Tenofovir-dizoproxil

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Tenofovir-dizoproxil
IUPAC-név
({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propán-2-il]oxi}metil)foszfonsav
Más nevek 9-(2-Foszfonil-metoxipropil)adenin (PMPA)
Kémiai azonosítók
CAS-szám 147127-20-6
PubChem 464205
ChemSpider 408154
DrugBank DB00300
KEGG D06074
ChEBI 63625
SMILES
O=P(O)(O)CO[C@H](C)Cn1c2ncnc(c2nc1)N
InChIKey SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N
UNII 99YXE507IL
ChEMBL 483
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C9H14N5O4P
Moláris tömeg 287,21 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biológiai
felezési idő
17 óra
Fehérjekötés < 1%
Kiválasztás vesén keresztül
Terápiás előírások
Alkalmazás orális

A tenofovir-dizoproxil egy olyan gyógyszerhatóanyag, amelyet az Európai Unióban és az USA-ban Viread márkanéven is értékesítenek, és amely krónikus hepatitis B kezelésére, valamint HIV/AIDS[1] megelőzésére és kezelésére szolgál. Alkalmazása általában más antiretrovirális szerekkel együtt javallott. Azoknál az embereknél használható HIV/AIDS megelőzésre, akiknél a megfertőződés esélye magas kockázattal jár, valamint tűszúrást követő sérülés után vagy egyéb más lehetséges expozíció esetén. Önmagában és kombinációban is alkalmazható, így emtricitabin/tenofovir és efavirenz/emtricitabin/tenofovir formájában is forgalomban van. Nem gyógyítja véglegesen a HIV/AIDS-et vagy a hepatitis B-t sem.[2] Szájon át adagolható tabletta vagy por formájában.[1]

Gyakori mellékhatások: hányinger, kiütés, hasmenés, fejfájás, fájdalom, depresszió és gyengeség. [1] Súlyos mellékhatások közé tartozik a tejsavas acidózis és a megnagyobbodott máj. Alkalmazásának nincs konkrét ellenjavallata. Terhesség ideje alatt is gyakran ajánlott, biztonságosnak minősülő készítmény. A tenofovir-dizoproxil egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor típusú gyógyszerhatóanyag, amely csökkenti a vírusok replikációs képességét.

A tenofovirt 1996-ban szabadalmaztatták, és 2001-ben engedélyezték alkalmazását az Egyesült Államokban.[3] Az Európai Unióban 2009 óta hivatalos gyógyszer.[4] Szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján.[5] 2017-től generikus gyógyszerként is elérhető.[6]

Gyógyászati felhasználás[szerkesztés]

A tenofovir-dizoproxilt HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésében alkalmazzák. A tenofovir alkalmazása HIV-1 fertőzés esetén egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban ajánlott 2 éves vagy annál idősebb korban. Krónikus hepatitis B betegség esetén a tenofovir használata, 12 éves vagy annál idősebb korban javasolt. [7]

HIV kockázatának csökkentése[szerkesztés]

A tenofovir HIV megelőzésére is alkalmazható azoknál az egyéneknél, akiknél magas a megfertőzés kockázata, szexuális úton történő terjedés vagy injekciós kábítószer-használatból kifolyólag. Egy Cochrane áttekintő közleményben megvizsgálták a tenofovir alkalmazását HIV fertőzést megelőző időszakban, és megállapították, hogy a tenofovir mind önmagában, mind tenofovir/emtricitabin kombináció csökkentette a HIV-fertőzés kockázatát a magas kockázatú betegeknél.[8] Az amerikai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ (CDC) a thaiföldi Közegészségügyi Minisztériummal együttműködve elvégezett egy tanulmányt, amelyben az illegális kábítószer-használóknál a napi tenofovirt hatásos preventív szernek találták. A vírus előfordulási gyakorisága 48,9%-kal csökkent gyógyszert használók csoportjában, a placebócsoporthoz képest. [9]

Mellékhatások[szerkesztés]

A tenofovir-dizoproxil általában jól tolerálható, alacsony abbahagyási arányt mutató gyógyszer a HIV és a krónikus hepatitis B betegséggel küzdő betegek körében.[10] A gyógyszer alkalmazásának nincsenek ellenjavallatai. [7] A tenofovir-dizoproxil használata során leggyakrabban jelentkező mellékhatások között szédülésről, émelygésről és hasmenésről számoltak már be. Egyéb mellékhatások között szerepel a depresszió, alvászavarok, fejfájás, viszketés, kiütés és láz. További figyelmeztetések vonatkoznak a tejsavas acidózisra, a májkárosodás lehetséges kialakulására, hipofoszfatémiára és gyengeségre tenofovir-dizoproxil alkalmazása esetén. [11]

A tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazása nefrotoxicitással és csontvesztéssel jár. A nefrotoxicitás megjelenhet Fanconi-szindróma, akut vesekárosodás formájában vagy a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenéseként jelentkezhet.[12] A tenofovir-dizoproxil szedésének abbahagyása a vesekárosodás visszafordulásának lehetőségével jár. A nefrotoxicitás oka lehet a tenofovir-dizoproxil proximális tubulusokban történő felhalmozódása, amely megemelkedett szérumkoncentrációhoz vezet. [10]

Interakciók[szerkesztés]

A tenofovir kölcsönhatásba lép a didanozinnal és a HIV-1 proteáz inhibitorokkal. A tenofovir növeli a didanozin koncentrációját, amely következtében mellékhatások jelentkezhetnek, például hasnyálmirigy-gyulladást és neuropátia. A tenofovir kölcsönhatásba lép a HIV-1 proteáz inhibitorokkal is, például az atazanavirral, azáltal, hogy csökkenti az atazanavir koncentrációját, miközben növekszik a tenofovir koncentrációja.[7] Ezenkívül, mivel a tenofovir a vesén keresztül ürül, a vesefunkciót károsító gyógyszerek is problémákat okozhatnak a használat során. [13]

Farmakológia[szerkesztés]

Hatásmechanizmus[szerkesztés]

A tenofovir-dizoproxil egy nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI). Szelektíven gátolja a virális reverz transzkriptázt, amely a retrovírusok egyik kulcsenzime, ilyen vírus például a humán immundeficiencia vírus (HIV). Mindeközben korlátozottan gátolja a humán enzimeket, ilyenek akár a DNS-polimerázok a, β, és mitokondriális DNS -polimeráz γ.[7] [14] In vivo tenofovir-dizoproxil-fumarát tenofovirré alakul, amely a dezoxi-adenozin-5'-monofoszfát (d-AMP) aciklusos analógja. A tenofovir nem tartalmaz hidroxilcsoport a d-AMP 3'-szénatomjának megfelelő helyzetében, így megakadályozza a DNS-lánc megnyúlásához elengedhetetlen 5'-3'-foszfodiészter kötés kialakulását. Miután beépült egy növekvő DNS-szálba, a tenofovir a DNS-transzkripció idő előtti leállását okozza, megakadályozva a vírus replikációját.

Farmakokinetika[szerkesztés]

A tenofovir-dizoproxil egy prodrug, amely gyorsan felszívódik a bélből és szabad tenofovirrá hasad.[7] A sejtekben a tenofovir foszforilálódik tenofovir-difoszfáttá (amely egy trifoszfát analóg, mivel a tenofovirnak már van egy meglévő foszfonát csoportja), amely aktív vegyületként gátolja a reverz transzkriptázt láncvégződés révén.[13] [14]

Azoknál akik kevés táplálékot fogyasztanak (koplalnak,böjtölnek) a tenofovir biohasznosulása 25%, a legmagasabb vérplazma-koncentráció pedig egy óra múlva állnak be. [14] Zsíros ételekkel együtt bevéve a legmagasabb plazmakoncentrációt két óra múlva éri el a szervezetben, és a biohasznosulásra vonatkozó görbe alatti terület 40% -kal nő. A citokróm P450 1A2 enzimet is gátolja. [15]

A tenofovir főleg a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval, az OAT1, OAT3 és ABCC4 transzportfehérjéken keresztül. [13]

Története[szerkesztés]

A tenofovirt eredetileg Antonín Holý szintetizálta a prágai Csehszlovák Tudományos Akadémia Szerves Kémiai és Biokémiai Intézetében. Holý 1984-ben benyújtott szabadalma [16] nem említi a vegyület potenciális felhasználását a HIV-fertőzés kezelésében, amelyet csak egy évvel korábban fedeztek fel.

1985-ben De Clercq és Holý leírta a PMPA (tenofovir) HIV ellenes hatását sejtkultúrában. Röviddel ezután a Gilead Sciences biotechnológiai céggel folytatott együttműködés vezetett a PMPA HIV-fertőzött betegek kezelésében rejlő lehetőségeinek vizsgálatához. 1997-ben a Gilead és a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem kutatói kimutatták, hogy a tenofovir szubkután injekcióval történő adagolása HIV-ellenes hatást mutat emberekben. [17]

A vizsgálatokban alkalmazott tenofovir kezdeti formájának széleskörű felhasználása korlátozott volt, mert kevés hatóanyag tudott bejutni a sejtekbe és szájon át nem szívódott fel. A Gilead kifejlesztette a tenofovir prodrug (prekurzor) verzióját, a tenofovir-dizoproxilt. A tenofovir ezen változatát gyakran az egyszerűség kedvéért "tenofovirnak" nevezik. A gyógyszer ezen változatában a tenofovir foszfonsav csoportjának két negatív töltése megszűnik, ezáltal fokozódik az orális felszívódás.

A tenofovir-dizoproxilt 2001-ben engedélyezték az Egyesült Államokban HIV kezelésében, majd 2008-ban pedig a krónikus hepatitis B kezelésére is megkapta az engedélyt . [18] [19]

Gyógyszerformák[szerkesztés]

A tenofovir-dizoproxil szájon át szedhető, és amelyet többek között a Viread márkanéven is értékesítenek.[20] A tenofovir-dizoproxil a tenofovir-foszfonát prodrugja, amely intracellulárisan szabadul fel és tenofovir-difoszfáttá alakul.[21] A Gilead Sciences (mint fumarát, rövidítve TDF) forgalmazza. [22]

A tenofovir-dizoproxil tabletta formában is kapható, amelyben számos vírusellenes gyógyszert kombinálnak egyetlen dózisban. A jól ismert kombinációk közé tartozik az Atripla (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/efavirenz), a Complera (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/rilpivirin), a Stribild (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/elvitegravir/kobicistat) és a Truvada (tenofovir-dizoproxil/emtricitab).[20]

A Gilead létrehozta az aktív tenofovir-difoszfát második prodrugját is, az úgynevezett tenofovir-alafenamidot. Különbözik a tenofovir-dizoproxiltól mivel aktiválódása a limfoid sejtekben valósul meg. Ezáltal lehetővé válik az aktív metabolitok felhalmozódása ezekben a sejtekben, amely csökkenti a szisztémás expozíciót és a potenciális toxicitás fennállását. [10]

Kémia[szerkesztés]

A tenofovir olvadáspontja 279 °C (534 °F) .[23] A tenofovir-dizoproxil-fumarát fehér vagy csaknem fehér kristályos por, amely metanolban oldódik, vízben kissé oldódik (13,4 mg/ml [24]), és nagyon kismértékben oldódik diklór-metánban.[25]

Kimutatása testnedvekben[szerkesztés]

A tenofovir a plazmából vett mintából folyadékkromatográfiásan mérhető. Az ilyen tesztek hasznosak a terápia nyomon követése érdekében, valamint a vese- vagy májproblémákban szenvedő betegeknél a gyógyszer felhalmozódásának és toxicitásának megelőzésének követésére.[26] [27] [28]

Hivatkozások[szerkesztés]

  1. a b c Tenofovir Disoproxil Fumarate. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016. november 30-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. november 29.)
  2. (2015. november 1.) „A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2015 Update”. Clinical Gastroenterology and Hepatology 13 (12), 2071–87.e16. o. DOI:10.1016/j.cgh.2015.07.007. PMID 26188135.  
  3. Fischer, Janos. Analogue-based Drug Discovery (angol nyelven). John Wiley & Sons, 505. o. (2006. március 17.). ISBN 9783527607495 
  4. Viread overview. (Hozzáférés: 2020. június 26.)
  5. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (2019) 
  6. Teva Announces Exclusive Launch of a Generic version of Viread in the United States. www.tevapharm.com. [2018. november 6-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. június 25.)
  7. a b c d e Gilead Sciences, Inc. Prescribing Information. Archiválva 2013. február 7-i dátummal a Wayback Machine-ben. Revised: November 2012.
  8. (2012. július 1.) „Antiretroviral pre-exposure prophylaxis (PrEP) for preventing HIV in high-risk individuals”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 7 (7), CD007189. o. DOI:10.1002/14651858.CD007189.pub3. PMID 22786505.  
  9. Emma Bourke: Preventive drug could reduce HIV transmission among injecting drug users. The Conversation Australia. The Conversation Media Group, 2013. június 14. [2013. november 1-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2013. június 17.)
  10. a b c (2015. június 1.) „Tenofovir: What We Have Learnt After 7.5 Million Person-Years of Use”. Infectious Diseases and Therapy 4 (2), 145–57. o. DOI:10.1007/s40121-015-0070-1. PMID 26032649.  
  11. Tenofovir: MedlinePlus Drug Information. medlineplus.gov. [2016. november 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. november 9.)
  12. (2013. június 12.) „Role of traditional risk factors and antiretroviral drugs in the incidence of chronic kidney disease, ANRS CO3 Aquitaine cohort, France, 2004-2012”. PLOS ONE 8 (6), e66223. o. DOI:10.1371/journal.pone.0066223. PMID 23776637.  
  13. a b c szerk.: Haberfeld, H: Austria-Codex (german nyelven). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag (2015) 
  14. a b c Drugbank: Tenofovir Archiválva 2015. szeptember 8-i dátummal a Wayback Machine-ben.
  15. Pubchem: Tenofovir disoproxil (angol nyelven). pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. (Hozzáférés: 2018. április 17.)
  16. Patent US4808716 - 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and ... - Google Patents. [2014. május 9-i dátummal az eredetiből archiválva].
  17. (1998. szeptember 1.) „Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of intravenous 9-[2-(R)-(Phosphonomethoxy)propyladenine, a novel anti-human immunodeficiency virus (HIV) therapy, in HIV-infected adults]”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (9), 2380–4. o. DOI:10.1128/aac.42.9.2380. PMID 9736567.  
  18. FDA letter of approval (regarding treatment of hepatitis B) Archiválva 2009. február 25-i dátummal a Wayback Machine-ben.
  19. FDA Clears Viread for Hepatitis B Archiválva 2017. szeptember 8-i dátummal a Wayback Machine-ben.
  20. a b Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. www.accessdata.fda.gov. [2016. november 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. november 9.)
  21. (2016. november 1.) „Key toxicity issues with the WHO-recommended first-line antiretroviral therapy regimen”. Expert Review of Clinical Pharmacology 9 (11), 1493–1503. o. DOI:10.1080/17512433.2016.1221760. PMID 27498720.  
  22. (2006. november 1.) „Post-exposure prophylaxis for SIV revisited: animal model for HIV prevention”. AIDS Research and Therapy 3, 29. o. DOI:10.1186/1742-6405-3-29. PMID 17132170.  
  23. szerk.: Dinnendahl, V: Arzneistoff-Profile, 25 (german nyelven), Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag (2011. március 17.). ISBN 978-3-7741-9846-3 
  24. AIDSinfo Drug Database: Tenofovir disoproxil fumarate. National Institutes of Health. [2017. április 28-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. augusztus 4.)
  25. Tenofovir disoproxil fumarate. World Health Organization, 2010. június 1. [2016. augusztus 8-i dátummal az eredetiből archiválva].
  26. (2009. július 1.) „The simultaneous assay of tenofovir and emtricitabine in plasma using LC/MS/MS and isotopically labeled internal standards”. Journal of Chromatography B 877 (20–21), 1907–14. o. DOI:10.1016/j.jchromb.2009.05.029. PMID 19493710.  
  27. (2006) „Pharmacokinetics and dosing recommendations of tenofovir disoproxil fumarate in hepatic or renal impairment”. Clinical Pharmacokinetics 45 (11), 1115–24. o. DOI:10.2165/00003088-200645110-00005. PMID 17048975.  
  28. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, California, 2008, pp. 1490–1492.

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Tenofovir disoproxil című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk[szerkesztés]