A glikolízis, azaz a cukor (glükóz) lebontásának első lépése a sejt citoplazmájában zajlik.
Két fő szakaszra osztható:
előkészítő szakasz (energiaigényes): glükóz foszforilezése és átalakítása glükóz-3-foszfáttá; az első (1.) és a harmadik (3.) lépése ATP igényes folyamatGlikolízis előkészítő szakaszának lépései
energiatermelő szakasz (energiát termel): az előkészítő szakasz során képződött két gliceraldehid-3-foszfát oxidációja piruváttá ATP és NADH felszabadulása közben
gliceraldehid-3-foszfát dehidrogenáz: gliceraldehid-3-foszfátból 1,3-biszfoszfoglicerátot képez NADH felszabadulása közben
foszfoglicerát kináz: 1,3-biszfoszfoglicerátból képez 3-foszfoglicerátot ATP felszabadulása közben
piruvát kináz: foszfo-enol-piruvátból képez piruvátot ATP felszabadulása közben
A glikolízis nettó egyenlete:
Aerob glikolízis
Anaerob glikolízis
Tehát a glikolízis segítségével egy adott sejt aerob vagy anaerob módon termel ATP-t, mely az energiaforrás jelenti számára.
Glükóz útja a citoplazmáig (GLUT transzporterek)[szerkesztés]
A táplálékkal bevitt szénhidrátok a gyomor-bél traktusban monoszacharidokká emésztődnek – nyálmirigyek, pancreas és a vékonybél által termelt enzimek segítségével – melyek aztán a vékonybél hámsejtjein keresztül felszívódnak.
Vékonybélhámsejteken található nátrium-monoszacharid szimporter a monoszacharidokat (és a nátriumot is) a hámsejtekbe engedik, onnan pedig a basalmembranon levő GLUT-2 glükóztranszporter juttatja a kapillárisba.
májban a vércukorszinttől függően felveszi vagy a keringésbe transzportálja a glükózt
GLUT-3
agyban
agy számára biztosítja a glükóz felvételét
GLUT-4
izom- és zsírszövetben
növekedett vércukorszint esetén az inzulin ezen szövetekben fokozza a glükózfelvételt
GLUT-5
vesében és vékonybélben
nagy affinitású fruktóztranszporter
A vércukorszintet befolyásoló hormonok[szerkesztés]
Glucagon és inzulin koncentrációváltozásaiInzulin
pancreas (hasnyálmirigy) ß-sejtjei termelik
vércukorszint-emelkedés hatására választódik ki
a vércukorszint csökkenéséért felelős a glikolízis serkentése, a gluconeogenezis (glükóz képzése) gátlása által
Glucagon
pancreas (hasnyálmirigy) α-sejtjei termelik
vércukorszint-csökkenés hatására választódik ki
májban csökkenti a glükózfelhasználást, serkenti a gluconeogenezist és a glükóz-mobilizációt
Vércukorszint és a glikolízis kapcsolata[szerkesztés]
Vércukorszint meghatározása
A normál vércukorszint egészséges embernél (éhgyomri érték): 4,5-5,5 mM
A normáltól való eltérés esetén olyan mechanizmusok indulnak el, melyek kompenzálni igyekszenek azt, és ennek szabályozásában döntő szerepet a glucagon és az inzulin játssza.
Vércukorszint emelkedés étkezések után fiziológiás.
Pancreas béta-sejtjeiből, magas vércukorszint hatására inzulin választódik ki. Az inzulin glikolízisre gyakorolt hatása valószínűleg a foszfoprotein-foszfatázok és a ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz aktiválásán alapul. (Ezek a glikolízist serkentik, a gluconeogenezist pedig gátolják.)
Azonnali hatásként, vércukorszint emelkedés hatására, a májsejtekbe történő glükózfelvétel fokozódik, ugyanis az ott jelenlevő GLUT-2 glükóztranszporter magas affinitású és nagy kapacitású.
A glikolízis első lépéséért felelős enzim a májban a glukokináz, melyet egy regulátor fehérje a magba transzportál, ha magas a sejt fruktóz-6-foszfát koncentrációja. Ha a glükóz intracelluláris koncentrációja megnő - tehát a GLUT-2 miatt több jut a hepatocytába - a szabályozó fehérje a citoszólba helyezi a glukokinázt, más néven a hexokináz-IV enzimet.
Molekuláris háttér:
inzulin a receptorához köt, ami így autofoszforilálódik
inzulin receptor foszforilálja az IRS-1-t (insulin receptor szubsztát 1)
foszforilált IRS-1 Grb2 fehérjéhez köt, ami Ras-hoz kötődik, miközben felszabadul GDP, helyette pedig GTP kapcsolódik a Ras-hoz
aktivált Ras a Raf-1-hez kötődik és aktiválja azt
aktivált Raf-1 foszforilálja és aktiválja a MEK-et
aktivált MEK foszforilálja és aktiválja az ERK-t
aktivált ERK a magba transzlokálódik és ott transzkripciós faktorokat foszforilál, ezáltal aktiválva azokat
foszforilált transzkripciós faktorok SRF-hez kötődnek, így stimulálják a transzkripciót és a későbbi transzlációt
Összefoglalva a következmények:
fokozódik a glükózfelvétel a májsejtekben (GLUT 2)
glukokináz (hexokináz- IV) enzim aktivációja, azaz egy szabályozó fehérje a citoszólba helyezi az enzimet, a glikolízis 1. lépése megvalósulhat
pancreas ß-sejtjeinek glükózfelvétele fokozódik à inzulinelválasztás serkentése à glükózfelvétel stimulációja a harántcsíkolt izomban és az zsírsejtekben
defoszforilálja a foszfofruktokináz-2 enzimet (PFK-II), így az fruktóz-6-foszfátból elő tud állítani fruktóz-2,6-biszfoszfátot, ami serkenti a foszfofruktokináz-1 (PFK-I)enzimet, ami a glikolízis 3. lépésének enzime
májsejtek a glükózt glikogénbe építik, vagy zsírsavakat szintetizálnak
Csökken az egyes szervek glükózfelvétele, megszűnik az inzulin szekréció és helyette glucagont választ ki a hasnyálmirigy. (Agyban nem csökken a glükózfelvétel, ugyanis a GLUT 3 glükóztranszporter nem inzulinfüggő.)
Fiziológiás étkezések közötti időszakban.
A csökkenő vércukorszintet a pancreas érzékeli, s így alfa-sejtjeiből glucagont választ ki a keringésbe, mely azután csökkenti a glükózfelhasználást, serkenti a glükóz képződését a májban.
A glucagon a fruktóz-2,6-biszfoszfát szintjének változásán keresztül érvényesíti hatását, melynek lépései:
májsejtek membránreceptorai felismerik és megkötik a glucagont
glucagon kötődése egy, a receptorhoz kötött G-protein aktivációt indít, melynek következményeként a G-fehérje alfa-alegysége felszabadul
G-fehérje alfa-alegysége serkentőleg hat az adenilát cikláz enzim által katalizált reakcióra, melynek során ATP-ből cAMP lesz
keletkezett cAMP aktiválja a cAMP dependens protein kinázt, azaz a PKA-t
aktív PKA szerin/treonin OH-csoportokon keresztül foszforilál, így egyes enzimeket aktivál, míg másokat gátol (a PFK-II enzimet foszforilálja), valamint egyes enzimek mennyiségét a transzkripció sebességének szabályozása révén is befolyásolja
Aktiválatlan állapotban 2 katalítikus (C) és 2 regulátor (R) alegységből álló, tetramer szerkezetű enzim. Ez az enzim ún. holoenzim formája.
A regulátor (R) alegységeken 2-2 cAMP kötőhely van.
A cAMP kötődésekor az enzim allosztérikus szerkezetváltozáson megy keresztül, s így a tetramer szerkezet disszociál, létrejön egy regulátor alegység dimer és két katalítikus alegység monomer. A szabaddá vált katalítikus alegység monomerek így felszabadulnak a regulátor alegységek gátlása alól, tehát aktívvá válnak és szubsztrátspecifitásának megfelelő - és más szempontból elérhető - fehérjéket foszforilál amíg a cAMP szint magas.
A cAMP szint csökkenésekor az leválik a regulátor alegységekről, melyek így ismét kapcsolódnak katalítikus alegység monomerekkel, tehát létrejön az inaktív holoenzim szerkezet.
Glikolízishez kapcsoltan a PFK-II enzimet foszforilálja, ami így foszfatáz tulajdonságra tesz szert, azaz fruktóz-2,6-biszfoszfátból állít elő fruktóz-6-foszfátot, így fruktóz-2,6-biszfoszfát csökkenés, majd hiány áll elő. Ez utóbbi következménye, hogy a PFK-I aktivitása elégtelenné válik, a fruktóz-1,6-biszfoszfatázé pedig fokozódik (glukoneogenezis irányában működő folyamatok dominálnak). A PKA másik glikolízist gátló folyamata a piruvát kináz gátlásán keresztül valósul meg.
Az egyes enzimek növelése érdekében a PKA a sejtmagba tarnszlokálódva foszforilálja az ott levő CREB transzkripciós faktort, ami így elősegíti a CRE-t tartalmazó gének transzkripcióját. (CRE a cAMP-vel szabályzott gének promóterén található rövid palindroma szekvencia) A transzkriptom ezután transzlálódik, majd a kifejeződő fehérjék az eredeti hatást erősítik.
