleges védettséget alakítottak ki bizonyos opportunista extracelluláris kórokozókkal szemben, mint pl. Staphylococcus aureus,[26] Pseudomonas aeruginosa[27][28] és Escherichia coli,[26] továbbá egyes intracelluláris patogénekkel (Listeria monocytogenes,[26][29] Mycobacterium fortuitum[30]) és egyes vírusokkal (humán herpeszvírus 1[31]) szemben is.

Az aspecifikus immunizációra használt L. casei törzsek elsősorban a mononukleáris fagocita rendszer (MPS) aktiválásával fejtik ki hatásátukat.[32] A csontvelői őssejtek többlépcsős differenciálódásának egyik útja a monocyta/makrofág vonal, melyben a csontvelőből a vérbe kerülő monocyták a szövetekbe kilépve az egyes szövetekre jellemző fenotípusú makrofágokká differenciálódnak. Ezek a sejtek a szervezet különböző pontjain elszórtan helyezkednek el, és közös tulajdonságuk a fagocitózis, melynek során a sejtek elnyelik és (lehetőség szerint) elpusztítják a baktériumokat, vírusokat, tumorsejteket és egyes idegen anyagokat. Kato és munkatársai e rendszer aktivációját vizsgálták egerekben L. casei YIT 9018-val történő intraperitoneális immunizáció hatására.[32] Az egerekből kinyert peritoneális makrofágokat in vitro specifikus ellenanyagukkal opszonizált sejtekkel hozták kontaktusba, melyekkel az immunrendszer által felismert és fagocitózisra kijelölt sejteket modellezték. Megfigyelték, hogy az L. casei-injekcióval immunizált egerek peritoneális makrofágjai ugyanannyi idő alatt több fagocitózisra kijelölt sejtet fagocitáltak, mint a nem kezelt egerek makrofágjai.[32] Ezen túlmenően emelkedett fagolizoszomális enzimaktivitást mutattak, mely a fagocitált sejtek hatékonyabb lízisére utal. A makrofágrendszer aktivációjának in vivo mérésére kolloidális szént adtak intravénásan (carbon clearance test); az immunizált egerekben a szén részecskék nagyobb sebességgel tisztultak ki a vérből, ami mögött a makrofágok fokozott fagocitaaktivitása állt. Megfigyelték továbbá az L. casei-vel aktivált makrofágok fokozott citosztatikus (sejtosztódást gátló) aktivitását tumorsejteken.[32]

Sato szövettani vizsgálata megmutatta, hogy két nappal az intravénás L. casei-immunizációt követően az egerek májában megnőtt a makrofágok koncentrációja.[26] A mononukleáris fagocita rendszer sejtjeinek 90%-a helyezkedik el a májban, így e szerv vizsgálata adhatja a legegyértelműbb felvilágosítást a rendszer egészének aktivitásáról. Sato megállapította, hogy az ebben a fázisban (két nappal az immunizációt követően) kísérletesen létrehozott, intravénás Listeria monocytogenes-fertőzés elleni védelmet elsősorban a keringésből érkező, nemspecifikusan aktivált monocyták fokozott differenciálódása és beáramlása a májba és más megtámadott szövetekbe váltja ki.[26] Ezzel szemben az immunizációt két héttel követően létrehozott fertőzés esetében a májban és a lépben már (antigén-specifikus T-sejtek által közvetített) késői típusú túlérzékenységi reakcióban aktivált, rögzült makrofágok populációja vette át a védelmi funkciók nagy részét.[26] Ezzel párhuzamosan, a fertőzés hatására szöveti makrofágok újabb hulláma is felhalmozódott a májban, mely számosabb volt, mint a kontroll (nem immunizált, L. monocytogenes-szel fertőzött) egerekben újonnan megjelenő makrofágok.[26]

Saito és munkatársai megfigyelték, hogy az L. casei YIT-0003 törzsével intravénásan immunizált egerek a két nappal rá következő elölt Pseudomonas aeruginosa sejtekkel történő i.v. immunizációra erőteljesebb ellenanyagválaszt fejtettek ki.[33] Az L. casei YIT-0003 törzsét a humorális és celluláris immunreakció adjuvánsának vélték, és immunszuprimált egyénekben az opportunista fertőzésekkel szembeni védekezőképesség fokozására ajánlották további kutatásra.[33]

A nőgyógyászati laktobacillus vakcinák aspecifikus hatásai[szerkesztés]

A nőgyógyászati laktobacillus vakcinák aspecifikus hatásairól a következő hipotéziseket állították fel:

  1. A laktobacillus védőoltás a szervezetben már megtalálható hüvelyi kórokozók ellen irányuló adaptív immunreakciót stimulálja, adjuváns funkciót lát el.[34]
  2. Az immunizációra használt laktobacillusok felszíni antigénjei strukturális hasonlóságokat mutatnak a hüvelyi kórokozók antigénjeivel. Az immunizáció során keletkező laktobacillus-specifikus antitestek mind a laktobacillusok, mind a kórokozók antigénjeivel kötést létesítenek (keresztreakció).[35][36] Az ellanyaggal burkolt kórokozók elvesztik szövetroncsoló képességüket; adhezinjeik antitestek általi blokkolása a lumenbe korlátozza mozgásterüket.[37][34] Stojković indirekt immunofluroreszcencia módszerrel vizsgálta a laktobacillus immunizáción átesett nyulak, illetve páciensek immunszérumának reakcióját trichomonas sejttenyészet sejtjeivel. Azokon a tárgylemezeken figyelt meg periferiális fluoreszcenciát (a trichomonas sejtek ellenanyag általi burkolására utaló mikroszkópos képet), melyeken a fixált trichomonas sejteket az immunizált nyulak szérumával, illetve a szintén nyulakból nyert anti-trichomonas szérummal kezelte; a kontroll szérummal kezelt sejteken specifikus immunofluroreszcencia nem jött létre. A páciensek szérumai a vakcinációt megelőzően 1:10 hígításban nem reagáltak a trichomonas sejtekkel; a vakcinációt követően a szérumok 1:50 vagy akár 1:100 hígításban is létrehozták a specifikus immunofluroreszcenciát.[38] Bonilla-Musoles elektronmikroszkóppal figyelte meg a laktobacillus vakcináció során keletkezett immunszérum destruktív hatását trichomonas sejttenyészetre. A szérum hatására a trichomonas sejtek három nap elteltével a sejtmembrán és egyes intracelluláris struktúrák károsodását mutatták, és elkezdtek kipusztulni. Ezzel szemben a kontroll szérummal kezelt sejtek 8-10 napot is túléltek.[39]
  3. Ugyancsak az immunizációra használt laktobacillus törzsek és a hüvelyi patogének antigenitásának hasonlóságábol fakadóan, az immunizáció heterológ immunitást vált ki: olyan T-sejtek populációja fejlődik ki, melyek a hüvelyi kórokozók antigénjeivel keresztreagáló T-sejt receptorral (TCR) rendelkeznek.[37][34][38]
  4. A laktobacillus immunizáció „tanult természetes immunitást” vált ki, a mononukleáris fagocita rendszer (MPS) aktiválásával fejti ki hatását.[37][34] Az immunizációra használt laktobacillusok olyan jellemző molekularészleteket, PAMP-okat hordoznak, melyek kémiai szerkezetüket tekintve a hüvelyi kórokozók patogénhez asszociált molekuláris mintázataival mutatnak rokonságot. A PAMP-ok szisztémás bevitele révén a mononukleáris fagociták olyan „tanult” szubpopulációja jön létre, mely molekuláris mintázatfelismerő receptoraik (PRR) típusa, illetve funkcionális fenotípusuk (lízisre alkalmazott enzimek, citokinprofil) alapján különösen alkalmas a hüvelyi kórokozók leküzdésére. A hüvely nyálkahártyájának épségét megbontó kórokozókból és a sérült szöveti sejtekből kiinduló gyulladáskeltő jelzések hatására a nyálkahártya szövetének vérellátását biztosító venulák endothelsejtjei aktiválódnak, és kifejezik luminális felszínükön adhéziós tényezőiket, a szelektineket. A vérben keringő monocytákon a szelektinek ligandjai találhatók, melyek kötést létesítenek az endothelsejtek szelektinjeivel; a monocyták kilépnek az endotheliumon keresztül a szövetbe, és makrofágokká differenciálódnak. Ezek a „tanult” makrofágok a nem immunizált egyénekben található „tanulatlan” makrofágoknál jobb hatásfokkal vesznek részt a fertőzés leküzdésében. Amennyiben a gyulladásos jelzések megismétlődnek, további monocyták beáramlása és újabb „tanult” fenotípusú makrofágok differenciálódása mindaddig bekövetkezhet, amíg a folyamatra jellemző immunológiai memória el nem halványul. Immunizált állatokból nyert sejtek in vitro vizsgálata során kiderült: a Gynatren laktobacillus vakcina fokozza a makrofágok fagocitaaktivitását és az NK-sejtek citotoxicitását.[40]

Laktobacillus vakcinák a médiában[szerkesztés]

A laktobacillus vakcinák ismeretlensége, a Gynevac forgalmazásának megszűnése, valamint a Gynatrennel való ellátás lassan egy évtizede tartó akadozása nehéz helyzetbe hozta a laktobacillus vakcinát alkalmazó orvosokat és betegeiket.[10] A gyógyultak egy része időről időre emlékeztető oltásra szorul, a gyógyszerre váró új betegek évekig hatástalan terápiákra vannak utalva, vagy rosszabb feltételekkel vállalkoznak terhességre.[10] Lázár alapítványt hozott létre (A család boldogságáért 2002 alapítvány), melynek céljai között szerepel a laktobacillus védőoltásokkal kapcsolatos kutatások támogatása és az ismeretterjesztés. Feladatául tűzte ki mind a nagyközönség, mind a szakmai-döntéshozói körök tájékoztatását a reproduktív népegészség negatív alakulásáról és annak demográfiai hatásáról, a laktobacillus vakcinák működési elvéről, alkalmazási területeiről, az alkalmazás módjáról és az eredményességéről. Végső célként szerepel annak előmozdítása, hogy a Gynevac gyártása újrainduhasson valamilyen komoly szándékú és megfelelő tudományos háttérrel rendelkező vállalkozás gondozásában. Az alapítvány közreműködésével 2017-ben egy könyv (B. Király Györgyi: A Gynevac tündöklése és bukása?[10]) és 2018-ban egy rövid dokumentumfilm (Gynevac bébik[41]) készült el. A könyvvel azonos nevű csoport jött létre a közösségi médiában, mely a Gynevac támogatóit, az egykori és új betegeket egyesíti.[10]

Hivatkozások[szerkesztés]

  1. ↑ a b Kim MS, Jung SI (2021. 1). „The urinary tract microbiome in male genitourinary diseases: Focusing on benign prostate hyperplasia and lower urinary tract symptoms”. International Neurourology Journal 25 (1), 3-11. o. DOI:10.5213/inj.2040174.087. ISSN 2093-4777. PMID 33504133. „(1) The urinary tract, once believed to be sterile, has now been shown to harbor bacteria. Since then, new approaches to studying the disorders of the urinary tract have emerged. (2) Prostatic disease should continue to be reevaluated and diseases (BPH/LUTS, CP/CPPS) previously thought to be unrelated to microbes should be thoroughly investigated. Perhaps with more study, we can develop the means to handle the urinary microbiome to improve patient outcomes.” 
  2. ↑ a b c Ivanov IB, Kuzmin MD, Gritsenko VA (2008. 3). „Microflora of the seminal fluid of healthy men and men suffering from chronic prostatitis syndrome”. International Journal of Andrology 32 (5), 462-467. o. DOI:10.1111/j.1365-2605.2008.00878.x. ISSN 0105-6263. PMID 18328042. „The most common isolates in both groups were coryneforms, lactobacilli, coagulase-negative staphylococci, micrococci and streptococci. Enterobacteriaceae, enterococci and Staphylococcus aureus were isolated only from the CPS group.” 
  3. ↑ Mändar R, Punab M, Korrovits P, Türk S, Ausmees K, Lapp E, Preem JK, Oopkaup K, Salumets A, Truu J (2017. 2). „Seminal microbiome in men with and without prostatitis”. International Journal of Urology : Official Journal of the Japanese Urological Association 24 (3), 211-216. o. DOI:10.1111/iju.13286. ISSN 0919-8172. PMID 28147438. „The most abundant phylum in semen was Firmicutes, comprising nearly half of the sequences found, followed by Bacteroidetes, Proteobacteria and Actinobacteria. The counts of lactobacilli were higher in healthy men than prostatitis patients (27% vs 20.2%), especially for Lactobacillus iners. Proteobacteria comprised higher proportions in prostatitis patients than healthy men. The species richness was higher in prostatitis patients than healthy men.” 
  4. ↑ a b Magnanelli S, Wilks M, Boake T, Tabaqchali S, Wass JAH (1990). „Quantitative bacteriology of the seminal fluid in health and disease”. Microbial Ecology in Health and Disease 3 (3), 129-137. o. DOI:10.3109/08910609009140127. ISSN 1651-2235. „These results suggest that the greater part of the infection is due to bacteria usually considered normal constituents of the urethral tract and hence often disregarded and discarded as ‘contaminants’ in the routine laboratory. The remaining cases were due to Gram-negative organisms, particularly Gardnerella vaginalis and Bacteroides.” 
  5. ↑ Onderdonk AB, Delaney ML, Fichorova RN (2016. 4). „The human microbiome during bacterial vaginosis”. Clinical Microbiology Reviews 29 (2), 223-238. o. DOI:10.1128/cmr.00075-15. ISSN 0893-8512. PMID 26864580. „The list of possible agents continues to expand and includes members of a number of genera, including Gardnerella, Atopobium, Prevotella, Peptostreptococcus, Mobiluncus, Sneathia, Leptotrichia, Mycoplasma, and BV-associated bacterium 1 (BVAB1) to BVAB3.” 
  6. ↑ Donders GGG, Bellen G, Rezeberga D (2011. 6). „Aerobic vaginitis in pregnancy”. BJOG : an International Journal of Obstetrics and Gynaecology 118 (10), 1163-1170. o. DOI:10.1111/j.1471-0528.2011.03020.x. ISSN 0306-5456. PMID 21668769. „Although the abnormal flora in BV is anaerobic overgrowth (Gardnerella vaginalis, Mobilunucus sp., Bacteroides sp., Prevotella sp., Peptostreptococcus sp., etc.), in AV only aerobic enteric commensals, such as Escherichia coli, Staphylococcus aureus, group B streptococcus (GBS), and enterococci, are recovered.” 
  7. ↑ a b Mändar R, Punab M, Borovkova N, Lapp E, Kiiker R, Korrovits P, Metspalu A, Krjutškov K, Nõlvak H, Preem JK, Oopkaup K, Salumets A, Truu J (2015. 4). „Complementary seminovaginal microbiome in couples”. Research in Microbiology 166 (5), 440-447. o. DOI:10.1016/j.resmic.2015.03.009. ISSN 0923-2508. PMID 25869222. „(1) Bacterial diversity in vaginal and semen samples was characterized by sequencing the V6 region of 16S rRNA genes. Seminal and vaginal bacterial communities had a high number of shared phylotypes (85% of all detected phylotypes). (2) Gardnerella vaginalis was predominant in half of the women whose partners had significant leukocytospermia, but only in one of 17 women who had a partner without leukocytospermia. Our data support the hypothesis that semen and vaginal microbiomes are in association, inasmuch as the predominance of G. vaginalis in female partners was significantly related to inflammation in male genital tracts.” 
  8. ↑ a b Wittemer C, Bettahar-Lebugle K, Ohl J, Rongières C, Viville S, Nisand I (2004. 2). „Colonisation bactérienne vaginale anormale et implantation en assistance médicale à la procréation [Abnormal bacterial colonisation of the vagina and implantation during assisted reproduction]”. Gynécologie Obstétrique & Fertilité 32 (2), 135-139. o. DOI:10.1016/j.gyobfe.2003.11.017. ISSN 1297-9589. PMID 15123136. „Positive cultures from both vagina and semen were observed for 77 couples whose clinical pregnancy rate was 19.5 vs 36.2% in case of vaginal infection alone (P <0.01) with a spontaneous miscarriage rate of 46.7 compared to 17.6% (P <0.01).” 
  9. ↑ a b Kjaergaard N, Hansen D, Hansen ES, Schoenheyder HC, Uldbjerg N, Madsen H (1997. 7). „Pyospermia and preterm, prelabor, rupture of membranes”. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 76 (6), 528-531. o. DOI:10.3109/00016349709024577. ISSN 0001-6349. PMID 9246956. „(1) We found a statistically significant association between PPROM and pyospermia. (2) We suggest that the genital microflora of the man is associated with PPROM.” 
  10. ↑ a b c d e f g h i j B. Király Györgyi. A Gynevac tündöklése és bukása? – Dr. Újhelyi Károly harmadik védőoltásának története. Budapest: V and B Kommunikációs Kft. (2017). ISBN 978-963-12-9519-1 
  11. ↑ a b Bartus József, dr. Lázár Erika, dr. Varga Gyula, dr. Újhelyi Károly (2002. március 28.). „Lactobacillus vakcina prosztatagyulladás és jóindulatú prostatahyperplasia kezelésére”. Szabadalom lajstromszáma: 227086.  
  12. ↑ a b c d e f g Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P (2013. 5). „A small jab – a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines”. Trends in Immunology 34 (9), 431-439. o. DOI:10.1016/j.it.2013.04.004. ISSN 1471-4906. PMID 23680130. „Infection models in mice show that BCG vaccination protects against secondary infections with Candida albicans or Schistosoma mansoni, and protection appears to be mediated at least partially through T-cell-independent mechanisms, and involves activated tissue macrophages.” 
  13. ↑ Welsh RM, Selin LK (2002. 6). „No one is naive: the significance of heterologous T-cell immunity”. Nature reviews. Immunology 2 (6), 417-426. o. DOI:10.1038/nri820. ISSN 1474-1733. PMID 12093008. „A TCR that recognizes a given MHC-presented peptide might also recognize other peptides that fit the appropriate MHC motif and have, projecting from the antigen-binding groove, amino-acid side chains that are able to stimulate the TCR. In fact, it has been calculated, on the basis of positional analysis of various amino-acid substitutions at different residues of a peptide, that a given TCR has the potential to recognize a million different peptide–MHC combinations. This result — as well as a substantial amount of experimental data that is discussed below — indicates that peptides do not necessarily need to have high sequence homology to be crossreactive with the same T cell.” 
  14. ↑ a b c d Bowdish DM, Loffredo MS, Mukhopadhyay S, Mantovani A, Gordon S (2007. 9). „Macrophage receptors implicated in the "adaptive" form of innate immunity”. Microbes and Infection 9 (14-15), 1680-1687. o. DOI:10.1016/j.micinf.2007.09.002. ISSN 1286-4579. PMID 18023392. „The adaptive component of innate immunity occurs during the course of infection when antigen presenting cells alter expression of soluble or surface associated pattern recognition receptors. This results in increased recognition of a broad spectrum of pathogens, enhancement of effector functions and altered regulation of the inflammatory response.” 
  15. ↑ a b c van 't Wout JW, Poell R, van Furth R (1992. 11). „The role of BCG/PPD-activated macrophages in resistance against systemic candidiasis in mice”. Scandinavian Journal of Immunology 36 (5), 713-719. o. DOI:10.1111/j.1365-3083.1992.tb03132.x. ISSN 0300-9475. PMID 1439583. „The main conclusions of this study are that BCG/PPD-activated macrophages, in contrast to macrophages from control mice, exhibit an increased phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-induced production of H2O22, kill about one-third of the phagocytosed Candida albicans, and cause more than 50% inhibition of the intracellular formation of germ tubes by C albicans. Peritoneal macrophages from mice that were colonized post-natally with C. albicans do not show increased produciion of H2O22: upon stimulation with PMA and the intracellular outgrowth of germ tubes is inhibited to only a limited degree. These macrophages are capable of killing about 20% of the ingested C. albicans.” 
  16. ↑ a b c d Paśnik J (2016. 12). „Nonspecific vaccines for immunostimulation in patients with recurrent respiratory infections”. Otolaryngologia Polska [The Polish Otolaryngology] 70 (6), 31-39. o. DOI:10.5604/01.3001.0009.4819. ISSN 0030-6657. PMID 28485282. „Nonspecific vaccines (intranasal, oral, and injectable) are composed of combinations of extracts from various bacterial species (lyophilized extracts, lysates or inactivated bacteria, ribosomes, cell membrane proteoglycans), most commonly being the etiological factors responsible for respiratory tract infections. The mechanism of action of non-specific vaccines should be based on nonspecific stimulation of innate immune system elements by interacting with gastrointestinal mucose and by activation of the immune system of the mucosal membranes within the respiratory tract. […] Bacterial lysates of nonspecific vaccines are also capable of stimulating antibacterial resistance via activation of nonspecific immunity mechanisms, particularly toll-like receptors (TLRs).” 
  17. ↑ Weintraub J, Weinbaum FI (1977. 6). „The effect of BCG on experimental cutaneous leishmaniasis in mice”. Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950) 118 (6), 2288-2290. o. ISSN 0022-1767. PMID 864260. „BALB/c mice were injected in the footpad with Leishmania tropica, NIH S-strain; in mice that were not pretreated with BCG this produced a reproducible fatal infection characterized by local inflammation, regional lymphadenopathy, and dissemination of parasites with hepatosplenomegaly. In mice that were pretreated with BCG and similarly infected with L. tropica there was a reduction in the severity of cutaneous disease and a significant (p < 0.005) decrease in mortality without evidence of visceralization.” 
  18. ↑ Murray M, Morrison WI (1979. 12). „Non-specific induction of increased resistance in mice to Trypanosoma congolense and Trypanosoma brucei by immunostimulants”. Parasitology 79 (3), 349-366. o. DOI:10.1017/s0031182000053750. ISSN 0031-1820. PMID 44360. „Administration of the immunostimulants Corynebacterium parvum, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) or Bordetella pertussis prior to, or at the same time as, challenge with Trypanosoma congolense significantly increased survival times in mice, both of trypano-susceptible (A/J) and trypano-resistant (C57Bl) strains.” 
  19. ↑ Floc'h F, Werner GH (1976. 3). „Increased resistance to virus infections of mice inoculated with BCG (Bacillus Calmette-Guérin)”. Annales D'immunologie 127 (2), 173-186. o. ISSN 0300-4910. PMID 180868. „CD-1 or OF-1 mice were inoculated intravenously with 1 mg per mouse (i.e. about 10(6) live bacilli) of Pasteur Institute BCG and challenged 15 to 31 days later with the following viruses introduced by various routes: encephalomyocarditis, murine hepatitis, type 1 and 2 herpes simplex, foot-and-mouth disease and A0 and A2 influenza viruses. In most cases, BCG-inoculated mice exhibited a significantly higher resistance to these lethal infections than control mice (overall survival in control: 18%; in BCG-inoculated mice: 41%).” 
  20. ↑ Sheil B, McCarthy J, O'Mahony L, Bennett MW, Ryan P, Fitzgibbon JJ, Kiely B, Collins JK, Shanahan F (2004. 5). „Is the mucosal route of administration essential for probiotic function? Subcutaneous administration is associated with attenuation of murine colitis and arthritis”. Gut 53 (5), 694-700. o. DOI:10.1136/gut.2003.027789. ISSN 0017-5749. PMID 15082588. „Subcutaneous administration of L. salivarius 118 significantly attenuated colitis in the IL-10 KO model and suppressed collagen induced arthritis, suggesting that the oral route may not be essential for probiotic anti-inflammatory effects and that responses are not disease specific.” 
  21. ↑ Bloksma N, de Heer E, van Dijk H, Willers JM (1979. 8). „Adjuvanticity of lactobacilli. I. Differential effects of viable and killed bacteria”. Clinical and Experimental Immunology 37 (2), 367-375. o. ISSN 1365-2249. PMID 387312. „We have shown that preparations of lactobacilli can increase the antibody and delayed hypersensitivity responses to SRBC. L. plantarum was more potent than L. brevis. Its adjuvant effect was not due to cross-antigenicity with SRBC.” 
  22. ↑ a b c Lei Xiu, Haochi Zhang, Zhongpeng Hu, Yanchen Liang, Shuai Guo, Ming Yang, Ruiping Du, Xiao Wang (2018. 1). „Immunostimulatory activity of exopolysaccharides from probiotic Lactobacillus casei WXD030 strain as a novel adjuvant in vitro and in vivo”. Food and agricultural immunology 29 (1), 1086-1105. o. DOI:10.1080/09540105.2018.1513994. ISSN 1465-3443. „(1) Subcutaneous administration of L-EPS significantly promoted humoral and cellular immune responses by increasing serum antibodies and T cell proliferation, enhancing the expression of cytokines, up-regulating the DC maturation. (2) We further investigated the effect of L-EPS as the adjuvant on enhancement of antibody responses of foot-and-mouth disease (FMD) vaccine in a mouse model. [...] The present study showed that L-EPS promoted a significantly greater serum IgG response than FMDV (foot-and-mouth disease virus) group.” 
  23. ↑ a b c Jung YJ, Kim KH, Ko EJ, Lee Y, Kim MC, Lee YT, Kim CH, Jeeva S, Park BR, Kang SM (2020. 7). „Adjuvant effects of killed Lactobacillus casei DK128 on enhancing T helper type 1 immune responses and the efficacy of influenza vaccination in normal and CD4-deficient mice”. Vaccine 38 (36), 5783-5792. o. DOI:10.1016/j.vaccine.2020.06.075. ISSN 1873-2518. PMID 32674907. „In this study, the level of antigen-specific IgG and isotype-switched IgG antibodies was significantly increased with a single IM dose of influenza split vaccine adjuvanted with a dose of 1× 108 CFU DK128. […] Higher levels of Th1 type IgG2c antibody and protection were induced when the influenza split vaccine was adjuvanted with DK128 compared to alum-adjuvanted split vaccination.” 
  24. ↑ a b Pavan S, Hols P, Delcour J, Geoffroy MC, Grangette C, Kleerebezem M, Mercenier A (2000. 10). „Adaptation of the nisin-controlled expression system in Lactobacillus plantarum: a tool to study in vivo biological effects”. The Applied and Environmental Microbiology 66 (10), 4427-4432. o. DOI:10.1128/aem.66.10.4427-4432.2000. ISSN 0099-2240. PMID 11010894. „In the second part of this work, we used live recombinant L. plantarum to deliver increasing levels of the model antigen TTFC by subcutaneous administration to mice and we showed a correlation between the amount of antigen delivered and the specific serum IgG response induced after priming and the first boost.” 
  25. ↑ Liu S, Li Y, Xu Z, Wang Y (2013. 2). „Subcutaneous or oral immunization of mice with Lactococcus lactis expressing F4 fimbrial adhesin FaeG”. The Journal of Veterinary Medical Science 75 (6), 779-784. o. DOI:10.1292/jvms.12-0267. ISSN 1347-7439. PMID 23386358. „Subcutaneous immunization in mice with recombinant L. lactis induced a significant increase in the F4-specific serum IgG titer and the number of antibody-secreting cells (ASC) in the spleen.” 
  26. ↑ a b c d e f g Sato K (1984. 5). „Enhancement of host resistance against Listeria infection by Lactobacillus casei: Role of macrophages”. Infection and Immunity 44 (2), 445-451. o. DOI:10.1128/iai.44.2.445-451.1984. ISSN 0019-9567. PMID 6425222. „(1) Previous studies in our laboratory showed that L. casei enhanced the resistance of mice to experimental infections due to extracellular parasites such as Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and others. (2) Histopathological studies revealed that the number of macrophages in the liver increased 2 days after L. casei administration. [...] These findings indicate that the enhanced resistance at this phase is mediated by nonspecifically stimulated macrophages newly emigrating from the blood stream to the liver before and after L. monocytogenes infection, but not by fixed macrophages in the liver. (3) Therefore, the manifestation of anti-L. monocytogenes resistance 13 days after L. casei administration is mainly based on macrophages accumulating at the site of the DTH reaction elicited by L. casei antigen before L. monocytogenes infection. Interestingly, the number of macrophages accumulated by L. casei before infection is further accelerated after L. monocytogenes infection.” 
  27. ↑ Miake S, Nomoto K, Yokokura T, Yoshikai Y, Mutai M, Nomoto K (1985. 5). „Protective effect of Lactobacillus casei on Pseudomonas aeruginosa infection in mice”. Infection and Immunity 48 (2), 480-485. o. DOI:10.1128/iai.48.2.480-485.1985. ISSN 0019-9567. PMID 3921464. „Survival of mice after intraperitoneal (i.p.) infection with P. aeruginosa was augmented in mice that had been pretreated i.p. with LC 9018 5 days previously.” 
  28. ↑ Saito H, Watanabe T, Horikawa Y (1986. 1). „Effects of Lactobacillus casei on Pseudomonas aeruginosa infection in normal and dexamethasone-treated mice”. Microbiology and Immunology 30 (3), 249-259. o. DOI:10.1111/j.1348-0421.1986.tb00940.x. ISSN 0385-5600. PMID 3088397. „A single intraperitoneal injection of Lactobacillus casei YIT 0003 into normal or dexamethasone-treated mice led to nonspecific resistance against intraperitoneal challenge with lethal doses of Pseudomonas aeruginosa PAO 3047.” 
  29. ↑ Nomoto K, Miake S, Hashimoto S, Yokokura T, Mutai M, Yoshikai Y, Nomoto K (1985. 6). „Augmentation of host resistance to Listeria monocytogenes infection by Lactobacillus casei”. Journal of Clinical & Laboratory Immunology 17 (2), 91-97. o. ISSN 0141-2760. PMID 3930748. „Mice pretreated intravenously (i.v.) with 0.5 mg of LC 9018 showed enhanced resistance to subsequent i.v. infection with L. monocytogenes. Antigenic cross-reaction between L. monocytogenes and LC 9018 was not seen in the delayed footpad reaction in mice.” 
  30. ↑ Saito H, Tomioka H, Nagashima K (1987. 10). „Protective and therapeutic efficacy of Lactobacillus casei against experimental murine infections due to Mycobacterium fortuitum complex”. Journal of General Microbiology 133 (10), 2843-2851. o. DOI:10.1099/00221287-133-10-2843. ISSN 0022-1287. PMID 3130460. „This agent reduced the incidence of spinning disease and gross renal lesions and enhanced the elimination of organisms at the site of infection in the host mice, when administered intramuscularly six times a week (0.1 mg dry weight per injection, one injection on each day of treatment) from 1 week before to 2 weeks after infection.” 
  31. ↑ Watanabe T, Saito H (1986. 1). „Protection of mice against herpes simplex virus infection by a Lactobacillus casei preparation (LC 9018) in combination with inactivated viral antigen”. Microbiology and Immunology 30 (2), 111-122. o. DOI:10.1111/j.1348-0421.1986.tb00926.x. ISSN 0385-5600. PMID 3012292. „Heat-killed Lactobacillus casei YIT 9018 (LC 9018) cells enhanced the resistance to herpes simplex virus type 1 (HSV-1) in adult mice, but not significantly. The protection of mice against HSV-1 infection and the production of neutralizing antibodies were significantly enhanced by the administration of LC 9018 in combination with inactivated HSV-1 antigen.” 
  32. ↑ a b c d Kato I, Yokokura T, Mutai M (1983. 1). „Macrophage activation by Lactobacillus casei in mice”. Microbiology and Immunology 27 (7), 611-618. o. DOI:10.1111/j.1348-0421.1983.tb00622.x. ISSN 0385-5600. PMID 6415371. „We observed that by i.p. injection of LC 9018, the phagocytic activity on SRBC and acid phosphatase activity, one of the lysosomal enzymes, were increased significantly. The phagocytic function of the reticuloendotherial system by the carbon clearance test was markedly stimulated. LC 9018 stimulated the cytostatic activity of PEC by i.p. injection and this activity was maintained at a high level even 7 days after the LC 9018 injection.” 
  33. ↑ a b Saito H, Sato K, Horikawa Y, Jin BW, Tomioka H, Watanabe T (1983. 6). „Enhanced humoral antibody production and delayed type hypersensitivity response in mice by Lactobacillus casei”. Hiroshima Journal of Medical Sciences 32 (2), 223-226. o. ISSN 0018-2052. PMID 6413461. „(1) Each of five-week-old female ddY mice was given intravenously (iv) a 0.2 ml of 5 × 108/ml saline suspension of live or heat-killed L. casei YIT-0003 three times at 24 hr intervals. [...] Control mice were given injections of 0.2 ml of saline under the same conditions. Forty-eight hr after the last injection, these mice were immunized subcutaneously (sc) with a 0.1 ml of 3 × 109/ml saline suspension of heat-killed P. aeruginosa PAO 3047 three times at 24 hr intervals. […] The mean values of antibody titers 5 and 8 days after P. aeruginosa injection in the L. casei-treated group were significantly higher than those of the control group. (2) The present study revealed that L. casei possesses the effect of humoral and cellular immunopotentiation. (3) Opportunistic infections are one of the most important problems facing cancer patients, as their immune defense system is markedly reduced. […] The possibility, that L. casei may also protect against opportunistic infections in clinical applications, has to be considered.” 
  34. ↑ a b c d Rüttgers H (1984. 1). „Bacterial non-specific vaginitis ('bacterial' vaginosis)”. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau 24 (Suppl 3), 2–6. o. DOI:10.1159/000269918. ISSN 0017-6001. PMID 6537383. „We are, nevertheless, of the opinion that the lactobacilli vaccine has an immunogenic effect in serum (IgG) and locally (IgA) on the vagina and propose the following mechanisms of action: (1) Inhibition of bacterial adherence to superficial epithelial cells (blocking of the bacterial adhesive factors by systemically or locally formed antibodies); (2) formation of cross-reacting antibodies against aberrant lactobacilli and other micro-organisms present; (3) stimulation of macrophages and phagocytosis; (4) stimulation of the cellular defence mechanisms.” 
  35. ↑ de Weck A (1984. 1). „An explanation of the mode of action of Gynatren/SolcoTrichovac based on immunological considerations”. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau 24 (Suppl 3), 25–28. o. DOI:10.1159/000269922. ISSN 0017-6001. PMID 6537384. „The idea that part of the same antigens found on the aberrant lactobacilli may also be part of the antigenic pattern of other bacteria – or even be found on the surface of T. vaginalis – is quite acceptable. On the basis of this assumption the efficacy of the vaccine Gynatren/SolcoTrichovac would be due to cross-reacting antibodies.” 
  36. ↑ Rüttgers H (1988. 1). „Bacterial vaginitis: protection against infection and secretory immunoglobulin levels in the vagina after immunization therapy with Gynatren”. Gynecologic and Obstetric Investigation 26 (3), 240–249. o. DOI:10.1159/000293700. ISSN 1423-002X. PMID 3240892. „After the results reported by Stojkovic and Bonilla-Musoles, the suggestions put forward by de Week, that this vaccine is suitable for provoking various cross-reaction antibodies against a large number of undesirable bacteria, and even against trichomonads in the vaginal mucosa, can certainly no longer be dismissed.” 
  37. ↑ a b c Pavić R, Stojković L (1983. 1). „Vaccination with SolcoTrichovac. Immunological aspects of a new approach for therapy and prophylaxis of trichomoniasis in women”. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau 23 (Suppl 2), 27–38. o. DOI:10.1159/000269590. ISSN 0017-6001. PMID 6629132. „(1) SolcoTrichovac acts by inhibiting the adherence of trichomonads by means of antibodies which are directed against abnormal lactobacilli and which bind also to the trichomonads and block their adhesins. (2) SolcoTrichovac induces cross-reacting antibodies against lactobacilli and trichomonads and possibly also against other microorganisms of the accompanying flora. (3) SolcoTrichovac generates immune complexes which bind to the trichomonads and thus lead to their immobilisation and cytolysis. Antigen-antibody complexes, consisting of lactobacilli and of antibodies directed against them, bind to the trichomonads and lead to their cytolysis, probably with consumption of complement. (4) SolcoTrichovac acts by stimulating macrophages directed against lactobacilli. Lactobacilli antibodies bind to the trichomonads and this opsonisation leads to enhanced phagocytosis of T. vaginalis. (5) SolcoTrichovac acts mainly via the cellular immunity via the lymphokines.” 
  38. ↑ a b Stojković L (1984. 1). „New evidence elucidating the mechanism of action of Gynatren/SolcoTrichovac”. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau 24 (Suppl 3), 29–37. o. DOI:10.1159/000269923. ISSN 0017-6001. PMID 6336149. „(1) The results show that the protective effect of immunization with this vaccine is based on an immunologic cross-reaction between the antigens contained in the vaccine and those of Trichomonas vaginalis. These immune phenomena are more cellular than humoral. (2) Our present studies indicate a protective effect against Trichomonas proliferation by Gynatren/SolcoTrichovac in systems that presumably do not involve lactobacilli. This fact suggests that cross-antigenicity may be a key mechanism to the proven clinical efficacy of Gynatren/SolcoTrichovac in trichomoniasis. (3) Specific immunofluorescence (IF) was observed on those T. vaginalis protozoans which had been treated with rabbit anti-lactobacillus serum and rabbit anti-trichomonas serum. Such an IF was not present when serum was obtained from rabbits which had not previously been immunized with the lactobacillus vaccine. Using this IF method, T. vaginalis antibodies were also detected in the sera of immunized patients. Before vaccination the sera from these patients showed no IF evidence of antibodies at a 1:10 dilution. After vaccination IF-labeled antibodies were detectable in sera which were diluted 1:50 or even 1:100.” 
  39. ↑ Bonilla-Musoles F (1984. 1). „The destructive effect of SolcoTrichovac-induced serum antibodies on Trichomonas vaginalis; an electron microscopic investigation”. Gynäkologisch-geburtshilfliche Rundschau 24 (Suppl 3), 38–43. o. DOI:10.1159/000269924. ISSN 0017-6001. PMID 6336150. „Trichomonads were cultured in medium containing serum of patients treated with SolcoTrichovac. Due to the antibodies in this serum the trichomonads showed signs of destruction even after 3 days. In control cultures to which ordinary serum had been added, trichomonads survived for 8-10 days. The killing effect of the SolcoTrichovac-induced antibodies was even stronger than that of metronidazole.” 
  40. ↑ Fachinformation: Gynatren Injektionssuspension. Hamburg, Deutschland: Strathmann GmbH & Co. KG, Juni 2014. „Unspezifische Immunstimulation: Bei In-vitro-Versuchen war die phagozytotische Aktivität von Makrophagen und die zytotoxische Aktivität von Natural Killer (NK-) Zellen von behandelten Tieren kurzfristig signifikant erhöht.”
  41. ↑ Szerkesztő-riporter: B. Király Györgyi, rendező-operatőr: Seregély István. Gynevac bébik. Készült az Emberi Erőforrások Minisztériuma támogatásával a V and B Kommunikációs Kft. megbízásából.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Szerkesztő:SchwinghammerTibor/Laktobacillus_vakcina_kiegészítés&oldid=25213583”