Sofosbuvir

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Sofosbuvir
IUPAC-név
Isopropyl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate
Más nevek PSI-7977; GS-7977
Kémiai azonosítók
CAS-szám 1190307-88-0
PubChem 45375808
ChemSpider 26286922
DrugBank DB08934
KEGG D10366
ChEBI 85083
ATC kód J05AP08, J05AP51 J05AP55 J05AP56
SMILES
C[C@@H](C(=O)OC(C)C)N[P@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@]([C@@H](O1)N2C=CC(=O)NC2=O)(C)F)O)OC3=CC=CC=C3
InChIKey TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N
UNII WJ6CA3ZU8B
ChEMBL 1259059
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C22H29FN3O9P
Moláris tömeg 529,45 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság 92%
Biológiai
felezési idő 		0.4 hrs (sofosbuvir)
27 h (inaktív metabolit GS-331007)
Fehérjekötés 61–65%
Kiválasztás 80% vizelet, 14% széklet(főként GS-331007 forma)
Terápiás előírások
Jogi státusz POM
Terhességi kategória B1 (AU)
Alkalmazás Szájon keresztül

A sofosbuvir, amelyet Sovaldi márkanéven forgalmaznak, a hepatitis C kezelésére szolgáló hatóanyag.[2] Csak ribavirin, peginterferon-alfa, szimeprevir, ledipasvir, daclastavir vagy velpatasvir hatóanyagok kombinációjával alkalmazható.[3] A gyógyulási arány 30–97%, az érintett hepatitis C vírus altípusától függően. A terhesség alatt a biztonság nem egyértelmű; a kombinációban alkalmazott gyógyszerek némelyike magzatkárosító hatással bír.[3] Beviteli módja a szájon keresztüli adminisztráció.[2]

Gyakori mellékhatások közé tartozik a fáradtságérzés, fejfájás, émelygés és alvászavar.[2] A mellékhatások általában gyakoribbak az interferonnal kombinált kezelések esetében.[4] A sofosbuvir reaktiválhatja a hepatitis B-t azon betegek esetében, akik korábban fertőzöttek voltak.[5] Kombinálva a ledipasvir, daclatasvir vagy simeprevir hatóanyagokkal, a kórosan alacsony pulzusszám kockázata miatt nem ajánlott amiodaronnal együtt alkalmazni.[4] A sofosbuvir a nukleotid analóg gyógyszercsaládba tartozik és a hepatitis C NS5B fehérje blokkolálával fejti ki hatását.[2]

A sofosbuvirt 2007-ben fedezték fel, és 2013-ban engedélyezték orvosi felhasználásra az Amerikai Egyesült Államokban. Továbbá szerepel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) alapvető gyógyszerlistáján is.[6] Forgalomba kerülése utáni első 30 hét alatt több mint 60 ezer pácienst kezeltek sofosbuvirrel az Amerikai Egyesült Államokban.  

Orvosi felhasználás[szerkesztés]

Sofosbuvir (Sovaldi) 400mg

Hepatitis C kezdeti kezelése[szerkesztés]

2016-ban az Amerikai Májbetegségek Tanulmányi Szövetsége és az Amberikai Fertőző Betegségek Társasága közösen ajánlást tett közzé a hepatitis C kezelésére. Ebben az ajánlásban a más gyógyszerekkel kombinációban alkalmazott sofosbuvir az összes elsővonalbeli kezelés része a HCV 1.,2.,3.,4.,5. és 6. genotípusa esetében és a másodvonalbeli terápiában is megjelenik.[7] A sofosbuvir és a velpatasvir kombinációja minden olyan genotípus esetében ajánlott, amelynek gyógyulási aránya meghaladja a 90% -ot és a legtöbb esetben közel 100%. A kezelés időtartama általában 12 hét.[8][9]

A sofosbuvirt mást gyógyszerekkel együtt és hosszabb kezelési időtartamokban is alkalmazzák, az adott körülményektől, genotípustól és költséghatékonyságon alapuló perspektíváktól függően. Például az 1.,4.,5. és 6. genotípusú hepatitis C fertőzések kezelésére a sofosbuvir alkalmazható a virális NS6A inhibior ledipasvirrel kombinálva. A 2-es és 3-as típusú HCV fertőzésekben daclatasvirrel együtt alkalmazzák. Cirrhosis vagy májtranszplantánt betegek kezelésére időnként testtömeg alapú dózisolásban ribavirint adnak. A peginterferon sofosbuvirrel vagy anélkül már nem ajánlott a kezdeti HCV-kezelés során.[7]

A korábbi kezelésekhez képest a sofosbuvir alapú terápiás sémák magasabb gyógyulási arányt, kevesebb mellékhatást és 2-4-szeresére csökkentett terápiás időtartamot biztosítanak. A sofosbuvir lehetővé teszi a legtöbb ember sikeres kezelését peginterferon vagy egyéb súlyos mellékhatással járó injektálható gyógyszer alkalmazása nélkül, amely a hepatitis C vírus kezelésében a korábbi gyógyszerkombinációk egyik kulcseleme.[10][11][12]

Korábbi sikertelen kezelés[szerkesztés]

Azoknál az embereknél, akiknél a hepatitis C fertőzés valamilyen kombinált terápiájával a kezelés sikertelenségét tapasztalták, a következő lehetséges lépések egyike a sofosbuvir és a ledipasvir vagy a daclatasvir újrakezelése lehet ribavirinnel vagy anélkül. Figyelembe kell venni, hogy milyen genotípusú a vírus és hogy milyen kombinációs terápiát vett igénybe a beteg korábban a következő kombináció eldöntésekor. Az újbóli kezelés időtartama 12 és 24 hét között is változhat, attól függően, hogy milyen hatóanyagok használnak az újbóli kezelésére, illetve, hogy a betegnek kialakult-e májcirrhosisa vagy sem, és hogy a májkárosodás kompenzált vagy dekompenzált cirrhosisnak minősül-e.[13][14]

Terhesség és szoptatás[szerkesztés]

Nem állnak rendelkezésre humán adatok azzal kapcsolatban, hogy a sofosbuvir veszélyezteti-e a terhesség kimenetelét. A ribavirint, amelyet a sofosbuvirrel együtt alkalmazzák a hepatitis C kezelésére, az FDA a X. terhességi kategóriába sorolja, azaz terhesség esetében ellenjavalt.[15] A hepatitis C-ben szenvedő, ribavirit szedő terhes nőknél születési rendellenességek és magzatkori elhalálozás mutatkozott. A ribavirin által okozott káros magzati rendellenességek csökkentése érdekében a terhes nőknél és férfi szexuális partnereiknél kerülni kell a sofosbuvir/ribavirin kombinációkat. Azoknál a nőknél, akik esetleg teherbe eshetnek, a sofosbuvir/ribavirin/peginterferon kombinált kezelés megkezdése előtt 2 hónappal terhességi tesztet kell végezniük, majd havonta a kezelés ideje alatt és hat hónappal utána is, hogy csökkentsék a magzati károsodás kockázatát a terhesség ideje alatt. Nem ismert, hogy a sofosbuvir és a ribavirin átjut-e az anyatejbe, ezért nem ajánlott a szoptatás a kezelés időtartama alatt.[16]

Ellenjavallatok[szerkesztés]

A sofosbuvir önmagában történő alkalmazásakor nincsenek specifikus ellenjavallatok. Azonban, amikor kombinációban alkalmazzuk a ribavirinnel vagy peginterferon alfa/ribavirinnel, az azokat érintő ellenjavallatok érvényesek.[4]

Mellékhatások[szerkesztés]

Önmagában és más gyógyszerekkel, például ribavirinnel, peginterferonnal vagy anélkül kombinálva alkalmazott sofosbuvir jó biztonsági profillal rendelkezik. Gyakori mellékhatás a fáradtság, fejfájás, hányinger, kiütés, ingerlékenység, szédülés, hátfájás és a vérszegénység. A legtöbb mellékhatás lényegesen gyakoribb az interferontartalmú kezeléseknél, mint az interferon nélkül. Például a fáradtság és a fejfájás majdnem felére csökken, az influenzaszerű tünetek 3-6%-ra csökkennek a 16-18%-hoz képest, és a neutropenia szinte nincs interferonmentes kezelésben.[17]

A sofosbuvir újraaktiválhatja a hepatitis B-t azon betegeknél, akik korábban fertőzöttek voltak. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) azt javasolta, hogy minden embert vizsgáljanak meg a hepatitis B ellen, mielőtt a sofosbuvirt hepatitis C-re kezdik, hogy minimalizálják a hepatitis B reaktivációjának kockázatát.[18]

Interakciók[szerkesztés]

A sofosbuvir (ledipasvir, daclatasvir vagy simeprevir kombinációban) nem alkalmazható amiodaronnal a kóros lassú szívverés kockázata végett.[4]

A sofosbuvir a p-glikoprotein, egy transzporter fehérje szubsztrátja, amely a bél hámsejtjeiből származó gyógyszereket és egyéb anyagokat az intesztinális epithelium sejtekből a belekbe. Ezért a bél p-glikoprotein induktorai, például a rifampicin és az orbáncfű csökkenthetik a sofosbuvir felszívódását.[4]

Ezenkívül a sofosburi antikonvulzív szerekkel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, oxkarbazepin), antimikotikumok (rifampin, rifabutin, rifapentin), valamint a HIV-proteáz gátló tipranavir és ritonavir együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a sofosbuvir koncentrációját. Így az együttes alkalmazásuk nem ajánlott.[4]

A sofosbuvir és számos más gyógyszer, például a ciklosporin, a darunavir/ritonavir, az efavirenz, az emtricitabin, a metadon, a raltegravir, a rilpivirin, a takrolimusz vagy a tenofovir-dizoproxil közötti kölcsönhatást klinikai vizsgálatok során értékelték, és ezek egyikéhez sem szükséges dózismódosítás.[4][19]

Gyógyszertan[szerkesztés]

Hatásmechanizmus[szerkesztés]

A sofosbuvir inhibitora a hepatitis C NS5B fehérjét. Úgy tűnik, hogy a sofosbuvir a farmakon rezisztencia kialakulását jelentősen akadályozza.[20]

A sofosbuvir egy protide típusú prodrug, amelynek során az aktív foszforilezett nukleotid sejt permeabilitást és orális biohasznosulást biztosít. Metabolizálódik a GS-461203 aktív vírusellenes formává (2'-dezoxi-2'-a-fluor-P-C-metiluridin-5'-trifoszfát). A GS-461203 az NS5B fehérje hibás szubsztrátjaként szolgál, amely a vírusos RNS-polimeráz, így a vírusos RNS szintézis gátlója is.[21] A sofosbuvir 3'-hidroxilcsoporttal rendelkezik, amely nukleofilként hat egy bejövő NTP-re, egy hasonló nukleotid analóg, a 2'-dezoxi-2'-α-fluor-β-C-metil-citidin viselkedik láncterminátorként, mert a nukleotidanalóg 2'-metilcsoportja szterikus ütközést okoz egy bejövő NTP-vel.[22]

Farmakokinetika[szerkesztés]

A sofosbuvirt csak orálisan adják be. Az orális beadás során a csúcskoncentráció 0,5 – 2 órával az adagolás után jelenik meg függetlenül a kezdeti dózistól.[23] A keringő GS-331077 metabolit csúcskoncentrációja a plazmában az adagolás után 2-4 órával jelentkezik.[23] A GS-331077 egy farmakológiailag inaktív nukleozid. A sofosbuvir plazmafehérjéhez való kötődés mértéke 61-65%, míg a GS-331077 csak minimálisan kötődik.

A sofosbuvirt a májban a GS-461203 trifoszfáttá aktiválja a karboxilészter csoport hidrolízisével, a katepszin A vagy a karboxilészteráz 1 enzimek bármelyike által, majd a foszforamid rész hasítja a hisztidin triád nukleotidkötő fehérje 1 (HINT1) enzimet, és ezt követő ismételt foszforilezés következik be. A defoszforilezéssel létrejön az inaktív GS-331077 metabolit. A sofosbuvir felezési ideje 0,4 óra, a GS-331077 felezési ideje 27 óra. Egy átlagos 400 mg-os dózist követően a sofosbuvir 80%-a vizelettel, 14%-a széklettel ürül és 2,5%-a kilélegzés során távozik.[23]

Kémia[szerkesztés]

A sofosbuvir felfedezése előtt számos nukleozid analógot vizsgáltak a hepatitis C kezelésére, de ezek viszonylag alacsony hatékonysággal bírtak. Ez az alacsony hatékonyság résztben azért fordult elő, mert a trifoszfát három foszfátcsoportja közül az első enzimes addíciója lassú folyamat. A sofosbuvir ProTide megközelítésen alapuló kialakítása elkerüli ezt a lassú lépést azáltal, hogy a szintézis során az első foszfátcsoportot beépíti a gyógyszer szerkezetébe. További csoportok kapcsolódnak a foszfátrészhez, hogy ideiglenesen elfedjék annak két negatív töltését, megkönnyítve ezzel a hatóanyag bejutását a fertőzött sejtbe. Az NS5B fehérje egy RNS-függő RNS-polimeráz, amely kritikus a vírus reprodukciós ciklusa szempontjából.[24]

Szofoszbuvir anyagcsere. Nukleozid = GS-331077, aktív trifoszfát = GS-461203

Történelem[szerkesztés]

A sofosbuvirt 2007-ben fedezte fel Michael Sofia, a Pharmasset tudoása, és a gyógyszert először 2010-ben tesztelték embereken. 2011-ben a Gilead Sciences körülbelül 11 milliárd dolláért megvásárolta a Pharmassetet.[25] A Gilead 2013 ápriliásban benyújtotta a sofosbuvir és a ribavirin kombinációjával kapcsolatos új gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. 2013 decemberében az FDA jóváhagyta a sofosbuvirt ribavirinnel kombinálva a HCV 2. és 3. genotípusának kezelésére, orális adagolásban, valamint injekcióval beadott pegilált interferonnal hármas kombinációban. 2014-ben lett rögzítve a sofosbuvir/ledipasvir kombinált gyógyszer, amely utóbbi az NS5A vírus inhibitora.[26]

A sofosbuvir elérhetősége előtt a hepatitis C kezelések 6-12 hónapos kezelést igényeltek egy interferon alapú sémával, amely 70% -os vagy annál kevesebb gyógyulási arányt biztosított, és súlyos mellékhatásokkal járt együtt, beleértve vérszegénységet, depressziót, súlyos kiütéseket, hányingert, hasmenést, és fáradtságot. Sofosbuvir amerikai piacra dobása a történelem minden új kábítószere közül a leggyorsabb volt. Az amerikai piacon az első 30 hét alatt több mint 60 000 embert kezeltek sofosbuvirrel, ez az Egyesült Államok fertőzött lakosságának körülbelül 5% -a.[27][28]

Kutatás[szerkesztés]

A sofosbuvir és az NS5A inhibitorok, például a daclatasvir, a ledipasvir vagy a velpatasvir kombinációi a HCV-vel fertőzött emberek tartós, akár 100%-os virológiai válaszarányát mutatták. A legtöbb tanulmány azt mutatja, hogy a hatékonysági arány 94 és 97% között van, sokkal magasabban, mint a korábbi kezelési lehetőségek esetében.[29]

A sofosbuvirt más vírusok ellen is tesztelik, például a Zika vírus és a SARS-CoV-2 vírus esetében is.[30]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. ↑ Divya Rajagopal for the Economic Times. Sept 12, 2015. Can Indian generic makers find gold with a blockbuster Hepatitis C drug?
  2. ↑ a b c d Sofosbuvir Monograph for Professionals (angol nyelven). Drugs.com. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  3. ↑ a b Sofosbuvir Sovaldi - Treatment - Hepatitis C Online. www.hepatitisc.uw.edu. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  4. ↑ a b c d e f g DailyMed - SOVALDI- sofosbuvir tablet, film coated SOVALDI- sofosbuvir pellet. dailymed.nlm.nih.gov. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  5. ↑ Direct-Acting Antivirals for Hepatitis C: Drug Safety Communication - Risk of Hepatitis B Reactivating. web.archive.org, 2016. október 6. [2016. október 6-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  6. ↑ (2021. június 19.) „World Health Organization” (angol nyelven). Wikipedia.  
  7. ↑ a b Initial Treatment of Adults with HCV Infection | HCV Guidance (angol nyelven). www.hcvguidelines.org. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  8. ↑ Hepatitis B reaktiváció. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  9. ↑ Lawitz, Eric, David (2013. május 16.). „Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 368 (20), 1878–1887. o. DOI:10.1056/NEJMoa1214853. ISSN 0028-4793.  
  10. ↑ (2015. október 10.) „Development of a sensitive UPLC-ESI-MS/MS method for quantification of sofosbuvir and its metabolite, GS-331007, in human plasma: Application to a bioequivalence study” (angol nyelven). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 114, 97–104. o. DOI:10.1016/j.jpba.2015.05.006. ISSN 0731-7085.  
  11. ↑ Feld, Jordan J., Christophe (2015. december 31.). „Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 373 (27), 2599–2607. o. DOI:10.1056/NEJMoa1512610. ISSN 0028-4793.  
  12. ↑ Cholongitas, Evangelos (2014. április 25.). „Sofosbuvir: a novel oral agent for chronic hepatitis C”. Annals of Gastroenterology 27 (4), 331–337. o. ISSN 1108-7471. PMID 25332066.  
  13. ↑ Testing, Evaluation, and Monitoring of Hepatitis C | HCV Guidance. www.hcvguidelines.org. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  14. ↑ Bourlière, Marc, Steven L. (2017. június 1.). „Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection” (angol nyelven). New England Journal of Medicine 376 (22), 2134–2146. o. DOI:10.1056/NEJMoa1613512. ISSN 0028-4793.  
  15. ↑ Ribavirin Use During Pregnancy (angol nyelven). Drugs.com. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  16. ↑ Copegus tablets SPC. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  17. ↑ Bhatia, Harmeet Kaur, Nipunjot (2014. október 1.). „Sofosbuvir: A novel treatment option for chronic hepatitis C infection” (angol nyelven). Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 5 (4), 278. o. [2021. szeptember 27-i dátummal az eredetiből archiválva]. DOI:10.4103/0976-500X.142464. ISSN 0976-500X. PMID 25422576. (Hozzáférés: 2021. június 22.)  
  18. ↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/direct-acting-antivirals-indicated-treatment-hepatitis-c-interferon-free. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  19. ↑ Karageorgopoulos, Drosos E., Sanjay (2014. február 1.). „Drug interactions between antiretrovirals and new or emerging direct-acting antivirals in HIV/hepatitis C virus coinfection” (amerikai angol nyelven). Current Opinion in Infectious Diseases 27 (1), 36–45. o. DOI:10.1097/QCO.0000000000000034. ISSN 0951-7375.  
  20. ↑ Pol, Stanislas, Anaïs (2016. április 25.). „Daclatasvir-sofosbuvir combination therapy with or without ribavirin for hepatitis C virus infection: from the clinical trials to real life”. Hepatic Medicine: Evidence and Research 8, 21–26. o. DOI:10.2147/HMER.S62014. ISSN 1179-1535. PMID 27019602.  
  21. ↑ Fung, Amy, Natalia (2014. július 1.). „Efficiency of incorporation and chain termination determines the inhibition potency of 2'-modified nucleotide analogs against hepatitis C virus polymerase”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 58 (7), 3636–3645. o. DOI:10.1128/AAC.02666-14. ISSN 1098-6596. PMID 24733478.  
  22. ↑ Ma, Han, Nicole (2007. október 12.). „Characterization of the metabolic activation of hepatitis C virus nucleoside inhibitor beta-D-2'-Deoxy-2'-fluoro-2'-C-methylcytidine (PSI-6130) and identification of a novel active 5'-triphosphate species”. The Journal of Biological Chemistry 282 (41), 29812–29820. o. DOI:10.1074/jbc.M705274200. ISSN 0021-9258. PMID 17698842.  
  23. ↑ a b c Kirby, Brian J., Brian P. (2015. július 1.). „Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, and Drug-Interaction Profile of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase Inhibitor Sofosbuvir”. Clinical Pharmacokinetics 54 (7), 677–690. o. DOI:10.1007/s40262-015-0261-7. ISSN 1179-1926. PMID 25822283.  
  24. ↑ Murakami, Eisuke, Haiying (2010. november 5.). „Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977”. The Journal of Biological Chemistry 285 (45), 34337–34347. o. DOI:10.1074/jbc.M110.161802. ISSN 0021-9258. PMID 20801890.  
  25. ↑ Harris, Gardiner. „Maker of Costly Hepatitis C Drug Sovaldi Strikes Deal on Generics for Poor Countries”, The New York Times, 2014. szeptember 15. (Hozzáférés: 2021. június 22.) (amerikai angol nyelvű) 
  26. ↑ van de Ven, Nikolien, Bryony (2015. április 1.). „Minimum target prices for production of direct-acting antivirals and associated diagnostics to combat hepatitis C virus”. Hepatology (Baltimore, Md.) 61 (4), 1174–1182. o. DOI:10.1002/hep.27641. ISSN 1527-3350. PMID 25482139.  
  27. ↑ Herper, Matthew: Gilead's Hepatitis C Pill Takes Off Like A Rocket (angol nyelven). Forbes. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  28. ↑ Gilead’s Sovaldi prescribed more than all other hepatitis C drugs combined (amerikai angol nyelven). The Mercury News, 2014. július 29. (Hozzáférés: 2021. június 22.)
  29. ↑ Childs-Kean, Lindsey M. (2015. február 1.). „Simeprevir and sofosbuvir for treatment of chronic hepatitis C infection”. Clinical Therapeutics 37 (2), 243–267. o. DOI:10.1016/j.clinthera.2014.12.012. ISSN 1879-114X. PMID 25601269.  
  30. ↑ Sacramento, Carolina Q., Caroline S. (2017. január 18.). „The clinically approved antiviral drug sofosbuvir inhibits Zika virus replication”. Scientific Reports 7. DOI:10.1038/srep40920. ISSN 2045-2322. PMID 28098253.  
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Sofosbuvir&oldid=26936675”