Ugrás a tartalomhoz

Kolisztin

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Kolisztin
IUPAC-név
N-(4-Amino-1-(1-(4-amino-1-oxo-1-(3,12,23-trisz(2-aminoetil)-20-(1-hidroxietil)-6,9-diizobutil-2,5,8,11,14,19,22-heptaoxo-1,4,7,10,13,18-hexaazaciklotrikozán-15-ilamino)bután-2-ilamino)-3-hidroxibután-2-ilamino)-1-oxobután-2-il)-N,5-dimetilheptánamid
Kémiai azonosítók
CAS-szám 1066-17-7
PubChem 5311054
ChemSpider 4470591
DrugBank DB00803
KEGG D02138
ATC kód A07AA10, J01XB01
SMILES
O=C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC1)[C@H](O)C)CCN)CCN)CC(C)C)CC(C)C)CCN)CCN)[C@H](O)C)CCN)CCCC(C)CC
InChIKey YKQOSKADJPQZHB-QNPLFGSASA-N
UNII Z67X93HJG1
ChEMBL 501505
Kémiai és fizikai tulajdonságok
Kémiai képlet C52H98N16O13
Moláris tömeg 1155,43 g/mol
Farmakokinetikai adatok
Biohasznosíthatóság 0%
Biológiai
felezési idő
5 óra
Terápiás előírások
Jogi státusz Rx-only
S4
POM
Terhességi kategória C (US)
Alkalmazás Helyi, orális, intravénás, intramuszkuláris, inhaláció


A kolisztin, más néven polimixin E egy antibiotikum, amit a multirezisztens Gram-negatív kórokozók okozta fertőzések ellen, mint amilyen a tüdőgyulladás, használnak utolsó lehetőségként.[6][7] Ezek közt olyan baktériumok is lehetnek, mint a Pseudomonas aeruginosa, a Klebsiella pneumoniae, vagy az Acinetobacter.[8] Egyik formája, a kolisztimetát-nátrium vénába vagy izomba injekcióként is beadható, valamint belélegezhető, a másik, a kolisztin-szulfát bőrre vihető fel, illetve szájon át alkalmazható.[9] A kolisztinrezisztencia 2015-ben kezdett megjelenni.[10]

Mechanizmusa és mellékhatásai

[szerkesztés]

A kolisztin az antibiotikumok polimixin osztályába tartozik.[7] A baktériumok sejtmembránját bontja le, ami azok sejthalálát okozza.[7] Injekcióval beadott formájának gyakori mellékhatásai közé tartoznak a vese- és a neurológiai problémák.[7] További komoly mellékhatások lehetnek az anafilaxis, az izomgyengeség és a Clostridium difficilével összefüggő hasmenés.[7] A belélegzett változat bronchoconstrictióhoz vezethet.[7] Nem ismert, hogy terhesség alatti használata biztonságos-e a magzat számára.[11]

Története és kulturális hatásai

[szerkesztés]

A kolisztint 1947-ben fedezték fel, a kolisztimetát-nátriumot az Amerikai Egyesült Államokban 1970-ben jegyezték be.[8][7] Szerepel az Egészségügyi Világszervezet nélkülözhetetlen gyógyszereinek listáján.[12] A Világegészségügyi Szervezet a kolisztint különösen fontosnak tekinti az orvostudomány számára.[13] Generikumként is elérhető.[14] A Paenibacillus nemzetségből származó baktériumokból származik.[9]

Orvosi felhasználása

[szerkesztés]

Antibakteriális spektrum

[szerkesztés]

A kolisztin hatásos a Pseudomonas, Escherichia és Klebsiella-fajok okozta fertőzések kezelésében. Az alábbiakban néhány fontos mikroorganizmus szaporodásának gátlásához szükséges kolisztin mennyisége szerepel:[15][16]

  • Escherichia coli: 0,12–128 μg/ml
  • Klebsiella pneumoniae: 0,25–128 μg/ml
  • Pseudomonas aeruginosa: ≤0,06–16 μg/ml

Például a kolisztint más gyógyszerekkel kombinálva használják, hogy a CF-betegek tüdejében lévő P. aeruginosa-fertőzést megtámadják.[17] A biofilmek felszíne alatt alacsony oxigéntartalmú környezet van, ahol a baktériumok inaktívak, és a kolisztin nagyon hatásos. Viszont a P. aeruginosa a biofilm felső rétegeiben él, ahol aktív marad.[18] Ez azért van, mert a túlélő baktériumok a felső rétegekre vándorolnak a szőrökön keresztül, és új csoportokat alkotnak a lokális denzitásérzékelés segítségével.[19]

Rezisztencia

[szerkesztés]

A kolisztinrezisztencia ritka, de már leírták. Az első kolisztinrezisztencia-gént egy baktériumtörzsek közti átadódásra képes plazmidban találták meg 2011-ben Kínában, és 2015 novemberében vált először nyilvánosan ismertté.[20] A plazmidban jelen lévő mcr–1 gén jelenlétét 2015 decemberében megerősítették Délkelet-Ázsiában, néhány európai országban és az Amerikai Egyesült Államokban.[20][21] A Paenibacillus polymyxa néhány törzse terjeszti.

2017 óta nincs megegyezés arról, mettől számít egy baktérium kolisztinrezisztensnek. A Société Française de Microbiologie 2 mg/l koncentrációt használ, míg a British Society for Antimicrobial Chemotherapy 4 mg/l vagy kisebb koncentráció esetén fogékonynak tekinti a baktériumot, míg 8 mg/l vagy nagyobb koncentráció esetén rezisztensnek. Nincs sztenderd az Amerikai Egyesült Államokban a szenzitivitás mérésére.

A plazmidban lévő mcr–1 génről kiderült, hogy a kolisztinrezisztenciát kódolja.[20] Ezt a gént azóta kimutatták Kínában,[20] Európában[22] és az Amerikai Egyesült Államokban.[23]

Indiában jelentették először részletesen a kolisztinrezisztencia felbukkanását, ahol is 13 kolisztinrezisztens esetet vizsgáltak 18 hónapon át. Az eredmény az volt, hogy az összes gyógyszerre rezisztens fertőzések mortalitása, különösen azoké, amik a véráramban vannak, magasabb. Több más esetet jelentettek más indiai kórházakból.[24][25] Noha a polimixin-rezisztencia gyakorisága a legtöbb helyen kisebb 10%-nál, a Földközi-tengernél és Délkelet-Ázsiában (Koreában és Szingapúrban) nagyobb, ahol a kolisztinrezisztencia aránya folyamatosan nő.[26] 2016 májusában kolisztinrezisztens E. colit találtak az Amerikai Egyesült Államokban.[27]

A kolisztin Acetinobacter baumannii-fertőzések kezelésére való használata olyan rezisztens baktériumtörzsek kialakulásához vezetett, amik az LL-37-tel és a lizozimmel szemben is rezisztenssé váltak, amiket az emberi immunrendszer termel.[28]

Megjegyzendő, hogy nem minden rezisztenciát okoz a rezisztencia génjeinek jelenléte.[29] A heterorezisztencia, ahol látszólag genetikailag azonos mikrobák más antibiotikumokra mutatnak rezisztenciát,[30] bizonyos Enterobacter-fajokban már legalább 2016,[29] néhány Klebsiella pneumoniae-törzsben 2017–2018 óta ismert.[31] Néhány esetben e jelenségnek jelentős klinikai következményei vannak.[31]

Örökletesen rezisztens

[szerkesztés]

Változó rezisztencia

[szerkesztés]

Mellékhatások

[szerkesztés]

Az intravénás kezeléssel járó nem kívánt reakciók közé tartozik a nefrotoxicitás (vesekárosodás) és a neurotoxicitás (idegkárosodás),[33][34][35][36] de ez a gyártók jelenlegi ajánlásainál sokkal magasabb dózisoktól is lehet, valamint ahol nincs a vesebetegségekhez igazítás. A neuro- és nefrotoxikus hatások időlegesnek tűnnek, és a gyógyszeralkalmazás végeztével vagy a dózis csökkenésével véget érnek.[37]

8 óránként 160 mg-os kolisztimetát-IV-dózis mellett nagyon kis mértékű nefrotoxicitást tapasztaltak.[38][39] A kolisztin kevésbé tűnik toxikusnak az aminoglikozidoknál, amiket felváltott, és akár hat hónapon át használhatónak bizonyult mellékhatások nélkül.[40] A kolisztin okozta nefrotoxicitás különösen gyakran fordul elő hipoalbuminémiás betegeknél.[41]

A kolisztin belélegzésének a leginkább leírt fő mellékhatása a hörgőgörcs,[42] ami kezelhető vagy megelőzhető béta-2-agonisták, mint például a szalbutamol, használatával[43] vagy az érzéstelenítési protokoll követésével.[44]

Farmakokinetika

[szerkesztés]

A kolisztin nem szívódik fel klinikailag hasznos mértékben a bélrendszerben. Ezért fertőzés esetén injekción át kell beadni. A kolisztimetátot a vese kiválasztja, de a kolisztin a vesén kívül ürül, aminek a mechanizmusát még nem írták le.[45][46]

Története

[szerkesztés]

A kolisztint először Japánban mutatta ki Kojama japán tudós 1949-ben egy palacknyi Bacillus polymyxa var. colistinusból,[47] és 1959-ben vált klinikai alkalmazásokra hozzáférhetővé.[48]

Egy kevésbé mérgező prekurzor, a kolisztimetát-nátrium 1959-ben vált elérhetővé injekcióként. Az 1980-as években a polimixinek használatát széles körben megszüntették a nefro- és neurotoxicitás miatt. Ahogy a multirezisztens baktériumok egyre gyakoribbá váltak az 1990-es években, a kolisztint újra elkezdték használni a mérgező hatások ellenére.[49]

Bioszintézise

[szerkesztés]

A kolisztin bioszintéziséhez treonin, leucin és 2,4-diaminovajsav szükséges. A kolisztin lineáris prekurzorának szintézise a ciklizáció előtt kell, hogy megtörténjen. A nemriboszomálispeptid-bioszintézis egy indítódoménnel kezdődik, majd a soron következő aminosavak hozzáadásával folytatódik. Ezek az aminosavak egy adenilációs domén (A), egy peptidilhordozófehérje-domén (PCP), egy epimerizációs domén (E) és egy kondenzációs domén (C) segítségével kerülnek a molekulára. A ciklizáció egy tioészteráz segítségével történik.[50] Az első lépés, hogy az A és PCP domének kapcsolódnak a 6-metilheptánsavhoz, majd a C, A és PCP kapcsolódik a 2,4-diaminovajsavhoz. Ez a folyamat folytatódik a többi aminosavval, amíg a lineáris peptidlánc elkészül. Az utolsó doménen tioészteráz van, ami a ciklizációt végrehajtja, s a kolisztint létrehozza.

Piros színnel van jelölve a 6-metilheptánsav, sárgával a 2,4-diaminovajsav, világoskékkel a treonin, lilával a leucin

Jegyzetek

[szerkesztés]
  1. Colobreathe 1,662,500 IU inhalation powder, Hard Capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc) . (Hozzáférés: 2020. november 16.)
  2. Colomycin 1 million International Units (IU) Powder for solution for injection, infusion or inhalation - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc) , 2020. május 27. (Hozzáférés: 2020. november 16.)
  3. Promixin 1 million International Units (IU) Powder for Nebuliser Solution - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc) , 2020. szeptember 23. (Hozzáférés: 2020. november 16.)
  4. Coly-Mycin M- colistimethate injection. DailyMed , 2018. december 3. (Hozzáférés: 2020. november 16.)
  5. Colobreathe EPAR. Európai Gyógyszerügynökség . (Hozzáférés: 2020. november 16.)
  6. (2017. április) „Clinical considerations for optimal use of the polymyxins: A focus on agent selection and dosing.”. Clinical Microbiology and Infection 23 (4), 229–233. o. DOI:10.1016/j.cmi.2017.02.023. PMID 28238870. 
  7. a b c d e f g Colistimethate Sodium Monograph for Professionals. Drugs.com . (Hozzáférés: 2019. november 6.)
  8. a b M. E. Falagas, A. P. Grammatikos, A. Michalopoulos (2008. október 1.). „Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics”. Expert Review of Anti-infective Therapy 6 (5), 593–600. o. DOI:10.1586/14787210.6.5.593. PMID 18847400. 
  9. a b Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases E-Book. Elsevier Health Sciences, 469. o. (2009. december 7.). ISBN 9781437720600 
  10. (2015. december 10.) „Detection of mcr-1 encoding plasmid-mediated colistin-resistant Escherichia coli isolates from human bloodstream infection and imported chicken meat, Denmark 2015” (angol nyelven). Eurosurveillance 20 (49), 30085. o. DOI:10.2807/1560-7917.ES.2015.20.49.30085. ISSN 1560-7917. PMID 26676364. 
  11. Colistimethate (Coly Mycin M) Use During Pregnancy. Drugs.com . (Hozzáférés: 2019. november 11.)
  12. (World Health Organization). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO (2019) 
  13. ((World Health Organization)). Critically important antimicrobials for human medicine, 6th revision, Geneva: World Health Organization (2019). ISBN 9789241515528 
  14. British national formulary: BNF 76, 76, Pharmaceutical Press, 547. o. (2018. december 7.). ISBN 9780857113382 
  15. Polymyxin E (Colistin) - The Antimicrobial Index Knowledgebase - TOKU-E. [2016. május 28-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. május 28.)
  16. Archived copy. [2016. március 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2014. február 10.)
  17. G. Herrmann, L. Yang, H. Wu, Z. Song, H. Wang, N. Høiby, M. Ulrich, S. Molin, J. Riethmüller, G. Döring (2010). „Colistin-tobramycin combinations are superior to monotherapy concerning the killing of biofilm Pseudomonas aeruginosa”. J. Infect. Dis. 202 (10), 1585–92. o. DOI:10.1086/656788. PMID 20942647. 
  18. S. J. Pamp, M. Gjermansen, H. K. Johansen, T. Tolker-Nielsen (2008). „Tolerance to the antimicrobial peptide colistin in Pseudomonas aeruginosa biofilms is linked to metabolically active cells, and depends on the pmr and mexAB-oprM genes”. Molecular Microbiology 68 (1), 223–240. o. DOI:10.1111/j.1365-2958.2008.06152.x. PMID 18312276. 
  19. S. L. Chua, J. K. Yam, K. S. Sze, L. Yang (2016). „Selective labelling and eradication of antibiotic-tolerant bacterial populations in Pseudomonas aeruginosa biofilms”. Nat Commun 7, 10750. o. DOI:10.1038/ncomms10750. PMID 26892159. PMC 4762895. 
  20. a b c d Y. Y. Liu, Y. Wang, T. R. Walsh, L. X. Yi, R. Zhang, J. Spencer, Y. Doi, G. Tian, B. Dong, X. Huang, L. F. Yu, D. Gu, H. Ren, X. Chen, L. Lv, D. He, H. Zhou, Z. Liang, J. H. Liu, J. Shen (2016). „Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study”. Lancet Infect Dis 16 (2), 161–8. o. DOI:10.1016/S1473-3099(15)00424-7. PMID 26603172. 
  21. Zhang, Sarah. „Resistance to the Antibiotic of Last Resort Is Silently Spreading”, The Atlantic . [2017. január 13-i dátummal az eredetiből archiválva] (Hozzáférés: 2017. január 12.) 
  22. Maryn McKenna: Apocalypse Pig Redux: Last-Resort Resistance in Europe. Phenomena, 2015. december 3. [2016. május 28-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. május 28.)
  23. First discovery in United States of colistin resistance in a human E. coli infection. www.sciencedaily.com . [2016. május 27-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. május 27.)
  24. Emergence of Pan drug resistance amongst gram negative bacteria! The First case series from India, 2014. december 1.
  25. New worry: Resistance to 'last antibiotic' surfaces in India, 2014. december 28. [2014. december 31-i dátummal az eredetiből archiválva].
  26. A. Z. Bialvaei, H. Samadi Kafil (2015. március 19.). „Colistin, mechanisms and prevalence of resistance”. Curr Med Res Opin 31 (4), 707–21. o. DOI:10.1185/03007995.2015.1018989. PMID 25697677. 
  27. Discovery of first mcr-1 gene in E. coli bacteria found in a human in United States. cdc.gov. U.S. Department of Health and Human Services, 2016. május 31. [2016. július 11-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. július 6.)
  28. B. A. Napier, E. M. Burd, S. W. Satola, S. M. Cagle, S. M. Ray, P. McGann, J. Pohl, E. P. Lesho, D. S. Weiss (2013. május 21.). „Clinical Use of Colistin Induces Cross-Resistance to Host Antimicrobials in Acinetobacter baumannii”. mBio 4 (3), e00021–13–e00021–13. o. DOI:10.1128/mBio.00021-13. PMID 23695834. PMC 3663567. 
  29. a b Common 'Superbug' Found to Disguise Resistance to Potent Antibiotic. wsj.com. Wall Street Journal, 2018. március 6. [2018. április 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2018. november 1.)
  30. O. M. El-Halfawy, M. A. Valvano (2015). „Antimicrobial Heteroresistance: an Emerging Field in Need of Clarity”. Clinical Microbiology Reviews 28 (1), 191–207. o. DOI:10.1128/CMR.00058-14. PMID 25567227. PMC 4284305. 
  31. a b V. I. Band, S. W. Satola, E. M. Burd, M. M. Farley, J. T. Jacob, D. S. Weiss (2018). „Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Exhibiting Clinically Undetected Colistin Heteroresistance Leads to Treatment Failure in a Murine Model of Infection”. mBio 9 (2), e02448–17. o. DOI:10.1128/mBio.02448-17. PMID 29511071. PMC 5844991. 
  32. N. Markou, H. Apostolakos, C. Koumoudiou, M. Athanasiou, A. Koutsoukou, I. Alamanos, L. Gregorakos (2003). „Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in critically ill patients”. Crit Care 7 (5), R78–83. o. DOI:10.1186/cc2358. PMID 12974973. PMC 270720. 
  33. E. Wolinsky, J. D. Hines (1962). „Neurotoxic and nephrotoxic effects of colistin in patients with renal disease”. N Engl J Med 266 (15), 759–68. o. DOI:10.1056/NEJM196204122661505. PMID 14008070. 
  34. J. Koch-Weser, V. W. Sidel, E. B. Federman, P. Kanarek, D. C. Finer, A. E. Eaton (1970). „Adverse effects of sodium colistimethate. Manifestations and specific reaction rates during 317 courses of therapy”. Annals of Internal Medicine 72 (6), 857–68. o. DOI:10.7326/0003-4819-72-6-857. PMID 5448745. 
  35. M. J. Ledson, M. J. Gallagher, C. Cowperthwaite, R. P. Convery, M. J. Walshaw (1998). „Four years' experience of intravenous colomycin in an adult cystic fibrosis unit”. Eur Respir J 12 (3), 592–4. o. DOI:10.1183/09031936.98.12030592. PMID 9762785. 
  36. J. Li, R. L. Nation, R. W. Milne, J. D. Turnidge, K. Coulthard (2005). „Evaluation of colistin as an agent against multi-resistant Gram-negative bacteria”. Int J Antimicrob Agents 25 (1), 11–25. o. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2004.10.001. PMID 15620821. 
  37. P. Beringer (2001). „The clinical use of colistin in patients with cystic fibrosis”. Curr Opin Pulm Med 7 (6), 434–40. o. DOI:10.1097/00063198-200111000-00013. PMID 11706322. 
  38. S. P. Conway, C. Etherington, J. Munday, M. H. Goldman, J. J. Strong, M. Wootton (2000). „Safety and tolerability of bolus intravenous colistin in acute respiratory exacerbation in adults with cystic fibrosis”. Annals of Pharmacotherapy 34 (11), 1238–42. o. DOI:10.1345/aph.19370. PMID 11098334. 
  39. J. M. Littlewood, C. Koch, P. A. Lambert, N. Høiby, J. S. Elborn, S. P. Conway, R. Dinwiddie, F. Duncan-Skingle (2000). „A ten year review of Colomycin”. Respir. Med. 94 (7), 632–40. o. DOI:10.1053/rmed.2000.0834. PMID 10926333. 
  40. A. Stein, D. Raoult (2002). „Colistin: an antimicrobial for the 21st century?”. Clin Infect Dis 35 (7), 901–2. o. DOI:10.1086/342570. PMID 12228836. 
  41. (2018. december 1.) „Hypoalbuminemia as a predictor of acute kidney injury during colistin treatment”. Scientific Reports 8 (1), 11968. o. DOI:10.1038/s41598-018-30361-5. ISSN 2045-2322. PMID 30097635. PMC 6086859. 
  42. J. Maddison, M. Dodd, A. K. Webb (1994). „Nebulized colistin causes chest tightness in adults with cystic fibrosis”. Respir. Med. 88 (2), 145–7. o. DOI:10.1016/0954-6111(94)90028-0. PMID 8146414. 
  43. W. Kamin, A. Schwabe, I. Krämer (2006). „Inhalation solutions: which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebulizers”. J. Cyst. Fibros. 5 (4), 205–213. o. DOI:10.1016/j.jcf.2006.03.007. PMID 16678502. 
  44. J. Domínguez-Ortega, E. Manteiga, C. Abad-Schilling, M. A. Juretzcke, J. Sánchez-Rubio, C. Kindelan (2007). „Induced tolerance to nebulized colistin after severe reaction to the drug”. J Investig Allergol Clin Immunol 17 (1), 59–61. o. PMID 17323867. 
  45. J. Li, R. W. Milne, R. L. Nation, J. D. Turnidge, T. C. Smeaton, K. Coulthard (2004). „Pharmacokinetics of colistin methanesulphonate and colistin in rats following an intravenous dose of colistin methanesulphonate”. J Antimicrob Chemother 53 (5), 837–40. o. DOI:10.1093/jac/dkh167. PMID 15044428. 
  46. (2003) „Use of High-Performance Liquid Chromatography To Study the Pharmacokinetics of Colistin Sulfate in Rats following Intravenous Administration”. Antimicrob Agents Chemother 47 (5), 1766–70. o. DOI:10.1128/AAC.47.5.1766-1770.2003. PMID 12709357. PMC 153303. 
  47. Y. Koyama, A. Kurosasa, A. Tsuchiya, K. Takakuta (1950). „A new antibiotic 'colistin' produced by spore-forming soil bacteria”. J Antibiot (Tokyo) 3. 
  48. Colistin: An overview. www.uptodate.com . [2016. május 31-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2016. június 6.)
  49. M. Falagas, S. Kasiakou (2005). „Colistin: The Revival of Polymyxins for the Management of Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections”. Clinical Infectious Diseases 40 (9), 1333–41. o. DOI:10.1086/429323. PMID 15825037. 
  50. Dewick, Paul M, Medicinal Natural Products, Third Edition, John Wiley & Sons, 2009

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Colistin című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]