Linaklotid

Linaklotid
IUPAC-név
(2S)-2-[[(1R,4S,7S,13S,16R,21R,24R,27S,30S,33R,38R,44S)-21-amino-13-(2-amino-2-oxoetil)-27-(2-karboxietil)-44-[(1R)-1-hidroxietil]-30-[(4-hidroxifenil)metil]-4-metil-3,6,12,15,22,25,28,31,40,43,46,51-dodekaoxo-18,19,35,36,48,49-hexatia-2,5,11,14,23,26,29,32,39,42,45,52-dodekazatetraciklo[22.22.4.216,33.07,11]dopentakonta-38-karbonil]amino]-3-(4-hidroxifenil)propionsav
Kémiai azonosítók
CAS-szám	851199-59-2
PubChem	16158208
ChemSpider	17314504
KEGG	D09355
ATC kód	A06AX04
SMILES O=C(O)[C@@H](NC(=O)[C@H]4NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]5N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)CSSC2)CCC(=O)O)Cc3ccc(O)cc3)CSSC4)CC(=O)N)CCC5)C)[C@H](O)C)Cc6ccc(O)cc6
InChIKey	KXGCNMMJRFDFNR-WDRJZQOASA-N
UNII	N0TXR0XR5X
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet	C59H79N15O21S6
Moláris tömeg	1526.74 g/mol
Terápiás előírások
Licenc adat	Linaclotide (USA)
	Constella (EU)
Jogi státusz	Vényköteles
Terhességi kategória	C (US)
Alkalmazás	Szájon át

A linaklotid a krónikus idiopátiás székrekedés, illetve a székrekedéssel járó irritábilis bél szindróma (IBS-C) tüneti kezelésére alkalmazott hatóanyag. Hatását úgy fejti ki, hogy fokozza a folyadék bélbe történő szekrécióját, valamint gyorsítja a béltartalom továbbhaladását.

Kémia

A linaklotid egy 14 aminosavból felépülő, szintetikusan előállított peptid, szerkezete az endogén guanilinhez, illetve uroguanilinhez hasonló. Egy-egy diszulfid híd köti össze a Cys¹ és Cys⁶, Cys² és Cys¹⁰, valamint a Cys⁵ és Cys¹³ aminosavakat. Aminosav-szekvenciája az alábbi:

H–Cys¹–Cys²–Glu³–Tyr⁴–Cys⁵–Cys⁶–Asn⁷–Pro⁸–Ala⁹–Cys¹⁰–Thr¹¹–Gly¹²–Cys¹³–Tyr¹⁴–OH

Hatásmechanizmus

A linaklotid a vékonybél hámsejtjeinek luminális felszínén található guanilát-cikláz-C (GC-C) receptorok agonistája. A receptor aktiválódása a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjének növekedéséhez vezet, amelynek következményeként a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség szabályozó (CFTR) aktiválódik, és rajta keresztül klorid- illetve bikarbonátionok jutnak a bél lumenébe. Ezt fokozott folyadék szekréció követi, mely folyamat lazábbá teszi a székletet és így segíti a bélpasszázs felgyorsulását. Állatkísérletekben igazolt érzéstelenítő, valamint viscerális fájdalmat csökkentő hatása feltételezhetően a megnövekedett extracelluláris cGMP szinttel magyarázható.

Klinikai vizsgálatok

A linaklotid hatásosságát és biztonságosságát több randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat keretében állapították meg. A vizsgálatokban részt vevő betegeket a római III-as kritériumrendszer alapján választották ki. A placebóval kezelt betegekhez képest a linaklotiddal kezelt csoportnál nagyobb százalékban csökkentek a székrekedéses tünetek, valamint a hasi fájdalom és a diszkomfort. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt, amely a betegek 20%-nál alakult ki a kezelés első hetében. A vizsgálatok 12 és 26 hetes adatai alapján a tünetek javulása a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt. A linaklotid alkalmazását az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal (FDA) 2012-ben engedélyezte.

Kinetika

Szájon át történő bevitel esetén hatását lokálisan, a gasztrointesztinális traktusban fejti ki oxidációt követően, és csak minimális mértékben szívódik fel a szisztémás keringésbe. A linaklotid metabolizációja helyileg történik az emésztőcsatornában, egyetlen aktív metabolitja az MM-419447, vagy más néven deztirozin. Az orálisan bevitt linaklotid, valamint az aktív metabolit jelentős része kisebb peptidekre, nem esszenciális aminosavakra bomlik a bélben, a fennmaradó rész pedig a széklettel ürül. A placentán történő átjutással, illetve az anyatejbe történő kiválasztódással kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Mellékhatások

Nagyon gyakori mellékhatás az enyhe vagy középsúlyos hasmenés, amely általában rövid ideig tart, és a szekretoros aktivitással magyarázható. Gyakori mellékhatásként kialakulhat szédülés, hasi fájdalom, puffadás, illetve gyomorhurut.

Kontraindikáció

A linaklotid ellenjavalt 6-17 éves kor között, mivel biztonságosságát ebben a korcsoportban még nem igazolták. A hatóanyag nem alkalmazható 6 éves kor alatt, valamint ismert vagy gyanított gyomor- vagy bélelzáródásban szenvedő betegeknél. A linaklotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat, ennek ellenére az alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.^[7]