Szerkesztő:Bai József/Inzulinrezisztencia koraszülötteknél

R.Holl - ZIBMT, Ulmi Egyetem

INZULINREZISZTENCIA KORASZÜLÖTTEKNÉL

Több mint 10 évvel korábban Hales et al. [2] azt a hipotézist állították fel, hogy a súlyon aluli újszülötteknél, tehát érett SGA- gyermekeknél, később az életben gyakrabban inzulinrezisztencia [1], megzavart glukóz-tolerancia [1] és később egy 2-típusú- diabetes [3] fejlődik ki, és hogy ezeknél a pácienseknél gyakrabban lép fel rendellenes vérzsír-szint és metabolikus szindróma és ezzel a cardiovascularis kockázat felnőtt korban megnövekszik [4]. A különböző ntár populációkon végzett több vizsgálat úgy tűnik, hogy ezt az összefüggést megerősíti. A Thrifty- phenotyp- hipotézis megnevezés alatt ez az elképzelés bevonult az irodalomba, miután az intrauterin hiányos táplálás a gyermeki anyagcsere életfogytiglan tartó beprogramozásához vezet az inzulinrezisztencia értelmében. A csökkentett anabol inzulinhatás csökkent szénhidrát- felvételhez vezet az izomzatban és a zsírszövetben, ezzel a gyermeki agy számára több energia áll rendelkezésre, mivel az agy glukóz- felvétele az inzulintól függetlenül történik. Mivel azonban ez az inzulinrezisztencia hosszú távon megmarad, ez a  kalorikus túltáplálásnál a későbbi életben  megzavart glukóz-toleranciához és a 2- típusú cukorbetegséghez vezet. A patkányokon végzett állatkísérleteknél is lehetett ezt a folyamatot reprodukálni [5]. Azonban nem minden adat felel meg ennek a hipotézisnek, a 2-típusú diabetes növekedését más nyilatkozatok is feltételezték, netalán a Thrifty- genotip- hipotézis, amely az inzulinrezisztenciát elsődlegesen a genetikai tényezőkhöz köti és feltételezi azt, hogy az inzulin-rezisztens személyeknek a hiányos táplálás feltételei mellett szelekciós előnyeik vannak. [6,7]. Másrészt a táplálkozás feltételeinek születés utáni gyors megváltozása a túltáplálás értelmében a 2- típusú cukorbetegség dramatikus növekedéséhez vezet, mint azt sok populációban az utolsó 20 évben megfigyelték [8]. A születési súly és a későbbi cukorbetegség kockázata közötti összefüggés nem tűnik lineárisnak, mivel néhány populációban úgy a súlyon aluli mint a túlsúlyos újszülöttek megnövekedett cukorbetegség- kockázatot mutatnak, így aztán egy U- alakú kapcsolat adódik [9]. Ez egy komplex, soktényezős kórfejlődéstanra utal, ahol úgy a környezeti tényezők, mint a genetikai faktorok szerepet játszhatnak és ezzel a különböző populációkra vonatkozó jelenlegi egymástól eltérő megállapítások is megmagyarázhatók. Az inzulinrezisztencia konceptusa súlyon aluli újszülöttek esetében kibővül a jelenlegi dolgozatban a koraszülött gyermekekre is éspedig úgy az SGA-ra, mint az AGA-ra.

Módszerek

Az Új- Zéland -i Auckland egyetemen az inzulinaktivitást a minimális- modell- teszttel vizsgálták. Ennek során intravénásan módosított glukóz- tolerancia tesztet végeznek. Ennél a glukóz- és inzulin- koncentrációkat egy i.v. glucosebolus és Tolbutamid adása után sűrű időközökben figyelik. A vércukor- és inzulinértékek kinetikájából egy komputeralgoritmus segítségével az inzulin- érzékenység (SI) és vércukor- effektivitás (az inzulintól független glucose- metabolizmust fejezi ki mennyiségileg) számára mérőszámokat lehet meghatározni kiegészítőleg a stimulált inzulin- kiválasztás első fázisának méréséhez. A szerzők ezzel a költséges módszerrel 4-10 éves korú gyermekeket vizsgáltak meg és ennek során a páciensek 4 csoportját hasonlították össze:

• koraszülöttek a terhesség 33. hete előtt, megfelelő születési súllyal (10 %, FG-AGA, 38 páciens) • koraszülöttek a terhesség 33. hete előtt, csökkent születési súllyal (10 %, FG-AGA, 12 páciens) • éretten születettek ( 3t. terhességi hét) normális születési súllyal (10 %, NG-AGA 22 páciens), valamint kontrollként a szerzők korábbi vizsgálatából • éretten születettek csökkent születési súllyal (13 páciens)

Eredmények

A csoportok az életkor ( a csoportok átlagos életkora 6,5 és 8,9 év között van), a nemek aránya (a fiúk aránya a 4 csoportban 39% és 68% között van), valamint a testhosszúsághoz szükséges súly szerint szignifikánsan nem különböznek. Ezzel szemben a testméretek szignifikánsan különbözőek, a legalacsonyabb testmagasságokat az éretten született SGA- gyermekeknél figyelték meg (2,45 szabványos eltérés), miközben a koraszületett AGA- gyermekeknél a kornak megfelelő szabványos eltérések csupán csak 0,2-vel voltak az átlag alatt. Az inzulin- érzékenység a koraszületett gyermekek mindkét csoportjában szignifikánsan az éretten született kontrolok inzulin- érzékenysége alatt volt (lásd az 1.ábrát). A súlyon aluli koraszülötteknél is az inzulin- érzékenység csökkent volt. Az éhgyomori inzulinértékek nem különböztek jelentősen, ezzel szemben az akut inzulin- kiválasztás az i.v. glucose injekció után a koraszülöttek mindkét csoportjánál jelentősen megnövekedett.

Az inzulin- független glucose anyagcsere („Glucose- effektivitás”) szintén ugyanúgy nem különbözött a csoportok között, mint a k-érték. Nem csak a koraszülöttség befolyásolta az inzulin- érzékenységet, hanem az életkor és a testhosszúság szerint szükséges súly is, ahol az idősebb és túlsúlyos páciensek elvárás szerint alacsonyabb inzulin- érzékenységet mutattak. Ezzel szemben egy lineáris regressziós modellben az olyan tényezők, mint a páciensek súlya, az anyai magas vérnyomás a terhesség alatt, az antibiotikumok és az oxigén adása a neonatal idején, a glucokortikoidok pre- és postnatal adása, vagy a születési százalékos eltérések a súly és magasság vonatkozásában nem befolyásolták a koraszülötteknél az inzulin- érzékenységet. A koraszülöttek postnatalis lefolyásának nehézsége ugyanúgy mint a koraszülöttség mértéke (a terhesség 24. és 32. hete között) tehát úgy tűnik hogy nem befolyásolták az inzulin- rezisztenciát.

Kommentár

A gyermekorvosoknak nem csak a 2-típusú- diabetes fiataloknál emelkedő száma tekintetében kell a kórfejlődéstannal, az inzulin- rezisztencia diagnosztikával és terápiával elmélyülten foglalkozniuk, hanem egy már intrauterin (SGA- gyermekek) háttér előtt, vagy a koraszülés után egy összehasonlítható fejlődési fázisban, mintegy a 3. trimenon kezdete után determinált kockázattal is a szénhidrát- anyagcsere ezen zavaraival. Számos tanulmány valószínűleg azt a koncepciót állította fel, hogy az alultáplálás egy kritikus fejlődési fázisban, mintegy az utolsó trimenonban, az anyagcserére életfogytig tartó befolyást tud gyakorolni. Az itt referált munka kibővíti ezt a koncepciót a plancentaris hiányosan táplált gyerekekről a terhességi kornak megfelelő születési súlyú koraszülött gyermekekre (AGA), akik terhelési fázisa, illetve hiányos táplálása a születési időpont után, mint éppen egy összehasonlítható fejlődési szakaszban olyan volt mint a koraszületett SGA- gyermekeknél [10]. Mint az a bevezetőben ábrázoltuk, a csökkent születési súly / koraszülés és későbbi inzulinrezisztencia közötti összefüggés pathogenetikai alapja nem tisztázott. Így ezzel nyitva marad az a kérdés, hogy a megváltozott menedzsment, mintegy ennek a pácienscsoportnak a megváltozott táplálkozása, vajon a későbbi inzulinérzékenység mértékét és az abból adódó komplikációkat módosítani tudja-e. A referált dolgozat izgalmas hipotézist vet fel. A megvizsgált páciensek viszonylag csekély esetszáma (csupán csak 38+12 koraszülött) és az igazán heterogén pácienscsoport éppenséggel meglévő szelekciós lehetősége az etnikai hovatartozás, a nem és a koraszülöttség mértéke megköveteli a megerősítő vizsgálatokat más nagyobb pácienscsoportokon. Azt a kérdést, hogy a koraszülöttség negatív kihatásainak spektrumát a metabolikus szindrómával, a megnövekedett cardiovascularis kockázattal és a 2-es típusú diabetes gyakori fellépésével ki kell-e bővíteni, végül is csak a további adatok rendelkezésre állása után lehet eldönteni. Mivel a 2-es típusú diabetes manifesztációs kora sok lakossági csoport növekvő súlynövekedése keretében az utóbbi években nyilvánvalóan az előtérbe került [11], a rendellenes glucose- tolerancia és diabetes mellitus gyakoriságára az utóvizsgálatok az egykori koraszülötteknél úgy tűnik, hogy elvégezhetők. Az általánosan elfogadott koncepció szerint a legtöbb páciensnél a nyilvánvaló 2-es típusú cukorbetegség kifejlődését az inzulinrezisztencia előzi meg. Az inzulinérzékenység megbízható mérése azonban nem egyszerű.

Az arany standard, a hiperinzulinszint Clamp- technika éppen úgy mint a referált dolgozatban alkalmazott minimális modelltechnika költséges, csak kevés központban használják mindkettőt gyermekek és fiatalok klinikai tanulmányozásának keretében. Az egyszerű indexek, amelyek az inzulin és vércukor éhgyomori koncentrációján (például a HOMA- index), vagy a vércukornak és inzulinnak az orális glucose tolerancia teszt közbeni emelkedésén alapulnak, jelentős intra- és interindividuális változékonysággal terheltek és semmi esetre sem adják azt a választ, mint a Clamp- vagy a minimális- modell- technika. A referált dolgozatban az éhgyomori inzulinértéknél nem mutatkozott semmi eltérés, csupán csak az inzulin emelkedése a stimuláció után a koraszülötteknél megnövekedett. A neonatológia és diabetológia közötti határral kapcsolatban felvetett kérdés patopszichológiailag elbűvölő és epidemiológiailag nagy fontosságú. Sok kutatócsoport meg fogja vizsgálni különböző metodikával a koraszülött gyermekek különböző csoportjain ezt a kérdést. Egy izgalmas kérdés az, hogy ennél az ábrázolt koncepciót megerősítik-e vagy pedig megcáfolják-e.