Szerkesztő:Simonitsdora1/próbalap

Aminosav-anyagcserebetegségek

Bevezetés

Metabolizmus vagyis anyagcsere során a környezetből a szervezetbe illetve ezen belül is a sejtbe kerülő anyagok lebomlanak és átalakulnak a sejt saját anyagaivá. Ezt lebontó anyagcserének vagy más néven katabolizmusnak nevezzük. Katabolizmus során a felvett vagy a szervezetben jelen lévő makromolekulák a lehető legkisebb egységekre bomlanak. Ezekből a legkisebb egységekből, monomerekből épülhetnek fel az emberi szervezet számára fontos molekulák (fehérjék, nukleinsavak, poliszacharidok, lipidek). Ezt a folyamatot pedig felépítő anyagcserének vagy más néven anabolizmusnak nevezzük. Az anabolikus és katabolikus reakciók együtt jelentik az anyagcserét. A metabolizmus tehát kémiai átalakulások sora, amely enzimek által katalizált reakciósorozatok útján valósul meg.

Aminosav-anyagcsere

Az aminosavak legfontosabb funkciója fehérjéink felépítése, de ezen kívül szerepet játszanak a szervezet energiagazdálkodásában és kulcsszerepük van a nitrogéntartalmú molekulák szintézisében. Az aminosavakat két szempont szerint csoportosíthatjuk. Megkülönböztetünk nem esszenciális és esszenciális aminosavakat. Nem esszenciális aminosav, amelyet az emberi szervezet maga is elő tud állítani monomerekből, míg az esszenciális aminosavakhoz csak táplálék útján juthatunk hozzá. Tehát a szervezetünk egyrészt előállít nem esszenciális aminosavakat, másrészt táplálékkal elfogyasztott fehérjék lebontásából jut aminosavakhoz, harmadrészt endogén, vagyis a szervezetben keletkezett fehérjékből is juthatunk aminosavakhoz. Bár az emberi szervezetben mindig találhatóak szabad aminosavak, azokból nem jönnek létre energiaraktárak, mint például a glükózból, ami glikogén formájában raktározódik és szükség esetén újból glükózzá alakulva felhasználódik.

Az aminosavak létrejötte

Az aminosavak anyagcseréjében a glutamát központi helyet foglal el, hiszen mind a felépítő, mind a lebontó folyamatokban részt vesz. Működése a szubsztrátok koncentrációjától függ elsősorban. Főleg akkor szintetizálódik, amikor a szervezet energiaraktárai tele vannak, lebomlásának azonban az energiahiányos állapot kedvez.

A glutamáttal történő reakciók jellemzője, hogy különböző ketosavak átvehetik a glutamát aminocsoportját és például oxálacetátból aszpartát és piruvátból alanin keletkezhet. E reakciókat az úgynevezett transzaminázok katalizálják.  

Alanin aminotranszferáz által katalizált reakció:

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet, Minimumegyenletek megoldásokkal 2016-2017

Transzaminálással kapcsolatban nagyon kevés anyagcserezavar ismert, ennek oka az lehet, hogy a transzaminázok teljes hiánya az élettel nem egyeztethető össze.

A nem esszenciális aminosavak bioszintézise

A tirozin kivételével a nem esszenciális aminosavak bioszintézise a citrátkörhöz és glikolízishez kapcsolódik és a glutamát központi szerepet játszik benne. A glutamát szénváza szükséges a prolin, arginin és glutamin szintéziséhez, aminocsoportja pedig az alanin, az aszpartát és az aszparagin szintéziséhez.  A glutamin bioszintézisében szintén a glutamát játszik fontos szerepet, mivel glutamátból glutamin szintetáz enzim által katalizált reakcióban glutamin keletkezik. Aszpartátból képződik aszparagin glutamin részvételével. A tirozin fenilalaninból keletkezik a fenilalanin-hidroxiláz katalízisével. A fenilalanin-hidroxiláz vagy a reakcióban részt vevő kofaktorok defektusa vezethez phenylketonuriahoz (PKU).  A glicin és a cisztein szintéziséhez szerinre van szükség. A szerin származhat táplálékból vagy származhat 3-foszfoglicerátból (glikolízis) illetve glicinből is. A glicin szintézise továbbá történhet HCO3^—ból illetve NH4⁺-ból is a glicin szintetáz által katalizált reakcióban. Cisztein szerint és homocisztein kondenzációból egy intermedieren a cisztationinon keresztül keletkezhet. A reakciósorozatot a cisztationin-szintáz és a cisztationin-liáz katalizálja. Az utóbbi defektusa a cystationinuria, míg az előbbié a homocystinuria.  

Aminosavak átalakulása

A fenilalanin és tirozin katabolizmusa több betegség esetén is a középpontban áll, így röviden ismertetem. A fenilalanin katabolizmusa tehát a tirozinéhoz van kötve. Azt követően, hogy a tirozin képződött a két aminosav sorsa közös. Tirozinból képződnek a katecholaminok: adrenalin, noradrenalin és dopamin. A tirozin átalakulása során DOPA keletkezik. Ezt követően a DOPA részvételével két reakcióút mehet végbe. Az egyik úton melanin képződhet, a másikon pedig dopamin. Ez utóbbi képződése pedig az adrenalin és noradrenalin képződésének az előfeltétele. Ezek az információk az egyes kórképek lefolyásánál lesznek fontosak.

Aminosav-anyagcserebetegségek

A fenilalanin és tirozin anyagcseréhez kapcsolódó zavarok molekuláris alapja:

PTE ÁOK Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet Demo_Anyagcserebetegségek_I

Fenilketonúria (PKU)

A fenilketonúria egy autoszomális, recesszív, veleszületett anyagcserezavar. Ezt a betegséget a fenilalanin-hidroxiláz enzimek, ritkábban kofaktorai, a tetrahidroproteinek elégtelen vagy hiányos működése okozza. A fenilalanin-tirozin átalakulás nem történik meg és emiatt a szervezetben kóros anyagcseretermékek, fenilalanin és fenilketonok (fenilpiroszőlősav, fenilacetát, fenillaktát) szaporodnak fel. Ezek miatt a vizelet jellegzetes egérszagot áraszt. A magas fenilalanin–szint a központi idegrendszerben gátolja a koleszterin szintézisét, ami pedig oligodendrocyta-károsodáshoz vezet. Ez rövid ideig még visszafordítható, de a myelin szintézisének zavara miatt gyorsan halad. ( Az oligodendrocyták a központi idegrendszerben az idegeket axonjait védik, illetve az idegi működés nagyon sok és fontos részét képezik, így károsodásuk is jelentősen befolyásolja a beteg állapotát.) Fehérállományi károsodás következik be, az idegrendszer fejlődésének súlyos és egyben visszafordíthatatlan zavarával, amely mind a testi, mind a szellemi fejlődés elmaradásával járnak.  A csökkent tirozin képződés miatt a pigmentképződés is zavart szenved, hiszen a melanin szintézise is tirozinból történik közvetve.

dr. Bókay János Phenylketonúria, Gyermekgyógyászat 2016; 67. évfolyam, 6. szám, p. 333. 1. ábra

Klinikai tünetei:

Kezeletlen esetekben a klasszikus PKU legfontosabb tünete a pszichomotoros fejlődés visszamaradása vagyis a mentális retardáció. Egyéb tünetek lehetnek: a fokozott izomtónus, spaszticitás, görcsök, ataxia, figyelemzavar, csökkent kognitív és exekutív működés. E két utóbbi tünet a gondolkodáson alapuló és a végrehajtó működések csökkenését jelenti. Gyakori tünet továbbá a depresszió illetve skizoid magatartásformák. A csökkent melanintermelés miatt a bőr, a haj, a szem világos, gyakran előfordulnak szeplők, anyajegyek illetve ekzema.

Maternális PKU

Az előbb leírtak a betegség klasszikus formájára igazak. A maternális PKU esetén a beteg várandós. A várandósság alatt a magzat az anyától kapja az életben maradásához szükséges  tápanyagokat a placentán keresztül. Ez azt jelenti, hogy a placenta átengedi az anya vérében jelenlévő túlzott fenilalanint. Ez toxikus, magzati károsodást okoz. Ennek fő klinikai tünete a pszichomotoros retardáció, de gyakran előfordul microcephalia, intrauterin sorvadás és congenitális vitium (veleszületett szívbetegség) is.

Kezelése és előfordulása

A klasszikus PKU kezelésére a leghatékonyabb megoldás ma még a dietoterápia. Ez azt jelenti, hogy a táplálékkal felvehető fehérjéket korlátozzuk úgy, hogy a vér fenilalanin szintje a normális tartományban maradjon. Ez az érték életkoronként változik. Tehát nem szabad húsokat, húskészítményeket fogyasztani, továbbá tejtermékeket, tojást, gabonaféléket, olajos magvakat, szárazhüvelyeseket, csokoládét illetve kakaót. Bizonyos alacsonyabb fehérjetartalommal rendelkező ételek engedélyezettek megfelelő mennyiségben. A diéta miatt kieső aminosavakat azonban pótolni kell speciális fehérjepótló gyógytápszerekkel. Ezek a tápszerek fenilalanint nem vagy csak nagyon kis mennyiségben tartalmaznak. „Fenilalanin-toleranciának nevezzük azt a mg-ban kifejezett phe-mennyiséget, amely elfogyasztása mellett a vér phe-koncentrációja az életkori normálértéket még nem haladja meg." Ez az érték az életkortól függ, enyhén ingadozhat, ez az érték az adott betegre nézve állandó és a betegséget okozó mutációtól függ.  A diéta állandó ellenőrzést igényel, ami egy szűrőpapíros vérminta rendszeres elküldésével megoldható.

A kofaktorhiányos PKU esetén nem szükséges diétázni. Ennél a formánál gyógyszeres kezelés a megoldás.

A klasszikus PKU az egyik leggyakoribb anyagcserezavaros betegség. Gyakorisága hazánkban 1:8-9000, míg a kofaktorhiányos PKU előfordulása 1:256 000. 

Albinizmus

Az albinizmus a latin albus: fehér szóból származik. Az elnevezés egy gyűjtőfogalom a melanin szintézis zavaraira. Tirozináz enzimdefektus okozza a betegséget és következménye pigmenthiány a bőrben, a szemben és a hajban. Ez egy autoszómális, recesszíven öröklődő kórkép, amelynek két oka is lehet: egyrészt az enzim defektusa, másrészt pedig az, hogy a tirozin nem képes átjutni a membránon. Az előbbi a tirozináz-negatív albinizmus, míg az utóbbi a tirozináz-pozitív albinizmus. Tünetei látványosak:ha teljes albinizmusról beszélünk, akkor fehér haj, fehér bőr és vörös szem jellemző. Részleges albinizmus esetén fehér foltok lehetnek a bőrön, illetve fehér tincsek a hajban. Legritkább formája az okularis albinismus, amikor a pigmenthiány csak a szemben jelenik meg, így az illetőnek vörös lesz a szeme, de egyéb területeken nincs pigmenthiány.

A bőr pigmenthiánya veszélyes, hiszen a napsugárzás illetve az UV sugárzás ellen a melanin véd. Ha ez hiányzik, akkor a betegségben szenvedő egyén sokkal hamarabb ég le, hólyagosodik fel a bőre, illetve a bőrrák kockázata is jelentősen megnő. A betegség a látásra is hatással lehet. Előfordulhat csökkent látásképesség, akár vakság is, fényérzékenység, kancsalság, a szemek gyors ugráló mozgása (nystagmus), látóideg fejletlensége is.

A betegség nem gyógyítható. A beteg életkörülményeit kell javítani illetve megváltoztatni. Kerülni a közvetlen napfényt, védőkrémet használni a bőrön illetve napszemüveg viselése ajánlott.

Jávorfaszörp-betegség (MSUD)

Jávorfaszörp betegséget az elágazó láncú α-ketosav-dehidrogenáz enzim defektusa okozza. Ebben az esetben a valin, leucin és izoleucin reverzibilis transzaminálása során keletkező elágazó szénláncú 2-ketosavak oxidációja szenved zavart. A ketosavak felhalmozódnak és emiatt juharszirup szagú lesz a vizelet.

Ezt a kórképet egy klinikai tanulmány alapján mutatom be. A klinikai tanulmány B. D. (szül.: 1988.) nevű kisfiúról szól, akit 5 hetesen vettek fel a Szent-Györgyi A. Orvostudományi Egyetem Gyermekklinikájára vidéki kórházból.

B. D. cerebrális károsodás gyanúja miatt, nyelésképtelenség, izomtónus-fokozódás, areflexia tünetekkel került a Gyermekklinikára. Az anyagcsere-vizsgálatok során a serum aminosavak közül a valin és a leucin felszaporodott. A nem illékony ketovegyületek (pl. 2- ketosav) gyors kimutatására szolgáló teszt: dinitro phenylhydrasin vagyis DNHP. Ez a teszt illetve a ferrichlorid próba ismételten pozitív eredményt mutattak aminoacidopathia illetve organikus aciduria meglétére utalva.  A vizelet aminosav-kromatográfián szintén igazolható volt a valin, leucin és izoleucin felszaporodása, amely a jávorfaszörp kórképnek megfelelő. Hyperuricaemia ( serum húgysavszint emelkedett) nem szokványos szövődmény, de ebben az esetben észlelhető volt. MILUPA MSUD 1 tápszerre lett beállítva. Ezt megelőzően súlyos acidotikus „felvillanások” zajlottak. Neurológiai státuszából ki kell emelni, hogy felvételekor hangingerre nem reagált, szopási- és nyelési reflex kiváltható volt, nyak- és törzsizomzatban kifejezett retroflexiós tendencia, oposthotonusszerű tartás (a nyak és a hát izmainak a görcse, amely a test megmerevedéséhez vezet hátrahajló helyzetben), kórósan fokozott aszimmetrikus tónusos nyaki reakciók voltak megfigyelhetőek. A végtag izomtónusa fokozódott.

A betegség mint már írtam autoszómális recesszív öröklődésű. A szülők vizsgálatánál heterozigótaság igazolódott be. Súlyos acidózis kíséretében többször került a csecsemő életveszélyes állapotba. Idegrendszeri defekt tünetek maradtak fenn, a cikk írásának idejében 3 éves, segítséggel lépeget, beszédkészség nem indult meg, kontaktus nehezen vehető fel.

Alkaptonúria (AKU)

Az alkaptonúria az egyik legkorábban leírt metabolikus betegség. Autoszómális, recesszíven öröklődik, így öröklődésmenetének megfelelően előfordulása Európában ritka.

Az alkaptonúria a homogentizát-oxidáz defektusa, amely homogentizinsav (HG) felhalmozódással jár. Ez a molekula részben a kötőszövetekbe kerül és pigment formájában tárolódik, illetve arthritist okoz, részben pedig szekretálódik a vizeletbe, ahol állás közben oxidálódik és polimerizálódik, így a vizelet színe sötét lesz. A betegség nem veszélyezteti az életet. Bár az életre nem veszélyes, de ártalmatlan metabolit betegségként sem lehet tekinteni rá. Korábban úgy gondolták, hogy az AKU nem okoz gyermekkorban súlyos tüneteket, mivel a pigmentlerakódással járó ízületi gyulladások többnyire felnőttkorban jelentkeznek. Az utóbbi évek kutatási azonban rámutattak a HG és a hemoglobin oxido-reduktív kölcsönhatására, a felhalmozott HG által indukálható oxidatív DNS-károsodásra, illetve a mutagén hatás lehetőségére is. Szintén a HG-val hozzák összefüggésbe az AKU-s betegek koszorúér-betegségét is. Ezen szövődmények miatt a HG folyamatos monitorozása nagyobb hangsúlyt kapott az AKU-s betegek esetében.

Kezelése fehérjeszegény diétával és nagy dózisú C-vitaminnal történik, de ezek csak csökkentik illetve késleltetik a tüneteket.

Non-ketotikus hyperglycinaemia (NKH)

Az NKH autoszómális, recesszív öröklődésű anyagcserezavar, amely a glicin lebontó enzimrendszer defektusa. Ez egy mitokondriális multienzimrendszer, amely négy különböző enzimből áll ( H-, P-, T-, L-protein) különösen a májban, az agyban és a vesében mutatható ki, illetve az Epstein-Barr-vírussal átalakított limfocitákban. Az enzimrendszer defektusa miatt megnő a glicin szint az agyban és a testnedvekben. Ez idegi diszfunkciót okoz, kétféleképpen. Egyrészt a glicin a központi idegrendszer egyik legfőbb gátló neurotranszmittere, amely ebben az esetben felhalmozódik, másrészt pedig az agy fő excitátoros receptorrendszerének az NMDA típusú glutamát receptorok glicinkötő helyének a túlstimulációját okozza.

Klinikailag 2 fő típusa van a betegségnek: típusos vagy újszülöttkori illetve az atípusos vagy későbbi forma.

A típusos formája a betegségnek a súlyosabb. Ebben az esetben a diagnózis felállítása könnyű. A főbb tünetek újszülöttkori hypotonia, letargia, aluszékonyság, súlyos myoclonusos rohamok, majd erősödő pszichomotoros elmaradás. Bizonyíték a magas glicin szint a liquorban, illetve a magas liquor/serum glicin arány.

Atípusos vagy késői formában a diagnózis felállítása nehezebb, azonban kevésbé súlyos, mint az előbbi. Ebben az esetben a tünetek nem specifikusak: mentális retardáció és epilepsziás rohamok, vagy optikus atrófia és spinocerebelláris tünetek, vagy a még későbbi formában kizárólag mentális retardáció. A diagnózis felállításában a glicin megemelkedett szintje segíthet, azonban nem olyan magas ebben az esetben a glicin szint mint az újszülöttkori formában. Továbbá a liquor/serum glicin arány szintén magasabb a fiziológiásnál.

Kezelése nagyon sokáig reménytelennek tűnt. Kezdetben próbálták a glicin szintet csökkenteni transzfúzióval, glicin bevitelét diétával szabályozni, illetve nátrium-benzoát bevitellel. A súlyos típusnál egyik sem bizonyult hatásosnak. Gitzelmann ajánlotta a strychin alkalmazását, amely a glicin transzmissziót gátolja. Volt beteg akinél ez javulást hozott, de a többségnél nem volt lényeges eredmény. Az NKH következtében megjelent terápiarezisztens görcsök kezelésében sikeresnek bizonyult a diazepam alkalmazása, amely a glicin receptorok kompetitív antagonistája. Korábbi években próbálkoztak NMDA receptor antagonista dextromethorphannal és magas dózisú nátrium-benzoáttal. Ez egy klasszikus NKH-s beteg esetében meglepő javulsát hozott és hypotoniától eltekintve neurológiai eltérése nem volt. A triptofánt, mint NMDA receptor antgonistát is alkalmazták, amely szintén eredményesnek bizonyult az újszülöttkori változat kezelésében. Ezekből kiindulva az NKH-s betegeknél elkezdték alkalmazni a magas dózisú nátrium-benzoátot, dextromethorphant, triptifánt illetve strychint. A beteg klinikai állapota javult. E forrás 1995-ből van, azonban aktuálisan sincsenek újabb kezelési módszerek erre a betegségre. Az előbb említetteket alkalmazzák mind a mai napig.

Tirozinémia

A tirozinémia nem egy elkülönült betegség, több típusa ismert. Az I. típusú tirozinémia esetében fumaril acetoacetát hidroláz defektus áll fenn. A máj és vese érintettek aa betegségben, illetve növekedési zavar léphet fel és renális zavar miatt angolkór. A II. típus tirozin aminotranszferáz defektus. Ebben az esetben hyperkeratotikus tenyér és talp elváltozás, cornea erosio, és enyhe mentális visszamaradás figyelhető meg. Halvorsen és mtsai 3 klinikai típusba sorolták a tirozinémiákat. Az első az akut típusú, második a szubakut típusú és a harmadik a krónikus típus. A harmadik típust további részekre osztották. III/1.: rachitis, nanosomia, hepatosplenomegalia III/2.: glomeruláris flitrációs zavar III/3.: porphyriaszerű kép, tubulopathia és rachitis nélkül, hepatomegalia, thrombocytopenia.

Krónikus típusú tirozinémia egy eset kapcsán

U. G. tirozinémiás családból harmadik gyermekként született 1967-ben. Az első gyermek 2.5 éves korában májchirrosisban, a második gyermek 14 éves korában malignus hepatomában halt meg tirozinémiában. Az ismertetett beteg újszülött korától tirozinszegény diétán volt a családi anamnézisre tekintettel. Újszülöttkorában lényeges májmegnagyobbodás nem alakult ki. A vér és vizelet kromatográfia mérsékelten megnövekedett tirozin mennyiséget mutatott, amely diéta mellett rendeződött. Csecsemőkora óta ismert D-vitamin rezisztens rachitise volt, amely miatt kezdetben nagy adagban D-vitamint kapott, majd 3 éven át D vitamin metabolitot, 1-25 dihydroxycholecalciferolt kapott, amely a D-vitamin előanyaga és fiziológiásan a máj és a vese állítja elő. Alkalikus foszfát értéke több ezer volt. 1987-ben a bal femur supracondylaer törése miatt kezelést kapott. Szintén ebben az évben súlyos genu valgum (x-láb) miatt került kórházba. 1992-ben mankóval közlekedett, májchirrosis és hepatomák fenn álltak. Malignus átalakulásra nem láttak jelet.

Szűrővizsgálatok

A korai felismerés a legfontosabb, így az irreverzibilis károsodásokat meg lehet előzni.

Fontos a progresszió megakadályozása vagy lassítása.

Családtervezés: anyagcsererendellenességek és koraszülés megelőzése.

Prenatális diagnosztika azt jelenti, hogy megtörténik az érintett családok újszülöttjeinek szűrése, családtagok szűrése.

Módszerek: prenatális vizsgálat (UH, chorionboholybiopszia); újszülöttek: Guthrie-teszt, inverz Guthrie teszt; MS/MS

Eszközök: genetikai vizsgálatok, tömegspektrometria, vizelet- és vérvizsgálatok (enzimaktivitás-mérés, metabolit-koncentráció mérése, immuno-assay).

Guthrie teszt:

Szűrőpapíron beszárított vércsepp agargélre téve, a gélben Bacillus subtilis és 2-tienil-analin van, amely gátolja a baktériumok növekedését.

Ha az újszülött beteg a vérében magas a fenilalanin koncentráció, a baktériumok mégis képesek szaporodni.

Telepek mérete arányos a fenilalanin koncentrációval.

Tandem tömegspektrometria (MS/MS)

A tandem tömegspektrometria nem invazív vizsgálati eszköz. Egyetlen beszárított vérmintára van szükség és ebből párhuzamosan 20-30 anyagcserebetegség vizsgálata is elvégezhető, például aminoacidopátiák.