Remdesivir

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ugrás a navigációhoz Ugrás a kereséshez
Remdesivir.svg
Remdesivir
IUPAC-név
(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-aminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán-2-ilmetoxi]fenoxi-(S)-foszforilamino}propionsav 2-etil-butil észter
Más nevek GS-5734
Kémiai azonosítók
CAS-szám 1809249-37-3
ChemSpider 58827832
DrugBank DB14761
KEGG D11472
SMILES
Nc1ncnn2c1ccc2C3(C#N)C(O)C(O)C(O3)COP(=O)(Oc4ccccc4)NC(C)C(=O)OCC(CC)CC
StdInChIKey RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N
UNII EW5GL2X7E0
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C27H35N6O8P
Moláris tömeg 602,58 g/mol
Terápiás előírások
Alkalmazás intravénás

A remdesivir (fejlesztési kódja GS-5734) egy új, a nukleotid-analógok osztályába tartozó, antivirális hatóanyag. A Gilead Sciences fejlesztette ki az ebola- és a marburg vírusfertőzések kezelésére,[1] bár ezt követően rájöttek, hogy más egyszálú RNS-vírusok (mint például a légzőszervi szinciciális vírus, Junin-vírus, Lassa-láz(wd) vírus, Nipah-vírus, Hendra-vírus és a koronavírusok (ideértve a MERS- és SARS-vírusokat)) ellen is mutat antivirális aktivitást.[2][3] Vizsgálják a SARS-CoV-2, Nipah- és Hendra-vírusoknál is.[4][5][6][7] A más koronavírus fertőzéseknél elért sikerek által ösztönözve a Gilead átadta a remdesivirt azoknak az orvosoknak, akik a 2020-ban kitört SARS-CoV-2 járvány első amerikai fertőzöttjét kezelték Washington állam, Snohomish megyében.[8] A vegyületet Kína is megkapta, hogy néhány vizsgálatot elvégezhessen súlyos, vagy enyhe tüneteket mutató, fertőzött személyeknél.[9] Az Európai Bizottság 2020 júliusában a remdesivirt, mint az első Covid-19 elleni hatóanyag forgalmazását engedélyezte.[10]

Kutatási felhasználás[szerkesztés]

A laboratóriumi vizsgálatok azt sugallják, hogy a remdesivir hatékony a vírusok széles skálája ellen, beleértve a SARS-CoV és a MERS-CoV vírusokat. A gyógyszert a nyugat-afrikai, 2013–2016-ig tartó ebolajárvány megfékezésére szánták. Bár a szer biztonságosnak bizonyult, nem volt kifejezetten hatékony az ebolaszerű filovírusok ellen.

Ebola-vírus[szerkesztés]

A 2013-tól 2016-ig tartó nyugat-afrikai ebolajárvány miatt a remsedivir gyorsan átment a klinikai vizsgálatokon, és az akkori korai fejlesztési fázis ellenére végül legalább egy emberi páciensen használták. Az előzetes eredmények ígéretesek voltak, és további klinikai teszteket követően felhasználták a 2018-ban kitört kivui ebolajárványnál egészen 2019 augusztusáig, amikor a kongói hatóságok bejelentették, hogy jóval kisebb hatékonyságú, mint a mAb114 és a REGN-EB3 monoklonális antitestkezelések. Mindazonáltal a vizsgálatok megalapozták biztonsági profilját.[11][12][13][14][15][16][17][18]

SARS-CoV-2[szerkesztés]

A SARS-CoV-2 által kiváltott, 2019–2020-ban kitört koronavírus-járványra válaszul a Gilead együttműködve a kínai hatóságokkal biztosította a remdesivirt egy „kis létszámú” páciens csoport részére.[19]

A Gilead megkezdte a remdesivir laboratóriumi kísérleteit is a SARS-CoV-2-vel szemben. A Gilead állítása szerint a remdesivir „aktívnak mutatkozott” az állatokban található SARS és a MERS ellen.[3][20]

2020. január végén, miután kialakult nála a tüdőgyulladás, „méltányossági használatra” beadták a remdesivirt annak a Snohomish megyei (Washington állam) amerikai páciensnek, akinél elsőként erősítették meg a SARS-CoV-2 fertőzést. Bár nem vontak le következtetést az egyszeri használat alapján, másnapra a beteg állapota drámaian javult[21], végül pedig hazaengedték.[22]

2020. január végén a kínai orvostudományi kutatók bejelentették a médiának, hogy egy felderítő kutatás szerint a 30 hatóanyagjelölt közül a remdesivir, a klorokin és a lopinavir/ritonavir sejtszinten „egész jó gátló hatásúnak” bizonyult a SARS-CoV-2 ellen. Kérvényezték a klinikai vizsgálatok elvégzését.[23][24] 2020. február 6-án a remdesivir klinikai vizsgálata megkezdődött Kínában.[25] Három német kórház is részt vesz a hatóanyaggal végzett vizsgálatokban; a düsseldorfi egyetemi klinika (UKD) a remdesivir mellett más olyan vírusellenes gyógyszereket is használ, amelyeket még nem hagytak jóvá koronavírusos betegek kezelésére.[26]

2020. április 23-án a Gilead kiadott egy közleményt, amely szerint a WHO idő előtt publikálta a tanulmányból származó információkat, a remdesivir az első kísérleteknél kudarcot vallott.[27]

Egyéb vírusok[szerkesztés]

A remdesivir aktív formája, a GS-441524, ígéretesnek mutatkozik a macskafélék koronavírusának kezelésére.[28]

Hatásmechanizmus és rezisztencia[szerkesztés]

A remdesivir egy elővegyület, amely a GS-441524 aktív formává metabolizálódik. A GS-441524 egy adenozin nukleotid analóg, amely megzavarja a vírus RNS-polimerázt és megakadályozza a vírus exoribonukleáz (ExoN) hibajavításait, ezzel csökkentve a vírus RNS-ének termelődését. Nem ismert, hogy az RNS-láncok lezáródását vagy azok mutációját okozza-e.[29] Azt azonban megtudták, hogy az Ebola-vírus RNS-függő RNS-polimerázát nagyrészt a késleltetett lánclezárás gátolja.[30]

2018-ban azonosították az egérhepatitis-vírus RNS-replikázának olyan mutációit, amelyek részleges rezisztenciát okoznak. Ezek a mutációk a természetben kevésbé hatékonyak, és a kutatók úgy vélik, hogy valószínűleg nem fognak fennmaradni ott, ahol a gyógyszert nem használják.[29]

Előállítás[szerkesztés]

Több lépésben állítható elő ribózszármazékokból. Az alábbi ábra a Gilead Sciences munkatársai által kifejlesztett szintézisutat mutatja be.[31] Először az a intermediert állítják elő L-alaninból és fenil-foszfor-dikloridátból trietil-amin és diklórmetán jelenlétében; a hármas benzilvédett ribóz dimetil-szulfoxiddal oxidálva ecetsav-anhidrid mellett a b laktonná alakul. A pirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amin brómozásával, majd az aminocsoport trimetilszilil-klorid feleslegével történő védésével nyert bromidszármazékkal halogén-lítium cserereakciót végeznek n-butillítiummal −78 °C hőmérsékleten, így nyerik a c intermediert. Ezt követően a b intermediert c oldatához csepegtetik. A reakció enyhén savas vizes oldatban történő leállítása után az anomerek 1:1 arányú elegyét kapjuk. Ezt feleslegben lévő trimetilszilil-cianiddal reagáltatják diklórmetánban −78 °C hőmérsékleten 10 percig. Trimetilszilil-triflát hozzáadása után további 1 órán át reagáltatják, majd a reakciót az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adva leállítják, így nitril köztiterméket kapnak. A benzil védőcsoportot ezután –20 °C-on bór-trikloriddal eltávolítják. A bór-triklorid feleslegét kálium-karbonát és metanol keverékével bontják el, így kapják a benzilmentes köztiterméket. Ezt követően az izomereket fordított fázisú HPLC-vel választják el egymástól. Az optikailag tiszta vegyületet és az a köztiterméket trimetil-foszfáttal és metil-imidazollal reagáltatják, így kapják a remdesivir diasztereomer keverékét. Ebből optikailag tiszta remdesivirt többek között királis rezolválással lehet nyerni.

Remdesivir-szintézis


Jegyzetek[szerkesztés]

  1. (2016. március 1.) „Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”. Nature 531 (7594), 381–5. o. DOI:10.1038/nature17180. PMID 26934220.  
  2. (2017. március 1.) „GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses”. Scientific Reports 7 (1), 43395. o. DOI:10.1038/srep43395. PMID 28262699.  
  3. a b (2017. június 1.) „Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses”. Science Translational Medicine 9 (396), eaal3653. o. DOI:10.1126/scitranslmed.aal3653. PMID 28659436.  
  4. COVID-19: Virologen hoffen auf gute Wirkung von Remdesivir. (Hozzáférés: 2020. március 16.)
  5. Brunk, Doug: Remdesivir Under Study as Treatment for Novel Coronavirus. Medscape . (Hozzáférés: 2020. február 11.)
  6. Experimental Ebola drug 'remdesivir' may help protect against Nipah virus, say scientists. Times Now Digital, 2019. június 3.
  7. Scientists Claim Drug Designed to Beat Ebola Also Fights Off Nipah. The Wire, 2019. június 2.
  8. (2020. március 1.) „First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States”. The New England Journal of Medicine 382 (10), 929–936. o. DOI:10.1056/NEJMoa2001191. PMID 32004427.  
  9. Johnson, Carolyn (2020. február 10.). „10:53 a.m. Scientists Hope an Antiviral Drug Being Tested in China Could Help Patients”. The New York Times.  
  10. Az Európai Bizottság engedélyezte a remdesivir forgalomba hozatalát. (Hozzáférés: 2020. július 3.)
  11. Preidt, Robert: Experimental Drug Shows Promise Against Dangerous Viruses: Medicine worked in lab tests against germs that cause SARS and MERS infections, 2017. június 29. [2017. július 28-i dátummal az eredetiből archiválva].
  12. Discovery and Development of GS-5734, a Novel Nucleotide Prodrug with Broad Spectrum Anti-Filovirus Activity.. FANG-WHO Workshop, Fort Detrick, MD.. Gilead Sciences., 2015. október 20.[halott link]
  13. (Fall 2015) „Nucleotide Prodrug GS-5734 Is a Broad-Spectrum Filovirus Inhibitor That Provides Complete Therapeutic Protection Against the Development of Ebola Virus Disease (EVD) in Infected Non-human Primates”. Open Forum Infect Dis 2. DOI:10.1093/ofid/ofv130.02.  
  14. (2016. március 1.) „Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys”. Nature 531 (7594), 381–5. o. DOI:10.1038/nature17180. PMID 26934220.  
  15. (2016. július 1.) „Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report”. Lancet 388 (10043), 498–503. o. DOI:10.1016/S0140-6736(16)30386-5. PMID 27209148.  
  16. Dwyer, Colin: Ebola Treatment Trials Launched In Democratic Republic Of The Congo Amid Outbreak. National Public Radio, 2018. november 27.
  17. McNeil, Donald G.. „A Cure for Ebola? Two New Treatments Prove Highly Effective in Congo”, The New York Times, 2019. augusztus 12. 
  18. Molteni, Megan. „Ebola is Now Curable. Here's How The New Treatments Work”, Wired, 2019. augusztus 12. 
  19. Gilead mulls repositioning failed Ebola drug in China virus. Fierce Biotech
  20. Gilead working with China to test Ebola drug as new coronavirus treatment”, 2020. január 31. 
  21. (2020. március 1.) „First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States”. The New England Journal of Medicine 382 (10), 929–936. o. DOI:10.1056/NEJMoa2001191. PMID 32004427.  
  22. Amy Harmon: Inside the Race to Contain America’s First Coronavirus Case. The New York Times, 2020. február 5. (Hozzáférés: 2020. április 24.)
  23. Three drugs fairly effective on novel coronavirus at cellular level, 2020. január 30. [2020. január 29-i dátummal az eredetiből archiválva].
  24. (2020. március 1.) „Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro”. Cell Research 30 (3), 269–271. o. DOI:10.1038/s41422-020-0282-0. PMID 32020029.  
  25. Grady, Denise. „China Begins Testing an Antiviral Drug in Coronavirus Patients”, The New York Times, 2020. február 6. (en-US nyelvű) 
  26. Remdesivir: Zwei Studien in Deutschland starten (német nyelven). deutsche-apotheker-zeitung.de, 2020. március 13. (Hozzáférés: 2020. március 17.)
  27. Hatástalannak bizonyult az első kísérleteknél a reménybeli koronavírus-gyógyszer. Index.hu. (Hozzáférés: 2020. április 24.)
  28. (2019. április 1.) „Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery 21 (4), 271–281. o. DOI:10.1177/1098612X19825701. PMID 30755068.  
  29. a b (2018. március 1.) „Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease”. mBio 9 (2). DOI:10.1128/mBio.00221-18. PMID 29511076.  
  30. (2019. április 1.) „Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir”. Viruses 11 (4). DOI:10.3390/v11040326. PMID 30987343.  
  31. US 9724360, Chun BK, Clarke MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Parrish JP, Ray AS, Siegel D, "Methods for treating Filoviridae virus infections", issued 19 July 2017, assigned to Gilead Sciences Inc.

Fordítás[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Remdesivir című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.