Orexin

Orexinerg idegi kapcsolatok patkányagyban

Az orexin vagy más néven hipokretin egy neuropeptid, mely elszórtan termelődik az oldalsó hypothalamikusterületeken. Hatását csak akkor fejti ki, ha két G-protein kapcsolt receptorhoz kötődik, az orexin-1 és orexin-2 receptorokhoz. Az orexin receptor gének deléciója vagy másmilyen szignál transzdukciós rendellenességek jellegzetes élettani zavarokat okoznak. Ilyenek az alvás-ébrenlét ciklusának zavara, mely hasonlatos a narkolepszia jelenségköréhez.

Az orexin A és B neuropeptideket (gyakran hipkretin-1 és 2 néven használatosak) először mint endogén receptorokat azonosították. Eredetileg a táplálkozással kapcsolatos hormonként tartották számon, mert a hypothalamus LHA részén fedezték fel. Megfigyelték, hogy szintetikus orexin intracerebroventricularis területre juttatva hasonló magatartásmintázatot vált ki (Edwards, Haynes, Sakurai /1999). Később nyilvánvalóvá vált, hogy összetett funkcója van: vérnyomás- és szívritmus szabályzó hatása mellett a neuroendokrin rendszer működésében is szerepet játszik, beleértve a hypothalamo-hypophysealis (HPA) rendszert (Jászberényi /2000, Sakamoto/ 2004, Samson /2004).

Receptorai

Az orexin hatásmechanizmusát két receptortípuson keresztül fejti ki, mindkettő G-protein kapcsolt (GPCR) – az orexin-1 és -2 (utóbbi Hcrtr2 néven is ismert). A fehérjék aminosav sorrendjének, valamint a harmadlagos- és negyedleges szerkezetnek a hasonlósága a két típus (OX1R és OX2R) közt hozzávetőleg 64%. Az OX1R-nek nagyobb affinitása mutatkozik az orexin-A-hoz, mint a B-hez. Másrészt az OX2R-nek szinte ugyanolyan affinitása van mindkét hatóanyaggal szemben. (Sakurai / 1998).

Orexin neuronok

Elszórtan találhatók a már említett LHA régióban, emellett kiterjedt projekciókat juttatnak keresztül az agy teljes részén, leszámítva a kisagyat. Ez az autonóm jelleg arra enged következtetni, hogy az orexin típusú idegi hálózatok többrétű feladatkört láthatnak el. Jellegzetes orexin-immunoreaktív idegvégződéseket találni az agyidegmagvakban (raphe) és a tuberomammillaris magban (TMN).

Az orexin típusú neuronok továbbá dinorfin, galanin, prolaktin és glutamát receptorokat. Megfigyelhető, hogy ugyanakkor glutaminsav dekarboxiláz  (GDA) enzimet nem termelnek, ami azt bizonyítja, hogy valószínűleg nem GABA-erg neuronokról van szó (Rosin/ 2003). Az OX1R és OX2R expressziója részleges de határozott átfedést mutat, jellegzetes mintázatokkal. Az OX1R a prefrontalis régióban, a hippocampusban, az elülső hypothalamikus részekben, a tegmentumban expresszálódik (Lu, Marcus /2001). Az OX1R nem csak a központi idegrendszerben, hanem a a perifériális szövetkben is – mint a vesék, urogenitális szervekben és a jejunumban is termelődik. Az OX2R ugyanakkor tüdőben és az agyalapi mirigyben azonosítható.

Kapcsolata a narkolepsziával

Ismert, hogy az LHA – ahol az orexin típusú idegsejtek is megtalálhatók – jórészt a táplálékfelvétellel és a homeosztázissal kapcsolatos funkciókban játszik szerepet. Egerekkel végzett kísérletek azt mutatták, hogy az orexin emelkedett szintje nappal táplálkozási ingert váltott ki. (Edwards, Haynes / 2000). Mindazonáltal kiderült, hogy genetikailag módosított egerek orexin-elválasztása narkolepsziás tüneteket váltott ki. Embernél hasonló természetesnek mondható viselkedés – amely az álom-ébrenlét ciklusának zavarát jelenti – a serdülőkorban alakulhat ki. A főbb tünet a hosszantartó alvási ciklus és a szokatlan, cikluson kívüli időpontban jelentkező álmosság. Fokozottabb stádiumban az ilyen betegek gyakran katalepsziás tüneteket is mutatnak, mely a bilaterális izomtónus hirtelen gyengülése.

Azon egerek, amelyekben a prepro-orexin gén hiányzik, illetve ahol az OX2R mutációt szenvedett, jellemzően hasonló fenotípust mutatnak, mint a narkolepsziában szenvedő egyének. Jóllehet tanulmányokból kiderült, hogy a prepro-orexin knock-out illetve transzgénikus egerekben narkolepsziás fenotípusokat eredményezett, az alvás-ébrenléti ciklus fragmentációjával. Embernél a narkolepsziás egyének posztmortem vizsgálata azt mutatta, hogy a LHA idegsejtjeinek száma drasztikusan csökkent. Ezenfelül a cerebropsinalis folyadékban az orexin peptidek aránya a detektálhatósági szint alá zuhant.  (Nishino, Peyron / 2000). Mindezek csak megerősítik, hogy az orexin-rendszer a fentebb leírt élettani folyamatokban valóban esszenciális jellegű.

Az orexin szerepe a perifériális szövetekben

Néhány kutatás megerősítette, hogy az orexin hatással van a c-Fos – egy neuronális marker – aktivációjára a neuroendokrin rendszer és az autonóm idegrendszer autonóm idegrendszer elemeiben. Magas dózisú orexin beadása kísérleti állatoknál a vér noradrenalin koncentrációjának emelkedését indukálta. A vizsgálati eredmények azt sugallják, hogy ilyen módon az a szimpatikus idegi tónust növeli. Az autonóm idegi válaszért elsősorban az orexin A receptor felelős, jóval nagyobb mértékben mint a B. Az OX1R szelektív antagonista ezzel párhuzamosan csökkenti a vérnyomás emelkedés és szívritmus fokozódás szimpatikus hatásait. Az orexin knockout egerek vérnyomása mintegy 15 Hgmm-el volt alacsonyabb, mint a vad típusé (Kayaba, 2004).

Források

• Fonyó. Az orvosi élettan tankönyve (magyar nyelven). Medicina (2014). ISBN 978-963-226-504-9. OCLC 922674597  41. fejezet
• Inutsuka, Ayumu (2013). „The physiological role of orexin/hypocretin neurons in the regulation of sleep/wakefulness and neuroendocrine functions”. Frontiers in Endocrinology 4, Kiadó: Frontiers Media SA. DOI:10.3389/fendo.2013.00018. ISSN 1664-2392.  
• Tsunematsu, Tomomi. The Role of Orexin/Hypocretin in the Central Nervous System and Peripheral Tissues, Sleep Hormones. Elsevier. DOI: 10.1016/b978-0-12-394623-2.00002-0 (2012). ISBN 978-0-12-394623-2  20-25.o.