ABHD12

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
ABHD12
Azonosítók
JelABHD12, ABHD12A, BEM462, C20orf22, PHARC
OMIM613599
RefSeqNM_015600
UniProtQ8N2K0
Egyéb adatok
Lokusz20. krom. p11.21

Az α/β-hidrolázdomént tartalmazó 12 (ABHD12) az ABHD12 által kódolt, az endokannabinoid neurotranszmitter 2-arachidonilglicerint a központi idegrendszerben bontó szerinhidroláz.[1] Az agyi 2-AG-hidrolízis 9%-áért felel.[1] Az ABHD12 és két másik enzim, a monoglicerid-lipáz (MAGL) és az ABHD6 összesen a 2-AG-hidrolízis 99%-át végzik az agyban.[1] Az ABHD12 továbbá a lizofoszfatidilszerin (LPS) anyagcseréjében is részt vevő lizofoszfolipáz.[2]

Szerkezete[szerkesztés]

Az ABHD12 mintegy 45 kDa-os integrált membrán-glikoprotein, aktív helye a sejten kívüli tér felé mutat.[3]

Nem ismert az ABHD12 kristályszerkezete.

Funkció[szerkesztés]

Az ABHD12 immun- és neurológiai folyamatokat szabályzó lizofoszfatidilszerin- (lysoPS) lipáz, az endokannabinoid 2-arachidonilglicerint (2-AG) monoglicerid-lipázként bontja.[4][5] Az endokannabinoidok számos fiziológiai folyamattal összefüggnek. Az ABHD12 a 2-AG-re hat, ennek hidrolízisének mintegy 9%-át végzi az agyban.[1] A MAGL, az ABHD6 és az ABHD12 összesen a 2-AG-hidrolízis 99%-áért felel,[3] de hat ezenkívül az 1(3)-AG izomerre is.[5] Az ABHD12 aktív helyének sejten kívüli oldala és annak hatása alapján több izomer szubsztrátra az ABHD12 feltehetően a sejten kívüli 2-AG-CB2R-jelzőútra hat a gliasejtekben és a perifériás 2-AG-jelzésben, de ez nem megerősített.[5][1]

Az ABHD12 nagy mennyiségben íródik át az agyban, ezen belül a gliában, de perifériás sejttípusokban, például makrofágokban és oszteoklasztokban is azonosították.[6] Egérmodellek alapján az ABHD12 fontos szerepe az agyi LPS-utak szabályzásában.[7]

Klinikai jelentősége[szerkesztés]

Mutations that compromise the catalytic activity of ABHD12 have been causally linked to the rare neurodegenerative disease PHARC (polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis pigmentosa, cataracts)[6] and a small proportion of retinitis pigmentosa.[8][9]

Története[szerkesztés]

Az ABHD12-t először az autoszomális recesszív retinitis pigmentosa genetikai profiljában fedezték fel 1995-ben.[8] 2010-ben ok-okozati összefüggést találtak az ABHD-12-mutációk és a PHARC közt.[6]

Mutációk[szerkesztés]

Az ABHD12-mutációk összefüggnek a ritka PHARC-kal és a retinitis pigmentosával. A nullmutációk PHARC-ot okoznak, más mutációk több fenotípust okoznak a nem szindrómás retinopátiától a PHARC-ig.[10]

2017-ig legalább 27 emberben azonosítottak PHARC-ot 15 funkcióvesztéses ABHD12-variánssal,[11] ebből 4 nonszenz, 4 misszenz, 4 kereteltolódásos, 1 splicinghely-mutáció.[6][10][11][12][13][14][15] Az ABHD12 misszenz mutációit kimutatták retinitis pigmentosa és több, a PHARC-tól a nem szindrómás retinopátiáig terjedő fenoípus esetén is.[10][14]

In vitro az ABHD12 aktivitása megszüntethető a Ser246, az Asp333 vagy a His372 mutációjával, ezek alkotják a hidrolázdomén katalitikus triászát.[5]

Inhibitorai[szerkesztés]

Az ABHD12-nek ismertek inhibitorai.[2] Az orlisztat (tetrahidrolipsztatin; THL) és a metil-arachidonil-fluorfoszfonát (MAFP) „univerzális lipáz/szerinhidroláz-inhibitorok” (nem szelektív inhibitorok) gátolják az ABHD12-t.[2] Szelektív reverzibilis inhibitorok is ismertek, ilyen például a betulinsav, a maszlinsav, az oleanolsav és az urzolsav.[2]

Modellek[szerkesztés]

Az α/β-hidrolázdomén, melynek része a lipázmotívum és a katalitikus triász, állandó az egér- és a humán ABHD12-ben.[7]

A PHARC-ban érintettek ABHD12-mutációi alapján az ABHD12-knockout humán modelljeiként vizsgáltak PHARC-sejtvonalakat.[6]

Az egérknockout (ABHD12 -/-) modellekben cerebellaris gliosis, motoros és halláskárosodás, emelkedett neuroinflammatio jelentkezik, ezek a korral előrehaladnak. Ezek PHARC-szerű fenotípusok a humán PHARC egérmodelljében, azonban az egérmodellben nem jelentkeznek szem- vagy mielinációs hibák, sem a PHARC-ra jellemző korai megjelenés.[7] Az ABHD -/- egérmodellben több a hosszú láncú LPS, így feltehetően az LPS-jelzés hozzájárul a PHARC-szerű tünetekhez.[7]

Egy zebradánió knockdown (+/-) modell is ismert szemhibákkal, például mikroftalmiával, homályos szemlencsével és sérült retinaszerkezettel.[11]

Kölcsönhatások[szerkesztés]

Az ABHD12-knockout egerekben emelkedett LPS-mennyiség alapján az LPS in vivo ABHD12-szubsztrát.[7] Az emelkedett LPS-termelés az ABHD12-null sejtekben csökkenthető ABHD16A-inhibitorral.[16]

In vitro tanulmányok a monogliceridek hosszú lipidláncainak hidrolízisét mutatták ki. Az ABHD szubsztrátjai hasonló enzimatikus sebességgel lehetnek 1(3)-AG és 2-AG.[5]

Az ABHD12 összefügg az AMPA-típusú glutamátreceptorokkal patkányagyban.[17]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ a b c d e Savinainen JR, Saario SM, Laitinen JT (2012. február 1.). „The serine hydrolases MAGL, ABHD6 and ABHD12 as guardians of 2-arachidonoylglycerol signalling through cannabinoid receptors”. Acta Physiologica 204 (2), 267–76. o. DOI:10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x. PMID 21418147.  
  2. ↑ a b c d Parkkari T, Haavikko R, Laitinen T, Navia-Paldanius D, Rytilahti R, Vaara M, Lehtonen M, Alakurtti S, Yli-Kauhaluoma J, Nevalainen T, Savinainen JR, Laitinen JT (2014). „Discovery of triterpenoids as reversible inhibitors of α/β-hydrolase domain containing 12 (ABHD12)”. PLoS ONE 9 (5), e98286. o. DOI:10.1371/journal.pone.0098286. PMID 24879289.  
  3. ↑ a b Blankman JL, Simon GM, Cravatt BF (2007. december 1.). „A comprehensive profile of brain enzymes that hydrolyze the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol”. Chemistry & Biology 14 (12), 1347–56. o. DOI:10.1016/j.chembiol.2007.11.006. PMID 18096503.  
  4. ↑ Marrs WR, Blankman JL, Horne EA, Thomazeau A, Lin YH, Coy J, Bodor AL, Muccioli GG, Hu SS, Woodruff G, Fung S, Lafourcade M, Alexander JP, Long JZ, Li W, Xu C, Möller T, Mackie K, Manzoni OJ, Cravatt BF, Stella N (2010. augusztus 1.). „The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors”. Nature Neuroscience 13 (8), 951–7. o. DOI:10.1038/nn.2601. PMID 20657592.  
  5. ↑ a b c d e Navia-Paldanius D, Savinainen JR, Laitinen JT (2012. november 1.). „Biochemical and pharmacological characterization of human α/β-hydrolase domain containing 6 (ABHD6) and 12 (ABHD12)”. Journal of Lipid Research 53 (11), 2413–24. o. DOI:10.1194/jlr.M030411. PMID 22969151.  
  6. ↑ a b c d e Fiskerstrand T, H'mida-Ben Brahim D, Johansson S, M'zahem A, Haukanes BI, Drouot N, Zimmermann J, Cole AJ, Vedeler C, Bredrup C, Assoum M, Tazir M, Klockgether T, Hamri A, Steen VM, Boman H, Bindoff LA, Koenig M, Knappskog PM (2010. szeptember 1.). „Mutations in ABHD12 cause the neurodegenerative disease PHARC: An inborn error of endocannabinoid metabolism”. American Journal of Human Genetics 87 (3), 410–7. o. DOI:10.1016/j.ajhg.2010.08.002. PMID 20797687.  
  7. ↑ a b c d e Blankman JL, Long JZ, Trauger SA, Siuzdak G, Cravatt BF (2013. január 1.). „ABHD12 controls brain lysophosphatidylserine pathways that are deregulated in a murine model of the neurodegenerative disease PHARC”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 110 (4), 1500–5. o. DOI:10.1073/pnas.1217121110. PMID 23297193.  
  8. ↑ a b Ayuso C, Garcia-Sandoval B, Najera C, Valverde D, Carballo M, Antiñolo G (1995. április 27.). „Retinitis pigmentosa in Spain”. Clinical Genetics 48 (3), 120–122. o. DOI:10.1111/j.1399-0004.1995.tb04069.x.  
  9. ↑ Ali MU, Rahman MS, Cao J, Yuan PX (2017. augusztus 1.). „Genetic characterization and disease mechanism of retinitis pigmentosa; current scenario”. 3 Biotech 7 (4), 251. o. DOI:10.1007/s13205-017-0878-3. PMID 28721681.  
  10. ↑ a b c Nishiguchi KM, Avila-Fernandez A, van Huet RA, Corton M, Pérez-Carro R, Martín-Garrido E, López-Molina MI, Blanco-Kelly F, Hoefsloot LH, van Zelst-Stams WA, García-Ruiz PJ, Del Val J, Di Gioia SA, Klevering BJ, van de Warrenburg BP, Vazquez C, Cremers FP, García-Sandoval B, Hoyng CB, Collin RW, Rivolta C, Ayuso C (2014. augusztus 1.). „Exome sequencing extends the phenotypic spectrum for ABHD12 mutations: from syndromic to nonsyndromic retinal degeneration”. Ophthalmology 121 (8), 1620–7. o. DOI:10.1016/j.ophtha.2014.02.008. PMID 24697911.  
  11. ↑ a b c Tingaud-Sequeira A, Raldúa D, Lavie J, Mathieu G, Bordier M, Knoll-Gellida A, Rambeau P, Coupry I, André M, Malm E, Möller C, Andreasson S, Rendtorff ND, Tranebjærg L, Koenig M, Lacombe D, Goizet C, Babin PJ (2017. február 1.). „Functional validation of ABHD12 mutations in the neurodegenerative disease PHARC”. Neurobiology of Disease 98, 36–51. o. DOI:10.1016/j.nbd.2016.11.008. PMID 27890673.  
  12. ↑ Eisenberger T, Slim R, Mansour A, Nauck M, Nürnberg G, Nürnberg P, Decker C, Dafinger C, Ebermann I, Bergmann C, Bolz HJ (2012. szeptember 1.). „Targeted next-generation sequencing identifies a homozygous nonsense mutation in ABHD12, the gene underlying PHARC, in a family clinically diagnosed with Usher syndrome type 3” (angol nyelven). Orphanet Journal of Rare Diseases 7 (1), 59. o. DOI:10.1186/1750-1172-7-59. PMID 22938382.  
  13. ↑ Chen DH, Naydenov A, Blankman JL, Mefford HC, Davis M, Sul Y, Barloon AS, Bonkowski E, Wolff J, Matsushita M, Smith C, Cravatt BF, Mackie K, Raskind WH, Stella N, Bird TD (2013. december 1.). „Two novel mutations in ABHD12: expansion of the mutation spectrum in PHARC and assessment of their functional effects”. Human Mutation 34 (12), 1672–8. o. DOI:10.1002/humu.22437. PMID 24027063.  
  14. ↑ a b Yoshimura H, Hashimoto T, Murata T, Fukushima K, Sugaya A, Nishio SY, Usami S (2015. május 1.). „Novel ABHD12 mutations in PHARC patients: the differential diagnosis of deaf-blindness”. The Annals of Otology, Rhinology, and Laryngology 124 (1 suppl), 77S–83S. o. DOI:10.1177/0003489415574513. PMID 25743180.  
  15. ↑ Frasquet M, Lupo V, Chumillas MJ, Vázquez-Costa JF, Espinós C, Sevilla T (2018. április 1.). „Phenotypical features of two patients diagnosed with PHARC syndrome and carriers of a new homozygous mutation in the ABHD12 gene”. Journal of the Neurological Sciences 387, 134–138. o. DOI:10.1016/j.jns.2018.02.021. PMID 29571850.  
  16. ↑ Kamat SS, Camara K, Parsons WH, Chen DH, Dix MM, Bird TD, Howell AR, Cravatt BF (2015. február 1.). „Immunomodulatory lysophosphatidylserines are regulated by ABHD16A and ABHD12 interplay”. Nature Chemical Biology 11 (2), 164–71. o. DOI:10.1038/nchembio.1721. PMID 25580854.  
  17. ↑ Schwenk J, Harmel N, Brechet A, Zolles G, Berkefeld H, Müller CS, Bildl W, Baehrens D, Hüber B, Kulik A, Klöcker N, Schulte U, Fakler B (2012. május 1.). „High-resolution proteomics unravel architecture and molecular diversity of native AMPA receptor complexes”. Neuron 74 (4), 621–33. o. DOI:10.1016/j.neuron.2012.03.034. PMID 22632720.  

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben az ABHD12 című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=ABHD12&oldid=26716937”