Karcinogenezis

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Karcinogenezis diagramja a károsító ágenstől a rák kialakulásáig
A Várhegy és a Lánchíd a Duna fölött. A Lánchíd rózsaszínű kivilágításban a mellrákkal élők tudatos vállalásának jegyében. Budapest, Magyarország 2002
Ovarium daganat korcsoportonkénti halálozási aránya világviszonylatban - WHO 2004
Prosztatarák korcsoportonkénti halálozási aránya világviszonylatban - WHO 2004
Tumormetabolom
Tumor Screening és Vitális jelek - CDC 2010 július

A karcinogenezis (angolul: carcinogenesis; oncogenesis), onkogenezis vagy tumorképződés hosszantartó, kóros sejtszaporulattal kialakuló sejttömeg, daganat (karcinóma, tumor, neoplasia, rák) többlépéses folyamata, melynek során a daganatsejtben egyre több mutáció halmozódik fel, egyre jobban elvész a sejtosztódás kontrollja.[1][2][3] A daganatképződés rendellenes sejtszaporulatnak köszönhetően jön létre. A rosszindulatú daganatsejtekké történő átalakulása (malignus transzformáció) az egészséges sejteknek működésük minden szintjén mélyreható átalakulások játszódnak le. Zavarok támadnak a sejtek közötti kommunikációban, a jelátvitel élettani folyamataiban, felborul a sejtciklus szabályozása, megváltozik a gének működése, a sejt–mátrix kapcsolatai.[4]

A genetikai transzformáció mechanizmusának, jelenségeinek részletes tanulmányozása az elmúlt 30 évben, a molekuláris sejtbiológia módszertanának fejlődésével vált igazán lehetővé. Az epidemiológiai adatok egyértelműen a többlépéses mechanizmust támasztják alá, a daganatok többsége az időskor betegsége. Az első karcinogén hatás és az igazán malignus tumor megjelenése között gyakran több évtizedes lappangási idő telik el.[5][6]

A rák képződése több lépéses kórélettani folyamat. Az emberi testet felépítő kb. 100 trillió (1014) sejtnek úgy kell kommunikálnia egymással, hogy az emberi testet kb. 80 éven keresztül a kóros sejtosztódástól távol kell tartania minden egyes sejtjét, annak ellenére, hogy ilyen sok sejtünk van, s ezek mindegyike képes rákos elfajulásra, hiszen az emberi populáció nagyobbik felében mégsem fejlődik ki a rákbetegség. A magyarázat erre az, hogy bizonyos sejteket olyan adottsággal ruház fel a beteg szervezet élettani folyamatai, hogy képes átalakulni rosszindulatúvá.

A rákbetegség egy komplex, többfaktoros genetikai hibák okozta rendellenesség, amely a sejtosztódás szabályozottságának elvesztését eredményezi. A genetikai szabályozó rendszer 7 különböző pontján kell rendellenességnek fellépni ahhoz, hogy a rákos elfajulás elkezdődjön. A tumorsejteknek genetikai módszerekkel kell lépésről lépésre megoldásokat találni arra, hogy kontrollálatlanul szaporodjanak, majd szétterjedjenek.[5][7] A sejt az élet alapegysége, így a rákos sejtek számára is. A rák sejtszinten egy genetikai betegség.

A daganatok rövid jellemzése:

  • Több, mint 100 tumor típus létezik
  • A legtöbb tumor csak idősebb korban alakul ki, ami a tumorképződést kontrolláló mechanizmusok létére utal
  • Világszerte 14 millió új esetet diagnosztizálnak évente, a mortalitás 50%.
  • Az emberi élet során 1016 sejtosztódás történik
  • Mindegyikünk 60 vagy több olyan germinális mutációt hordoz, amely a szülőkben még nem volt jelen[8]

Tartalomjegyzék

Kockázati tényezők[szerkesztés]

Sejtosztódás egészséges sejtek és tumorsejtek estében

Egyéb más krónikus, nem fertőző betegségekhez hasonlóan általánosan elfogadott az az etiológiai megközelítés, hogy genetikai és környezeti tényezők összegződésének, együttes hatásának eredőjeként alakulnak ki a daganatos betegségek.[9] Ismeretes, hogy a környezetünkben előforduló rákkeltők (karcinogének) (fizikai, kémiai és biológiai) hatásukat különböző folyamatok útján fejtik ki, és sejtszinten támadáspontjuk is különböző.[10] A genetikai, valamint genetikai epidemiológiai kutatások bebizonyították, hogy a különböző daganatos betegségekkel szemben eltérő mértékű egyéni fogékonyság hátterében genetikai tényezők állnak. Napjainkra egyre elfogadottabbá vált, az a nézet, hogy a daganatos betegségek olyan genetikai betegségek, melyek fogékony egyének karcinogén környezeti expozíciója révén alakulnak ki. A különböző környezeti behatások súlya a daganatos betegségek környezeti meghatározottságában igen eltérő; vitathatatlan az ún. életmód tényezők (táplálkozás, alkoholizálás, dohányzás, reprodukciós és szexuális magatartás stb.) dominanciája.[11][12]

Genetikai fogékonyság[szerkesztés]

Az egészségmagatartás genetikai meghatározottsága a betegségek etiológiájának népegészségügyi értelmezése kapcsán közel egy évszázada általánosan elfogadott álláspont, hogy az egészségi állapotot, ill. annak alakulását környezeti és genetikai tényezők együttesen határozzák meg. „Genes load the gun, but the environment pulls the trigger”,vagyis "A gének töltik be a fegyvert, de a környezet húzza meg a ravaszt." - írta Elliot Joslin már 1921-ben.

Számos közlemény hívta fel a figyelmet egyes daganatos betegségek (emlőrák, vastagbélrák) rokoni halmozódására már a 20. század elején, amely daganatos betegségek esetében az öröklött, ill. átörökíthető fogékonyság szerepére utalt. A daganatokkal szembeni fogékonyság populációs szinten (geográfiai, etnikai stb. szempontból) különböző közösségek esetében észlelhető eltérő előfordulási gyakorisági értékekben nyilvánul meg.

Az emlőrák magas előfordulási gyakorisága jó példája az askenázi zsidó közösségekben, melynek hátterében a BRCA1 gén mutációi állnak. Adott daganatos betegség (emlőrák, vastagbélrák) familiáris halmozódása esetén a veszélyeztetett család tagjai esetében lehetőség van genetikai szűrésre, s igazoltan fogékony egyének esetében célzott szűrővizsgálatokra.[13]

Dohányzás[szerkesztés]

64.300 rákos esetet okoz dohányzás minden évben az Egyesült Királyságban. Ennek alapján a Cancer Research UK képe megjelent 2014-ben

Ma már klinikailag bizonyított tény, hogy a dohányzás a passzív dohányosok számára is veszélyes, azaz a dohányosok környezetében élő, velük nagy gyakorisággal egy légtérben tartózkodók, jellemzően a családtagok számára is veszélyt jelent. Becslések szerint ezek a családtagok daganatos rizikónövekedése a dohányzó családtag rizikójának 30%-a. Valószínűsíthető, hogy a tüdőrák megbetegedések 90%-át, a szájüregi, gége- és nyelőcső daganatok 75%-át, a hólyagrák eseteknek pedig mintegy felét a dohányzás okozza.[14][15][16]

Alkoholfogyasztás[szerkesztés]

A patomechanizmus részben ismert, elfogadott tény, hogy a hepatocelluláris karcinómák hátterében a mértéktelen alkoholfogyasztás áll. Epidemiológiai kutatások eredményei a szájüregi- és a nyelőcsőrák esetében is az alkoholfogyasztás szerepére utalnak. Az alkoholizmus és a dohányzás összefonódása gyakori, ezért az utóbbi daganattípusok esetében bizonytalan megállapítani a két rizikótényező etiológiai súlyának arányát.

Foglalkozási expozíciók[szerkesztés]

Az International Agency for Research on Cancer (IARC) a különböző kémiai anyagok és ipari folyamatok lehetséges rákkeltő szerepét folyamatosan méri. Általánosan elfogadott az a becslés, hogy a daganatos megbetegedések mintegy 4-5%-a foglalkozási expozíció következménye.

Ionizáló és nem ionizáló sugárzás[szerkesztés]

Radioaktivitás és pajzsmirigyrák incidenciája a csernobili katasztrófa után gyermekekben és serdülőkorúakban Belorussziában

A becsült éves sugárzás-kitettség alapján feltételezhető, hogy az összes rákos megbetegedések kb. 1%-a ionizáló sugárzás következménye. A napsugárzás is rákkeltő hatásúként elfogadott az egyéb bőrrákok esetében, és feltételezik, hogy az összes rákbetegség 10%-át (ill. az összes daganatos halálozás 2%-a) nem ionizáló sugárzás (rádióhullámok, mikrohullámok, milliméteres wireless technológiák) okozza. Az ionizáló sugárzás minden formája (röntgen-, gamma-, neutron-, alfa- és béta-sugárzás) és a nem ionizáló sugárzás, különös tekintettel a napsugárzásra rákkeltő hatású lehet.

Exogén nemi hormonok[szerkesztés]

Hormon pótló kezelés (Hormone replacement therapy (HRT)) és a daganatok kockázata a UK-ban

A viszonylag fiatal korban elkezdett, és évtizedeken át fennálló kontraceptívum alkalmazás növeli a korai (premenopauzális) emlőrák relatív rizikóját. Az evidenciákon alapuló orvoslás jelenlegi szakmai álláspontja az, hogy a hosszú időn át tartó, magas napi adagban szedett (1,25 mg, ill. ennél nagyobb mennyiségű) össztradiol-kezelés mellett következik csak be rizikónövekedés az emlőrák és az endometrium daganat tekintetében.

Az androgének lehetséges rákkeltő szerepe[szerkesztés]

Bizonyítottnak nem tekinthető az androgének lehetséges rákkeltő szerepe testépítők körében észlelt megnövekedett hepatoma előfordulási gyakorisága kapcsán.

Táplálkozási tényezők[szerkesztés]

Nehezen állapítható meg, hogy melyik az a táplálkozási összetevő, amelyik egy járványtani vizsgálatban észlelt rizikókülönbségért felelős. Esetenként a rákkeltő komponens jól azonosítható, bár esetleg vitatható, hogy az adott tényező valóban táplálkozási tényezőnek tekinthető.[17][18]

Jelenléte a táplálékban a takarmánynövény gombás fertőződésének következménye (az aflatoxin májrákkeltő hatása ismert).
A mesterséges színező- és ízesítőszerek esetében az esetleges rákkeltő szerep szintén felmerült az emelkedett hólyagrák incidencia kapcsán.[19]
A szervezetbe jutott nitritek és nitrátok a tartósított hús- és halárukkal a béltraktusban jelenlévő baktériumok hatására karcinogén N-nitrózó vegyületekké alakulnak, ezért szerepük a nyelőcső-, a gyomor-, a vastagbél- és a húgyhólyagrák kialakulásában jelentős lehet.
A magas zsírtartalmú étrend daganatos rizikót növelő szerepe szintén jelentős, de az elgondolás a mai napig nem tekinthető teljesen bizonyított. A telített zsírsavakban gazdag étrend szerepét elsősorban emlőrák kialakulása kapcsán feltételezik.[20]
  • rostszegény étrend
A rostszegény táplálkozási szokások rizikónövelők a vastagbélrák kialakulásában, mert a rostok felszíne egyrészt a béltraktusban képződő karcinogén anyagok megkötésére szolgál, illetve a magas rosttartalom esetén lerövidül a táplálék tranzit-ideje a béltraktusban. Mindkét mechanizmus csökkenti annak a valószínűségét, hogy a vastagbélhám karcinogén anyagokkal tartósan kapcsolatba kerül.[21]
A táplálék C-vitamin tartalma gátolja az N-nitrózó komponensek képződését, közömbösíti a DNS-t károsító szabad gyököket
A b-karotin csökkenti a tüdőrák rizikóját
a különböző gyümölcsökben és zöldségfélékben nagy mennyiségben található flavonoidok számos mechanizmus révén képesek a karcinogenezis gátlására.[22][23][24]

Stressz, életmód[szerkesztés]

Bár a kapcsolat a psziché és a rák között több évszázadra nyúlik vissza, és számos vizsgálatot végeztek ebben a témában az elmúlt évtizedek során, szerepe a pszichológiai tényezőknek a rák kialakulásában ellentmondásos. Bár sok tényezőt figyelembe vettek, a figyelem főként a stresszre irányult, amelyeket kísérleti modelleken is értékelték. Az eredmények általában az eset-kontroll vizsgálatokban ellentmondásosak, és időnként több stresszes esemény került rögzítésre jóindulatú tumorokban, mint azoknál, akiknél a rákot mutattak ki. Mivel a rák egy genetikai betegség, nehéz az a feltételezés, hogy a pszichológiai tényezők is tartósan megváltoztathatják a nukleotidszekvenciát, amely előidézéséhez többszörös mutáció szükséges a rák kifejlődéséhez. Jelenleg nincs elegendő bizonyíték arra, hogy megerősítse, hogy a pszichológiai tényezők is kétségkívül hozzájárulhatnak a rák kialakulásához.[25][26][27]

Karcinogének[szerkesztés]

Karcinogének, azok az ágensek, amelyeknek a hatása daganat kialakulásához vezet vagy sietteti a daganatos átalakulás folyamatát. A sejtszaporodás és pusztulás egyensúlyának megszüntetésére alkalmas ágensek, genetikai és epigenetikai okokon keresztül génhibák kialakításával, melynek következtében genetikailag károsodott sejtek szaporodnak fel. A daganatos betegségek 3-ból 1 embert érintenek a világon, vagyis egy embernek kb. 33%-os esélye van a daganatos betegségre. Ez a nagy gyakoriság arra utal, hogy a daganatok létrejötte általában nem monogénes eredetű. Kialakulásuk hátterében számos genetikai eredetű hajlamosító tényező (mutációk) és környezeti hatások állnak. A rákot olyan betegségcsoportként írhatjuk le, amelyet mutáns sejtek korlátlan proliferációja és a szervezetben való szétterjedése jellemez.[28]

Mai tudásunk szerint a rosszindulatú daganatok számos külső és belső hatás következtében, a sejtek DNS-ében bekövetkező változások miatt jönnek létre. A megfigyelés, mely szerint bizonyos vegyszerek karcinogének lehetnek, régről származik: Percival Pott 1775-ben írta le, hogy a here bőrének rákja és a korom expozíció között összefüggés mutatható ki kéményseprők esetében. Az igazi áttörést, és egyben az első kézzel fogható bizonyítékot e témában Yamagiwa és Ichikawa kísérlete hozta 1918-ban, akik ismételten kátrányt kentek nyulak bőrére, mely a megfelelő idő elteltével lokálisan tumor kialakulásához vezetett az állatoknál.

A daganatkeltő ágensre jellemző

  • A kontroll csoporthoz képest szignifikáns mértékben megemeli a daganatok gyakoriságát mindkét nemben.
  • A rosszindulatú daganatok gyakoriságát megemeli, egy vagy két nemben.
  • A spontán daganatok megjelenési idejét jelentősen megrövidíti.
  • Ritkán előforduló daganatok szokatlan magas gyakoriságát idézi elő.

A karcinogének nem gének, hanem különböző ágensek, amelyek a sejtosztódást daganatos sejtburjánzás irányába terelik. A mutációt indukáló anyagok a mutagének, ezek sem gének, hanem olyan vegyületek vagy ionizáló sugárzások, amelyek fokozzák a mutációk kialakulásának veszélyét, növelik meg a rákos betegségek kockázatát. Az ilyen, nyilvánvalóan külső eredetű mutációkat indukált mutációknak nevezzük. Ezek nagy szerepet játszottak a kísérletes genetikai tudományának kialakulásában.

Azokat a géneket, melyek mutációjuk vagy kóros mértékű expressziójuk következtében elősegítik a sejtek daganatos átalakulását proto-onkogéneknek nevezzük. Onkogén a sejtek növekedését szabályozó, rákos megbetegedést elősegítő gének. Onkogének nemcsak a transzformációt kiváltó vírusokban, virális onkogén (v-onc), hanem normális sejtekben is megtalálhatók, sejtes, celluláris onkogén (c-onc). Ez utóbbiakat, tehát a celluláris onkogéneket proto-onkogéneknek nevezzük, melyek általában a sejtek szaporodását, apoptózisát, vagy a sejtciklusba lépést szabályozzák.[29]

Története[szerkesztés]

Kéményseprők rákja, mára már azonosították, mint a herezacskó laphámrákját, amely egy foglalkozási betegség

Az első ismert kémiai eredetű daganatok foglalkozási betegségek voltak.

1775- Sir Percival Pott, angol orvos azt találta, hogy a scrotum daganat halmozottan fordul elő kéményseprőkön, amelyt a korom okozhatja.
1916 - Yamagiwa és Ichikawa (Japán): Kátrány-ecseteléssel bőrrák kelthető nyulakon.
1920 - Kennaway (UK): A kátrányban lévő PAH-ok (benzpirén, dibenzantracén) karcinogének.
1895 - Rehn, német orvos szerint a festékipari munkások között gyakori a hólyagrák.
1937 - Heuper (USA) szerint a 2-aminonaftalin (2-naftilamin) kutyákban hólyagrákot okoz. A 2-naftilamin és a benzidin "azofestékek" = "anilinfestékek" szintézisének kiinduló vegyületei.

Karcinogének hatásmechanizmusa[szerkesztés]

A külső környezet hatásai megnyilvánulnak a genetikai információ érvényre jutásának szintjén, epigenetikain is, de a karcinogén anyagok közvetlenül a sejtek genetikai állományában okoznak károsodást, melyek azok daganatos átalakulásához vezethetnek. Elméletileg a karcinogének minden gént ugyanakkora eséllyel károsíthatnának, a valóságban mégis megfigyelhető, hogy az egyes daganatkeltők különféle molekuláris „ujjlenyomatokat” hoznak létre, melyek kapcsolhatóak egy adott vegyi anyaghoz, és annak adott hatásához. A hepatocelluláriskarcinóma (HCC) esete, ahol a Kína és Afrika bizonyos részein egy gomba metabolitja, az aflatoxin B1 fogyasztása áll a betegség kialakulásának hátterében, míg a Föld más részein jellemzően a krónikus hepatitis B fertőzés következményeként alakul ki az elváltozás.[31][32] Bár az eredmény mindkét esetben ugyanaz volt, a primer májdaganat, a változás molekuláris szinten különböző. Az aflatoxin expozíció esetén 249 ser p53, vagyis transzverzió a 249-es kodonban, míg a fertőző májgyulladásban egyéb p53 mutációk jellemzőek. Ezek és hasonló megfigyelések bizonyítják, hogy a tumorok molekuláris ujjlenyomatainak vizsgálata közelebb vihet az iniciátor ágensek megtalálásához.

Az ilyen típusú rákkeltők három fő csoportba sorolhatóak:

  • kémiai anyagok
  • sugárzó energia
  • onkogén mikróbák, jellemzően vírusok.

Az ágensek mindegyike önmagában is karcinogén, azonban többségük szinergistaként működve erősíti a többi hatását.

A karcinogének hatásmechanizmusuk alapján két csoportba sorolhatóak:

  • direkt-karcinogének
nem igényelnek szerkezeti átalakítást a szervezetben
  • prokarcinogének
az élő szervezetben még metabolikus módosulásokon mennek keresztül mielőtt „hatékony” karcinogénekké válnak. E molekulák szerkezete nagyon változatos, egy dologban azonban egyformák: erősen elektrofilek, így a sejtek nukleofil, elektronban gazdag részeihez vonzódnak, ezekkel reagálnak. Ezek a nemn-enzimatikus reakciók kovalens adduktok kialakulásához vezetnek a karcinogén ágens és a célmolekula, leggyakrabban a DNS között. A néhány direkt ható alkiláló és acilező szertől eltekintve, melyek önmagukban elektrofilek, a legtöbb kémiai rákkeltő prokarcinogén.

Metabolizmusuk[szerkesztés]

léteznek olyan jelátviteli utak, sejten belüli folyamatok, melyek a prokarcinogének, illetve deriváltjaik inaktiválását végzik. Így világosan látható, hogy egy prokarcinogén aktiválódása összetett folyamat, mely a gazdaszervezet jellemzőitől, az aktiváló és inaktiváló folyamatok egyensúlyától függ. A legtöbb karcinogént a citokróm p450-dependens mono-oxigenázok metabolizálják. Az ezen enzimeket kódoló gének rendkívül polimorfak, melynek eredményeként nagy individuális különbségek figyelhetőek meg az enzimek indukálhatóságában és aktivitásában.

  • CYP1A1
a policiklusos aromás szénhidrogéneket metabolizálja, a fehér népesség kb. 10%-ában könnyen indukálható - ezeknél az embereknél a dohányzás nagyobb eséllyel okoz tüdőrákot; a betegség kialakulásának rizikója ebben a csoportban mintegy hétszer nagyobb).
  • glutation-S-transzferázt (GST) kódoló gén
a glutation-S-transzferázt (GST) kódoló gén is polifomorf, a fehér népesség közel 50%-ában mind a húgyhólyag-, mind a tüdőrák kialakulásának esélye megnő a hordozó dohányosokban a gén egy deléciója miatt.[33]

A daganat képződés fázisai[szerkesztés]

A felső kép egy jóindulatú daganatot ábrázol, amely nem-invazív, általában kerekded formájú, rostos kötőszövet zárja körül. Az alsó képen egy rosszindulatú daganat látható, amely szabálytalan alakú, erekkel átszőtt, és ez invazív, áttöri a bazális membránt

.

Iniciátor[szerkesztés]

Az iniciátor beindítást, bejelölést jelent, amely genotoxikus hatású, irreverzibilis, szomatikus mutációt jelent és dózisfüggő, nincs küszöbdózis. Pl. egérbőr: iniciátor (uretán), promoter (kroton olaj)

Promoter[szerkesztés]

A promoterek epigenetikus, reverzibilis hatással rendelkeznek. Csak előzetes iniciáció után, hosszú ideig adva okoznak daganatot, dózisfüggő a hatásuk, van küszöbdózisuk.

Komplett karcinogén[szerkesztés]

Magában adva karcinogén (iniciátor és promoter is). pl., uretán egértüdő.

Prokarcinogén[szerkesztés]

A szervezetben a metabolizmus során képződik.

Hat jellemző tulajdonsága a sejteknek, amelyek együttesen a karcinogenezist elindítják[szerkesztés]

  • Nem veszik figyelembe a sejtosztódás külső és belső szignáljait
  • Tendenciaszerűen ellenállnak a sejthalálnak
  • Képesek megkerülni a sejtosztódás programozott korlátait, mentesülve az osztódási öregedéstől és elkerülve a differenciálódást
  • Genetikailag nem stabilak
  • Kilépnek, majd elhagyják eredeti szövetüket (invazívak)
  • Idegen szövetben képesek életképesek, túlélnek, szaporodnak és metasztázisra képesek

A tumor méretbeli változása[szerkesztés]

Befolyásolja az aláírás mérete az emlőrák prognózisát
Ἇ: tumor átmérő (mm)
100 –––––– • † 1012 daganatsejt, EXIT
|
| 10 ----- • 109 tapintható daganat
| 8 ---- • 108 RT képen látható
| 1
|
|——————————>
10 20 30 40 (%)
tumorkifejlődés (megkettőződés)

Karcinogén hatás előrejelzése[szerkesztés]

Egy adott anyag humán karcinogén voltának bizonyítása igen nehéz és hosszú folyamat. Az ember sok külső hatásnak, többek között gyógyszereknek, vegyszereknek, ipari szennyezésnek van kitéve. Emellett az expozíció és a tumorok kialakulása között jellemzően hosszú látencia idő, akár 15-20 év is eltelik. Az, hogy sejtvonalakon vagy laboratóriumi állatokon végzett kísérletek alapján karcinogén egy adott kemikália, még nem bizonyító értékű emberre gyakorolt hatására nézve. A karcinogenezis folyamatában az egyes karcinogének iniciátor vagy promoter szerepet töltenek be.

A folyamat indulásakor egy adott, megfelelő karcinogén (iniciátor) hatása, melynek eredményeként a sejtek olyan módosulásokon esnek át, melyek lehetővé teszik a rosszindulatú elfajulást. A promoterek a már iniciált sejtekben indukálják a daganatos átalakulást. Hatásuk reverzibilis, ha a hatás nem érkezik megfelelő időközönként, akkor a köztes időben, amennyiben a sejt repair mechanizmusai jól működnek sikeresen helyreállítják a károsodást, és nem következik be a rákos elfajulás. Elmondható tehát, hogy a két történés összehangolt, együttes hatására van szükség a karcinogenezis lefolyásához.

Genotoxicitási tesztek[szerkesztés]

Ezekkel azt vizsgálják in vitro vagy in vivo, hogy a vegyület vagy annak metabolitja okoz-e DNS-károsodást, kromoszóma-károsodást, vagy mutációt. Pozitív genotoxicitás valószínűsíti, hogy a vegyület karcinogén és terratogén hatású.

  • DNS károsodását közvetlenül
Comet assay
  • DNS károsodását közvetve
a károsított DNS reparációját jelzik, UDS és SCE kimutatása
  • Kromoszómák károsodását
Mikronukleusz teszt; kromoszóma-aberrációs teszt
  • Mutagén hatás
Ames teszt, teszt TK+/-egér-limfóma sejteken (L5178Y), MutaMouse teszt

Karcinogenitási tesztek[szerkesztés]

Ezek olyan állatkísérletek vagy tenyésztett sejteken végzett kísérletek, amelyekben azt tesztelik, hogy a tesztvegyület tartós adagolása ill. jelenléte a sejtek környezetében okoz-e daganatot az állatokban, ill. a daganatkeltő vegyületekre jellemző sejttranszformációt, vagyis a sejtek fenotípusának jellegzetes változását.

  • In vivo
Klasszikus bioassay egéren vagy patkányon

Alternatív karcinogenitási tesztek: Tg-rasH2 egéren vagy p53+/- haploinszufficiens egéren

  • In vitro
SHE (Syrian hamster embryo) sejt transzformációs assay

Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése[szerkesztés]

A karcinogén hatás bizonyítottságának megállapítása (ARC, CRC, IARC).

  • Humán epidemiológiai adatok
teljesen bizonyított (2A): ok okozati összefüggés bizonyított az expozíció és a daganat között
részlegesen bizonyított (2B) : ok okozati összefüggés meggyőző, de nem a bizonyítás nem 100 %-os
nem bizonyítható (3)
bizonyított, hogy az expozíció nem daganatkeltő (4)
  • kísérleti állatokban kapott adatok
teljesen bizonyított: a rákos daganat számának jelentős emelkedése
részlegesen bizonyított: a rákos daganat számának jelentős emelkedése
nem bizonyítható
bizonyított, hogy az expozíció nem daganatkeltő

Fizikai[szerkesztés]

Az ionizáló sugárzás, UV sugárzás, azbeszt v. hasonló dim. üveg (tüdő), idegentest, műanyaglap – patkány. A sugárzó energia (napsugárzás, ionizáló elektromágneses sugárzás képében) minden sejttípusra, in vitro és in vivo is karcinogénnek bizonyult.

Napsugárzás[szerkesztés]

A rizikó nagysága függ az UV hullámok fajtájától, a sugárzás intenzitásától és a bőr melanin tartalmától. Azok a fehér emberek, akik többször leégtek, de lebarnulni nem tudnak, és olyan helyen élnek, ahol extrém mértékű napsugárzásnak vannak kitéve, mint pl. Ausztrália, ők a legnagyobb rizikóval rendelkeznek a bőrrákokra tekintettel. A genetikából fakadó rizikótényezők; a pigment karakterisztika, mint a szem- és hajszín, a bőr anyajegyességének mértéke a legfontosabb személyre jellemző tényezők. Az UV spektrum a hullámhossz alapján három alcsoportba osztható:

  • UVA (320-400 nm)
  • UVB (280-320 nm)
UVB tartható felelősnek a bőrrákok kialakulásáért (pirimidin-dimérek kialakulását okozza a DNS-ben
  • UVC (200-280 nm)
UVC sugárzás is mutagén, az ózonréteg védő szerepe miatt hatása nem érezhető.

Az UV sugarak több útvonalon keresztül hathatnak a sejtekre

  • sejtosztódás-gátlás
  • enzim inaktiváció
  • mutáció indukció
  • kellően nagy dózisban akár a sejtek elpusztítása

Az UVB sugárzás mutációkat okoz az onkogénekben és a tumorszupresszor génekben egyaránt (ras, p53). A természetes napsugárzás mellett a szoláriumok rendszeres használata is növeli a bőrrákok kialakulásának kockázatát.[34]

Ionizáló sugárzás[szerkesztés]

Mind az elektromágneses, mind a részecske sugárzások karcinogének. Ezt sok bizonyíték támasztja alá:

  • röntgen sugárzás úttörői közül sokaknál előfordult bőrrák
  • radioaktív elemeket bányászó munkások körében tízszer gyakoribb volt a tüdőrák

az átlag népességhez viszonyítva

  • Hiroshima és Nagasaki atombomba támadást túlélő lakossága körében előbb a leukémiák, majd az * emlő-, vastagbél-, pajzsmirigy- és tüdőrákok incidenciája is jelentős emelkedést mutatott[35]

Az ember nem minden szerve egyformán érzékeny a sugárzásra: a leggyakrabban a leukémiák és pajzsmirigyrákok, ezt követően emlő-, tüdő- és nyálmirigyek malignitásainak incidenciája nő meg, míg a bőr, a csont és az emésztőrendszer relatíve védettnek tekinthető a sugárzás hatásaival szemben.

Biológiai[szerkesztés]

  • paraziták: Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis
  • vírusok: HTLV 1, HIV, Herpes simplex 2. típ., Eppstein-Barr, Hepatitis B, Human Papilloma
Az elsőként felismert onkovírus a csirkékben srarkomát okozó Rous sarcoma vírus volt, melyet Peyton Rous írt le 1911-ben.
A Helicobacter pylori Gram-negatív kórokozó, mely a gyomor különböző régióiban okoz krónikus gyulladást. Ez a betegek mintegy 80%-ában tünetmentes, azonban következményeként fekélyes gyomor- illetve duodenális fekélyek, ezek talaján malignus elfajulás jöhet létre.

Kémiai, vegyi anyagok[szerkesztés]

Direkt ható alkiláló szerek[szerkesztés]

Általában gyenge karcinogének. Bár elsőre meglepőnek tűnhet, több citosztatikus bázisszer tartozik ide (pl. a ciklofoszfamid), melyek nemcsak az onkológiában, hanem az immunológiában is használatosak immunszupresszív hatásuk miatt. Mivel hematológiai és szolid malignitások kialakulásában játszhatnak szerepet, alkalmazásuk pontos mérlegelést igényel.

Policiklusos aromás szénhidrogének[szerkesztés]

A ma ismert legpotensebb karcinogéneknek tekinthetőek, in vivo metabolikus aktivációjuk szükséges. A bőrre kerülve bőrrákot, a szubkután szövetekbe injektálva szarkómát, különböző szervekbe juttatva lokálisan alakítanak ki malignus daganatokat. Nagy mennyiségben találhatóak a cigarettafüstben, valamint füstölt húsokban és halakban. Dohányzás során belélegezve többek között gége-, tüdő- és húgyhólyag-, az emésztőrendszerbe jutva nyelőcső- és gyomorrák kialakulását okozzák.

Aromás aminok és azo festékek[szerkesztés]

Többségük a májban okoz rosszindulatú daganatot, ahol a potens karcinogén a citokróm p450 oxigenáz rendszer közreműködésével alakul ki. Az acetilaminofluorén patkányokban orális bevitelt követően HCC kialakulásához vezet.

Természetesen előforduló karcinogének[szerkesztés]

Az Aspergillus flavus gombafaj a nem megfelelően tárolt gabonában és mogyorófélékben telepszik meg, az általa termelt aflatoxin B1 hepatikus karcinogén.

Nitrózaminok és amidok[szerkesztés]

Az emberi emésztőrendszerben baktériumok segítségével alakulnak tovább nitritekké, melyek jellemzően a gyomorrákok kialakulásában játszanak szerepet. Főleg tartósítószerekben fordulnak elő, bizonyos területeken az ivóvízben is megtalálhatóak.

Egyéb ágensek[szerkesztés]

Hosszú azbeszt expozíció, foglalkozási ártalomként légúti és emésztőrendszeri daganatok, valamint jellemzően malignus mezotelióma kialakulásához vezet. A vinil-klorid monomer, a poli-vinil-klorid (PVC) alkotóeleme először állatokban bizonyult karcinogénnek. Később kimutatták, hogy emberben nagyon ritkán a májban előforduló hemangioszarkóma gyakoribb kialakulásáért felelős. Króm, nikkel és egyéb fémek gőzének belégzése tüdőrákot okozhat. Kontakt-hatás esetén az arzén bőrrákot okoz.

Kémiai karcinogén promoterek[szerkesztés]

Legalább olyan fontos szerepet játszanak, mint az iniciátorok. Jellemzően nehezebben kontrollálhatóak, endogén ágensek is tartoznak közéjük, mint például különböző hormonok, epesavak. Karcinogén hatásukra egy ismert példa: magas zsírtartalmú táplálékok fogyasztása nagyobb mennyiségű epesav képződéséhez vezet, mely kísérleti modellekben a vastag- és végbélrákok előfordulási gyakoriságát növelte.

A daganatok elnevezése, formái[szerkesztés]

Dietil-stilbösztrol (DES) méhnyak. Metaplasticus laphám sejtfészkek mikroglanduláris megnagyobbodása

A neoplázia szót Galeno görög orvos 2. században használta a nem egészséges, rendellenes sejtosztódás leírására. A neoplázia terméke a daganat, a tumor (neoplázia = tumor).
A öt különböző „plasiák”-t ismerünk:

  • Hyperplasia
  • Metaplasia
  • Dysplasia
  • Desmoplasia
  • Neoplasia

Napjainkban valamennyi rosszindulatú daganatra használják a „rák” szót még a külföldi irodalomban is. Ennek megfelelően a tumorgenezis görög eredetű szóval onkogenezis a daganat fejlődését jelent, míg a karcinogenezis kifejezetten a rosszindulatú daganatok kialakulását jelenti. A rák kezdetben a rosszindulatú tumorok legnagyobb, az epiteliális sejtek elváltozásából származó csoportját jelentette. Hippokratészt egy rákos sejt alakja a rákra, az állatra emlékeztette. A rákot jelentő karcinóma szó közös eredetű a rák latin és angol megfelelőjével, a „cancer”-rel.

A daganatok elnevezése[szerkesztés]

  • Parenchyma: a proliferáló, genetikusan károsodott* sejtek
  • Stroma: a kötőszöveti állomány (rostok, matrix) és az erek (ér és nyirok) (desmoplasia, scirrhosus, medullaris etc)
  • Suffix „-oma” (fibroma, melanoma, carcinoma, sarcoma etc)
  • „Cancer”, „Rák”: a malignus daganatok „köztudatban” használt elnevezése („rák”/carcinoma: hámeredetű malignus tumor az orvosi/pathologiai értelemben)
  • „Solid” tumor: nem a „vérsejtekből” eredő daganat, összefüggő masszát alkot (a leukemákat és a lymphomakat (többnyire) nem tekintjük solid tumornak, mivel a sejtjeik rendszerint nem alkotnak kohezív masszát vaszkuláris stromával)

A karcinóma epiteliális, a szarkóma izom-és kötőszöveti, a leukémia és limfóma vérképzőszervi, a melanóma melanocita-eredetű, a glióma pedig idegrendszeri daganatot jelent. A kiindulási szerv nevét előtagként szokás használni (hepatokarcinóma: májrák, oszteoszarkóma: csontrák). Ugyanabból a szövetből – ha többféle eredetű sejtből áll – többféle daganat képződhet, ezért például a bőrrák gyűjtőfogalom, mert bele tartozik a bazális sejtekből álló karcinóma, a laphámrák és a jóval ritkább, de veszélyesebb melanóma is.[36]

  • Adenoma
a glanduláris/szekréciós hámbólkiinduló tu (pl:máj,mellékvese, vese, pancreas, nyálmirigy stb.)
  • Cystadenoma
a mirigysejtek által határolt-formált cisztikus massza (cysta, cystoma, pseudocysta elkülönítése)
  • Papilloma
nem-szekréciós hámból – laphám, átmeneti hám – kiinduló benignus tu (elágazódó, szemölcsös növedékek) (bőr, nyh, hólyag, nyelőcső, vagina stb), verruca
  • Polyp
a nyh-ból kiemelkedő növedék (nyeles vagy szesszilis) (intestinalis, gastrikus, cervical is etc. Benignus, de cc)
  • Carcinoma
a hámszövetből kiinduló malignus tu
– Laphám cc (squamous:elszarusodó, nem elsz.)
– Basal sejtes cc – Krompecher tu (!!!)
– Adenocc , cystadeno cc stb
  • Sarcoma
a mesenchymalis sejtekből kiinduló tu (fibrosarcoma, oseteosarcoma, rhabdomyosarcoma etc)
  • Karcinóma – epiteliális eredet
  • Szarkoma – támasztószöveti származás
  • Leukémiák – hemopoetikus sejtekből ered
  • Idegsejtekből származók
  • Adenoma – jóindulatú epiteliális daganat, amely mirigyes szerkezetű
  • Adenocarcinoma – ugyanannak a rosszindulatú formája
  • Chondroma, chondrosarcoma – jó vagy rosszindulatú porcdaganatok

A daganatok várható prognózisa, „veszélyessége”[szerkesztés]

Becsült szomatikus mutációs ráta méretarányosan
Jóindulatú (benignus) tumor[szerkesztés]

Jól differenciált struktúra, lassú, expanzív növekedés, kevés és szabályos mitózis jellemzi, amelyt jól körülhatárolt, tok vesz körül rendszerint, de nem mindig. Nem invazív, sohasem metasztatizál, növekedése lassú, az élettel összeegyeztethető ( Elhelyezkedés (pl.agytumor), Necrosis, vérzés (pl. Adenoma hepatis – ruptura), Valamely anyag túlzott termelése (pl. Hormonok)).

  • Egy parenhimális sejttípus
mesenchymalis: fibroma, lipoma, chondroma, myoma, haemangioma etc
epithelialis: papilloma, adenoma, naevus etc
  • Több, mint egy sejt típus (kevert)
fibroadenoma, pleomorphic adenoma etc
  • Teratogén (több, mint egy csíralemez)
érett teratoma, dermoid cyst
  • Cysta
nem-tumoros sejtek által bélelt üreg
  • Pseudocysta
üreg, melynek falát nem bélelik hámsejtek (pl. Nekrózist, vérzést követően)

Rosszindulatú (malignus) tumor[szerkesztés]

Atipikus szerkezet, gyorsabb, infiltratív növekedés jellemző, amely valódi tokkal nem rendelkezik vagy infiltrálja a tokot a sejtszaporulat. Metasztázist képez(het) gyors növekedéssel, prognózisa kedvezőtlen. Progresszív növekedés, Metastasis, Necrosis (kiterjedt), vérzés, fertőzés. Cachexia (TNF , IL-1), Valamely anyag fokozott termelése (CEA, AFP etcdiagnosis!). Paraneopláziás szindromák.

  • Egy parenhimális sejttípus
mesenchymalis: fibrosarcoma, liposarcoma etc....,
epithelialis: laphám eredetű: laphámrák (cc.planocellulare keratoides, non-...), basal cell cc, Mirigyhám eredetű: adenocc, Egyéb: malignant melanoma etc
  • Több, mint egy sejttípus
Wilms tumor (vese), etc
  • Teratogén
immature teratoma, teratocarcinoma
  • Teratoma
több, mint egy csíralemez elemei (hám, ktsz, csont, ideg, zsír stb. Lehet benignus

v. Malignus)

  • Cystoma
cysticus tu, melyben az üreget tumor sejtek bélelik

Paraneopláziás szindromák (PNSz)[szerkesztés]

A PNSz olyan a daganathoz társuló tünetegyüttes, amelyet sem a daganat lokális vagy távoli terjedésével, azaz az elsődleges vagy áttéti tumor elhelyezkedésével, sem az alapszövetból, melyből kiindult, funkcionális aktivitásával nem tudunk magyarázni. (közel 10%-ban)

  • Jelentősége
korai diagnosztikus jel lehet, klinikai problémát okozhat
  • Formái
Endocrinopathiák: ektópiás hormontermelés kissejtes tüdőrákban – ACTH; Hypercalcemiában PTH termelés squamous tüdő cc-ban, emlő, vese, petefészek cc-ban; ADH termelés kissejtes tüdőrákban; Carcinoid szindróma: carcinoid tumorokban, ahol szerotonin-, hisztamin-szekréció, amely hyperperistaltikas, diarrhea, bronchospasmus, tricuspidalis billentyű fibrosis alakul ki, amely diagnosztikus jel.
Ereket érintő elváltozások: migráló vénás thrombosis (Trousseau’s thrombophlebitis) pancreas cc-ban, DIC: szimultán thrombogenesis és thrombolysis bármely előrehaladott tumorban.
Bőrtünetek: dermatomyositis emlőrákban, tüdőrákban, acanthosis migricans.
Ideg- izomrendszer: degeneráció, neuropathia, myasthenia.
Csontrendszer: hipertrófiás osteoarthropathia

A tumorsejt morfológiája[szerkesztés]

A tumorsejtek nagymértékben különbözve hasonlítanak normális megfelelőikhez. A jól differenciált tumorok sejtjei kevéssé térnek el a normális szöveti képtől, a dedifferenciált, anaplasztikus tumorok ellenben inkább az embrionális sejtekhez hasonlítanak, organellumaik az érett szöveti sejtekének szinte csak „karikatúrái”. Leszögezhető általános szabályként, hogy a „legbetegebb” sejtek sem tartalmaznak olyan morfológiai jegyeket, melyek kizárólagosan a daganatsejtet jellemeznék.

Sejtmagelváltozások[szerkesztés]

A sejtmagot gyakran a fokozott aktivitás jellemzi. A daganatszövet mitotikus indexe, vagyis az osztódó sejtek aránya emelkedett, az interfázikus magok általában duzzadtabbak. Differenciálatlan tumorokra jellemző az eukromatinizáció, amely azt jelenti, hogy a kromatin állománya kevéssé elektronszóró, a heterokromatin keskeny marginális kromatinsávra korlátozódik. Differenciált daganatokban fokozott viszont a kromatin-kondenzáció is. A nukleolusz-elváltozások nemritkák, hipertrófia, a fibrilláris állomány dominanciája fokozott riboszómaképzést jelez.

A sejtmag lebenyezettsége, hiperszegmentációja, bizarr magalakok és nukleolusz-hipertrófia együttes megjelenése poliploid daganatok jellemzője. A maglebenyezettséget okozó citoplazmatikus betüremkedések pszeudoinkluziók formájában jelenhetnek meg elektronmikroszkópos felvételeken. A sejtmagon belül megfigyelhető citoplazmatikus organellumokat kettős maghártya választja el a mag többi részétől.

Citoplazma és a sejtfelszín eltérései[szerkesztés]

A daganatsejt differenciáltsági állapotától függően organellumszegénység vagy éppenséggel túlzsúfoltság is létezhet. A mitokondriumok száma megnőhet, bizarr, degenerált alakok jelenhetnek meg. A durva felszínű endoplazmatikus retikulum eltűnését általában a szabad riboszómák felszabadulása kíséri.

Más daganatokban az endoplazmatikus retikulum hipertrofizál. Zárványok, glikogén-, lipidszemcsék felszaporodása gyakori. Epiteliális tumorsejtek között a dezmoszómák felszaporodása kompenzációs mechanizmusnak tekinthető a sejt–sejt kapcsolatok erősítésére. A sejtek legömbölyödését citoszkeletonváltozások (pl. a mikrofilamentum rendszer átrendeződése) eredményezi. Az intermedier filamentumok diagnosztikus markerként használhatók a daganatsejtek eredetére vonatkozóan: minden carcinoma citokeratint, a sarcomák, lymphomák, melanoma malignum vimentint, a myosarcomák dezmint, az astrocytomák gliafehérjéket, a neuroneredetű daganatok neurofilamentumokat tartalmaznak.

A tumor eredete immuncitokémiával tisztázható. Hámeredetű daganatok esetében a szöveti invázió megindulásának biztos jele a hámsejteket a kötőszövettől elválasztó lamina basalis (bazálmembrán) károsodása.

Örökletes daganatszindrómák (familiáris daganatok)[szerkesztés]

A familiáris halmozódást mutató daganatos betegségek esetében az első daganatkeltő mutáció öröklött, az egyén minden sejtjében jelen van. A daganatos betegségre való hajlamot a gének, s nem magát a betegséget örökítik. Az összes daganatos betegség kb. 5%-a örökletes daganat-szindróma, melyek hátterében tumorszupresszor gének, stabilitás gének és ritkán proto-onkogének mutációi állnak.

Retinoblastoma[szerkesztés]

Mintegy 40%-a örökletes a retinoblastomáknak, amikor az RB1 gén egyik allélja örökölten mutált. A betegség akkor alakul ki többek közt, ha szomatikus mutáció következtében a második allél is inaktiválódik. A retinoblastoma penetranciája nagyon magas, ez azt fejezi ki, hogy a mutáns gént hordozók hány százalékában alakul ki a betegség.

Emlőrák[szerkesztés]

Az emlőrákok kb. 20%-a kapcsán valószínűsíthető genetikai meghatározottság, melyek kisebb hányada esetében áll fenn dominánsan öröklődő mendeli prediszpozíció. Az emlőrák és az ovárium carcinoma családi halmozódását, mely a betegség genetikai meghatározottságát egyértelműen jelzi a Broca pedigree jól példázza.

"Emlőrákgének"[szerkesztés]

Emlőrákos családok kapcsoltsági vizsgálata alapján az amerikai Mary-Claire King professzor a 17-es kromoszóma hosszú karján feltételezte egy „emlőrák gén” lehetséges helyét. Négy év kemény munkájával fedezték fel a BRCA1 gént, majd – a negatív családok vizsgálatával – a BRCA2 gént a 13-as kromoszómán.

Számos gén módosulata kapcsolatba hozható az emlőrák iránti öröklődő fogékonysággal, köztük leggyakrabban, az esetek >80%-ban a BRCA1 és BRCA2 „emlőrákgének” örökölt mutációi fordulnak elő, ahol a gén penetranciája igen magas. A BRCA1 és a BRCA2 gének az emberi genom legnagyobb génjez közé tartoznak és a 13-as kromoszómára lokalizálódnak. Az általuk kódolt fehérjék olyan fehérjekomplexnek a részei, amely a kétszálú DNS törése kapcsán aktiválódó javító folyamatokban vesznek részt. Mindkét BRCA gén TS génnek tekinthető.

BRCA1/2 mutációs háttérre utaló markerek[szerkesztés]

Az emlőrák kialakulása is többlépcsős folyamat: az emlőrák kialakulásában a MYC, CCND1 (ciklinD1), ERBB2 (HER2/neu) és ERBB3 gének kapnak szerepet.

A BRCA1/2 mutációs háttérre utaló markerek:

  • fiatal korban jelentkező megbetegedés,
  • rosszindulatú tumor kétoldali előfordulása,
  • férfi emlőrák (BRCA2 mutáció valószínűbb),
  • petefészekrák családi előfordulása.

Vastagbélrák[szerkesztés]

Kialakulásának útvonalai[szerkesztés]

  • Kromoszómainstabilitás útvonal
Az APC gén mutációja vagy elvesztése a vastagbélben polipképződéshez vezet, majd számos más gént érintő mutáció (pl. K-RAS, TP53) vagy inaktiváló deléció (pl. a 18q21 és a 19p13.3 kromoszómarégiókban) tumorprogresszióhoz (carcinoma- és áttétképződéshez) vezet.
  • Mikroszatellita instabilitás útvonal

A DNS-hibajavítás zavara miatt a vastagbelet érő mutagén hatások javíthatatlan DNS-károsodásokat okoznak, ami adenoma képződés esetén annak progresszióját serkenti.

Családi daganatszindrómák[szerkesztés]

  • Familiáris adenomatosus polyposis (FAP)
Autoszomális domináns öröklésmenetű FAP áll a vastagbélrákok kb. 1%-ának hátterében. A polipok már a 20. életév előtt megjelennek, s gyakorlatilag 100%-ban bekövetkezik ezek (ill. ezek közül néhány) rosszindulatú elfajulása.
A FAP-szindróma kialakulásának hátterében az APC gén örökölt mutációi állnak. Normális körülmények között az APC a nem kötött β-katenint foszforilálja, majd lebontja, ezáltal csökkenti, ill. alacsonyan tartja a sejtek szabad β-katenin-szintjét. A mutált gén az APC funkcióvesztéséhez, s a szabad β-katenin felhalmozódásához vezet. A sejtmagba áthelyeződő β-katenin fokozza a sejtproliferációt serkentő gének kifejeződését.
  • Örökletes, nem polyposis talaján kialakuló vastagbélrák szindróma (Lynch-szindróma)
Autoszómális domináns öröklésmenetű Lynch szindróma áll a vastagbélrákos esetek 2-4%-ának hátterében. A HNPCC gént hordozó heterozigóta egyének élettartamra vonatkoztatott vastagbélrák kockázata igen magas (férfiak esetében 90%, nők esetében 70%, de esetükben emelkedett endometriumrák kockázattal is számolni kell). A Lynch szindróma kialakulásáért a DNS hibás bázispárosodásait javító ún. mismatch-repair rendszer génjeinek mutációi felelősek, a családi szindrómákban leggyakrabban az MLH1 és MSH2 gének örökölt mutációi fordulnak elő.

Karcinogenezis molekuláris alapjai[szerkesztés]

A karcinogenezis három stádiuma
A proto-onkogének és betegségek, amelyeket okozhatnak

A nyugati kultúrákban a daganatos megbetegedések, a szív- és érrendszeri betegségek után a második legfontosabb halálok a rangsorban, melynek aránya országonként változik, átlagosan 20% feletti az esély arra, hogy daganatos betegségben fogunk meghalni. Napjainkra az az egységes nézet alakult ki a kutatók között, hogy a daganatképződés oka nem más, mint a daganatokkal kapcsolatos génekben bekövetkezett mutációk felhalmozódása. Mára azonban új kutatási eredmények láttak napvilágot, amelyek más dimenziókba helyezik a daganatképződés kialakulásának mechanizmusát. A modern molekuláris genetikai kutatások fő törekvése a betegségekre való hajlam okainak kimutatása a betegség kialakulása előtt, hiszen ez lehetőséget ad a prevención alapuló terápiás eljárások kidolgozására (gyógyszeres kezelés, gyakori vizsgálatok, életmódváltás)[37]

A karcinogenezis molekuláris szeletei[szerkesztés]

A karcinogenezis folyamatának egyre több molekuláris szeletét térképezik fel a molekuláris biológusok.

A daganat két fő jellegzetessége:

  • a kontrollálatlan sejtszámnövekedés
  • a gazdaszervezeten belüli szétterjedés

A daganatok genetikai betegségek, ahol a „genetikai” szónak kétféle tartalmi jelentése van:

  • örökölhető
nem teljesen egyértelmű az, hogy örökölhető-e a daganatos betegség. Vannak ugyan olyan öröklődő allélok, amelyek közel 100%-os eséllyel daganatot váltanak ki a gazdaszervezetben, az igazság valójában azonban az, hogy a betegség kialakulásának esélye 0 és 100% közötti. Nem feltétlenül helyes a gyenge fogékonysággal bíró allélokat a daganat öröklődő faktorának tekintetni, és általában, nem is ismertek ezek.
  • a DNS-ben történt változás okozza a daganatot
Az örökölhető daganatok az összes daganatok csupán 10%-a. A humán daganatok kb. 20%-a infekció (főként vírális) okozza, 70%-a pedig sporadikus, tehát az egyén sejtjeiben történő mutációk, ill. epigenetikai okokra vezethető vissza.

A mutációk háromféle gén genomját érintik:

a sejtosztódás normális mechanizmusát szabályozzák. A tumorszupresszor génekben bekövetkezett mutációk az ellenőrzés megszűnését eredményezhetik.
anyagcsere-termékei a sejtosztódásra izgató hatással vannak. A proto-onkogének mutációk hatására onkogénekké alakulnak át, amelyek a mutáció típusától függően, folyamatosan aktívak maradnak, vagy a normálisnál nagyobb mennyiségben termelődnek.[38][39]
a mutátorgének a DNS-hibák kijavításban vesznek részt, vagyis ezek hibás működésén keresztül rögzülhetnek a genomban a tumorképződéshez vezető mutációk.

Hibák a genetikai programban:

  • A sejtek osztódása során 1000 bázispánonként (bp) kb. 1 genetikai hiba jön létre, amelyek közül 1000 esetből általában 999 esetben helyreállít a javító mechanizmus: így 106 bp-ra 1 genetikai hiba
  • A 3 milliárd bp hosszúságú emberi genetikai programjában osztódásonként kb. 3000 genetikai hiba keletkezik
  • A genetikai hibák számát megnöveli:
a sejtben és a környezetben genetikai hibákat képező reaktív anyagok felhalmozódása
  • A genetikai hibák számát lecsökkenti:
a sejt erős detoxikáló rendszere
a genetikai program javító mechanizmusa korrigálja a hibák egy részét

Rákkeletkezés:

  • autonómia a mitogén szignál termelésében
  • immortalizáció (korlátlan sejtosztódás)
telomeráz
  • érzéketlenség antiproliferációs jelekre
tumor szupresszor mutánsok
  • szökés az apoptózis elől
pro apoptotikus mutánsok
  • angiogenezis stimuláció
  • invázió és metasztázis
Onkogenezis mechanizmusa:

Fokozott növekedés

  • Növekedési faktorok receptorainak overexpressziója (pl. epidermális növekedési faktor receptor, EGFR), növeli a sejtek növekedési stimulusokra való érzékenységét. (c-erb-B2)
  • Az onkogének hiányzó GTP-áz aktivitásának következtében fokozódó növekedési faktor jelátvitel fokozott növekedéshez vezet. (ras)
  • Bizonyos proteinek onkogének (pl. ras) általi overexpressziója. (c-sis)
  • Gének transzlokációja a környező gének általi szabályozás elkerülése érdekében. (c-abl)
  • Bizonyos onkogének elősegítik a sejtciklusba való belépést. (c-myc)

Tumor-szupresszor gének gátlása

  • Kontakt gátlás megszűnése. (APC )
  • A növekedést aktiváló jelátviteli folyamat down-regulációjának hiánya. (NF-1)
  • A sejtciklus fölötti kontroll megszűnése. (Rb )
  • A sérült DNS javításához szükséges sejt-proliferáció gátlás fölötti kontroll elvesztése. (p53)

Apoptózis gátlása

  • Transzlokáció által aktivált, apoptózist akadályozó gének overexpressziója. (bcl-2)

A daganat kialakulása[szerkesztés]

A DNS meghibásodása régóta ismert együtt járója a daganatsejt létrejöttének. A mutagén behatások (egyes kémiai anyagok, sugárzási típusok, a DNS-be ékelődő transzpozonok, vírusok) mindig daganatkeltőnek bizonyultak, mert átörökítődnek az utódsejtbe, amely így megőrzi a megszerzett új képességet. A sejt növekedését és osztódását befolyásoló proto-onkogének és tumor-szuppresszorgének károsodásán kívül a daganatok létrejöttét a DNS repaier rendszerében bekövetkező mutációk is elősegítik. Hatásukra megnő a genom mutációs rátája, és ily módon felgyorsul a sejt „evolúciója”.

Epigenetikai szabályozás[szerkesztés]

Nemcsak egy gén DNS-sorrendjét módosító sérülések, hanem az úgynevezett epigenetikai szabályozás (egy adott gén expresszióját befolyásoló, de nem a szekvenciájában, hanem a kromatin szerkezetében kódolt információk) megváltozása is gyakran hozzájárul a daganat kifejlődéséhez. A kromatin struktúráját, a DNS metilációját és a „hiszton-kódot” kialakító és értelmező mechanizmusok megváltozott működése szintén hozzájárulhat a daganat kialakulásához.

Dagantos sejtekben gyakran rendellenesn nagy mértékű heterokromatint mutatnak ki, amely az adott kromoszóma-szakaszhoz tartozó gének, köztük tumor-szuppresszorgének expressziójának gátlásával jár. Ugyanakkor proto-onkogének transzkripciós aktivitása is megnőhet, például szabályozó szekvenciájuk DNS-ében található CG-szigetek metilációs mintázatának változásával (ez legtöbbször egyes hisztonfehérjék specifikus demetilálódásának és acetilálódásának következménye).

Hibajavító rendszer[szerkesztés]

A hibajavító rendszer hatékonyságának lecsökkenése és az epigenetikai szabályozás megváltozása a genetikai folyamatok instabilitásának általános növekedési része, amelyet számos daganatos sejtről leírtak. A genetikai instabilitást a kromoszómák számának, integritásának – azaz a sejt kariotípusának – mikroszkóposan jól rögzíthető megváltozása is jelezheti, ez annak a következménye, hogy a sejtciklus ellenőrző mechanizmusai is hibásak. Mindez egy fokig elősegíti az új tulajdonságok kialakulását, azaz a sejt evolúcióját, de a genom instabilitása egy szinten túl pusztuláshoz vezethet – a rákos sejtekben az instabilitás „optimális” mértékben fejlődik ki. Mindez egy fokig elősegíti az új tulajdonságok kialakulását, azaz a sejt evolúcióját. A genom instabilitása egy szinten túl, azonban pusztuláshoz vezethet – a daganatos sejtekben az instabilitás „optimális” mértékben fejlődik ki. A felhalmozódott sokféle sérülés általában nagyon megnehezíti, hogy utólag, a kifejlődött daganat sejtjeit vizsgálva a kutatók megállapíthassák, melyek voltak azok a mutációk, amelyek valójában szerepet játszottak a daganat kifejlődésében.

Több mutáció és tumorfejlődés[szerkesztés]

A genetikai állomány sorozatos károsodásának vagy megváltozott szabályozásának következményeként újabb és újabb, eredeti működésétől idegen tulajdonságokra tesz szert a sejt. Szerencsére egyetlen mutáció sohasem elég a daganat kialakulásához – ezt a sejt számunkra szinte áttekinthetetlen, néha túl bonyolultnak és redundánsnak tűnő szabályozási rendszerei, azok többszörös ellenőrzési pontjai biztosítják. Valójában legalább öt-hat funkciójában független gén működésének megváltozása szükséges egyazon sejtben ahhoz, hogy rosszindulatú daganat jöjjön létre. Egy nagyon sok sejtből álló multicelluláris szervezet valószínűleg nem is lehetne másképp életképes, a többszörös mutáció elméletét több tény és kísérlet bizonyítja.

Köztudott, a rák kialakulásának valószínűsége az életkorral egyenesen arányosan nő. Néhány pontosan felmérhető időtartamú és intenzitású ismert külső mutagén forrás (dohányzás, ipari szennyezések, radioaktív sugárzás) hatása is azt mutatja, minél erősebben és tovább van kitéve a szervezet ezeknek, annál gyorsabban - bár szerencsére így sem mindig és sokszor csak évtizedek múlva – fejlődik tumor. A dohányzási szokások változása és a tüdőrák okozta halálozások aránya 25-30 éves időeltolódást mutat. hibás allélek jelenléte erősebben hajlamosítja a sejtet a karcinogenezisre, mert mélyreható változásokat idéz elő, akár több folyamatban is. A sejtosztódást serkentő jelátviteli utak egyik szereplőjének, a Ras fehérje génjének onkogén mutációja, vagy a „genom őrének” tekintett p53 tumor-szuppresszor sérülése. Egyre több ilyen, akár tumorfajta-specifikus gént azonosítanak, amely egyéni diagnózisok felállítását teszi lehetővé bizonyos daganatok kialakulásának kockázatával kapcsolatban.

Daganatok klonális eredete[szerkesztés]

Még a sokféle áttétet képező rosszindulatú tumorok is legtöbbször egyetlen elsődleges daganatból indulnak ki. Az elsődleges tumort képező sejttípus nagyban meghatározza azt, hogy milyen valószínűséggel, mely szervekben képződhetnek metasztázisok. A primer tumor pedig mindig egyetlen sejtből indul ki, ennek utódjai – klónjai – képezik a daganat tömegét. Van néhány olyan tulajdonságuk azonban, amely mindenképpen arra utal, hogy egy sejtből származnak.

A legegyértelműbb bizonyíték, hogy nőnemű egyedek esetében mindig ugyanaz az X-kromoszóma van heterokromatinizált állapotban (Barr-testként) valamennyi sejtben. Miután az X-kromoszóma inaktivációja még jóval a daganatképződés előtt, az embrionális fejlődés során, véletlenszerűen játszódik le, a tumoroknak ez a tulajdonsága mindenképpen klonális eredetre utal. Egyes tumorfajták esetében valamilyen jól detektálható kromoszomális átrendeződés vagy egy genetikai elem inszerciójának azonos pozíciója is a sejtek közös eredetét támasztja alá. Molekuláris biológiai technikákkal közös pontmutációk jelenléte is kimutatható.

Evolúciós folyamat[szerkesztés]

A klón alapját képező sejt működése általában egyetlen szempontból zökken ki a normális kerékvágásból, majd az utódok is lépésről lépésre, generációról generációra tesznek szert újabb jellemzőkre, míg végül lesz egy olyan utódsejt, amely a rákképződéshez szükséges minden tulajdonsággal.

természetes szelekció[szerkesztés]

A természetes szelekció alkalmazható a tumorfejlődés során zajló kiválasztódási folyamatokra is. Kezdetben általában a környező normális sejteknél gyorsabb osztódás, vagy a DNS általános szerkezetét befolyásoló mechanizmusok sérülése (az őrző-javító rendszer vagy az epigenetikai szabályozás hibája) jelent előnyt. Kisebb tumor esetében a daganaton belül már azok a sejtek jutnak előnyhöz, amelyek képesek jobban el viselni a megnövekedett sejthalmazban kialakult tápanyag- és oxigénhiányt. Ők fognak elszaporodni a mikrodaganatot képező többi sejt ellenében. 1–2 mm-es átmérő fölött ez sem elég: ha megfelelő vérérképző (angiogén) szignál kibocsájtásának hatására nem jutnak a daganatba vérerek, még mindig leáll a növekedés. A metasztázis kialakulásához az elsődleges daganat egy sejtjének el kell válnia társaitól, és idegen környezetben új kolóniát kell képeznie. Az érképzés ugyan nagyon megkönnyíti egy-egy daganatból származó sejt véráramba kerülését, de az idegen környezetben való túlélés és osztódás ismét új képességek megléte alapján szelektálja az eredeti helyükről elvándorolt sejtekrt.

mutációs ráta[szerkesztés]

A DNS változékony annyira, hogy biztosítsa azt, hogy időnként új génváltozatok jelenjenek meg az adott faj egyedeiben. Ez biztosítja a faj hosszú távú fennmaradását, mert lehetővé teszi, hogy jó eséllyel mindig legyenek olyan egyedek (az ivaros szaporodás nyújtotta genom-változások mellett), amelyek az addigiaktól eltérő körülmények között is képesek szembe nézni az újabb környezeti kihívásokkal. A DNS épségét őrző folyamatok által nagyon szigorúan behatárolt kereten belül, tehát a mutációs ráta növekedése a populációk szintjén is segíti az evolúciós folyamatokat.

  • szelekciós előny és „felülkerekedés”

A mutációs ráta további emelkedése a faj, vagy akár a soksejtű egyed fennmaradását veszélyeztetné súlyosan. Egyetlen multicelluláris egyed egyetlen sejtjének esetében azonban hozzájárul ahhoz, hogy az adott sejt nagyobb valószínűséggel szerezzen be egy olyan mutációt, amellyel valamilyen szempontból szelekciós előnyre tehet szert és „felülkerekedhet” a környező sejtpopuláción. A mutációs ráta növekedésében jól ismert környezeti tényezők (dohányzás, egyes gombafélék és más mutagén termékek, bizonyos vírusfertőzések, különféle sugárzások) játszhatnak szerepet. Minél tovább van a szervezet kitéve ilyen külső hatásoknak, annál hosszabb intervallumban érvényesül az emelkedett mutációs ráta, és annál rövidebb idő szükséges a rák kialakulását lehetővé tevő valamennyi genetikai változás akkumulálódásához.

  • javító mechanizmusok működése

A javító mechanizmusok működését akadályozó öröklött vagy szomatikus mutációk önmagukban (ez utóbbiak gyakran már a karcinogenezis folyamán keletkeznek), külső mutagének nélkül is emelik a mutációs rátát. Általában recesszív formában is érvényesülnek, mert a DNS-javítás és -felügyelet aktivitásának csökkenése is jelentős hatást gyakorolhat a mutációs ráta szintjére. A csíravonalban is jelen levő ilyen változások jó része homozigóta formában eleve halálos az embrióra nézve (kivétel a xeroderma pigmentosum betegség, a hiba jellegétől függően kisebb-nagyobb mértékben lecsökkent DNS-javítási hatékonyság azzal jár, hogy az UV-sugárzás által érintett bőrfelületen megnő a sejtekben a mutációs ráta, és nagy gyakorisággal alakulhatnak ki bőrdaganatok).

  • ellenőrzési pontok hibás működése

Az ellenőrzési pontok hibás működése a sejtciklus működése során lehetővé teszi, hogy a sejt akkor is osztódjon, ha genomjának állapota még nem tenné ezt lehetővé (nem megfelelően replikálódott, vagy nem fejeződött be a hibajavítás). Így nemcsak a pontmutációk korrigálása marad el, hanem a különböző kromoszómaszintű aberrációk sem akadályozzák meg a további osztódást. A sejtciklus metafázis-anafázis blokkjának túl korai feloldása aneuploidiához vezet, a többlet-kromoszómával rendelkező utódsejtek tovább élhetnek, egészen „látványos”, abnormálisan magas kromoszómaszámot mutató kariotípust eredményezve.

osztódási ráta[szerkesztés]

Egy populációban a következő generáció egyedeinek számát meghatározza az, hogy a populációnak hány tagja képes reprodukcióra, valamint az, hogy egy nemzőképes egyed egységnyi idő alatt átlagosan hány új utódnak adhat életet, ez a reprodukciós ráta. Mindez igaz a daganatképződés során zajló mikroevolúcióra is, csak sejtekről lévén szó, az osztódóképes sejtek számáról, illetve osztódási rátáról beszélünk ekkor. Minél több a klónsejt az adott tumorban, annál nagyobb az esély, hogy közülük valamelyik egy olyan genetikai vagy epigenetikai változáson megy keresztül, amely később szelekciós előnyt jelent az adott sejt számára, és képes tovább segíteni a daganat fejlődését.

  • proto-onkogén és tumor-szuppresszor

Több száz proto-onkogént és tumor-szuppresszort identifikáltak, amelyeknek egy része kifejezetten sejtposztódást serkentő (mitogén) jelátviteli útban vesz részt.

  • növekedést és osztódást befolyásoló útvonalak

A sejtciklus ellenőrzési pontjain működő fehérjék funkcióvesztéses mutációi (mint az Rb esetében is) szintén kontrollálatlan osztódáshoz vezethetnek. A felgyorsult osztódási tempót követnie kell a sejt tömeg-gyarapodásának is, amely csak úgy lehetséges, ha a normálisan külső faktoroktól függő, növekedést szabályozó jelátviteli folyamatok (például az inzulin-útvonal) is felborulnak.

  • tumor-promóterek

Az osztódási ráta daganatképződés során megfigyelhető növekedése nem mindig mutáció következménye. Az úgynevezett tumor-promóterek (szemben a tumor-iniciátorokkal nem mutagének, mert fokozott sejtosztódást provokálnak anélkül, hogy károsítanák a DNS-t. Közvetlenül is aktiválhatják valamely növekedési/osztódási útvonal egy tagját. Legismertebbek a forbolészterek, amelynek a diacil-glicerol hatását utánozva aktiválják a protein kináz C-t. Tumor-promóterként hat például a sorozatos sebzés is, mert a sebgyógyulás lokális sejtproliferációval jár. Nem a karcinogenezis legelején hatásosak, hanem akkor, amikor már rendelkezésre áll egy nagyobb, a tumorfejlődés felé vezető útra tért sejtklón egyed. Ennek evolúcióját segítik elő, ha az osztódás kiprovokálása után, a klón sejtjeinek száma lényegesen megnő.

osztódásra képes sejtek száma[szerkesztés]

A testi sejtek nagy része egy adott fejlődési szakasz után beszünteti az osztódást, és csak néhány speciális sejttípus őrzi meg ezt a képességét. Sőt, egy idő után a sejtek jó részének a szervezet egésze érdekében fel is kell áldoznia magát, a programozott sejtpusztulásról molekuláris mechanizmusán keresztül. A daganatfejlődés során a daganatsejtek a sejtciklus kontroll-mechanizmusai, a differenciálódás vagy a sejthalál rájuk vonatkozó szabályait figyelmen kívül hagyják, ők maguk és a mutáció öröklődése révén utódaik akkor is tovább folytatják az osztódást, amikor már nem kéne, kórosan növelve a sejtpopuláció létszámát.

  • ellenőrző pontok és a p53 fehérje

Ha zavar támad a sejtciklus során, valamilyen stresszt vagy a DNS sérülését észlelik, felfüggesztik a további osztódást, mindaddig, amíg a helyzet nem rendeződik és ha szükséges, beindítják a sejtek apotózishoz vezető folyamatait. Központi szerepet játszik az aktiválódó p53 fehérje, amely az aktuális helyzettől függően átmenetileg vagy végleg leállítja az osztódást, extrém, kivédhetetlen hatásokra pedig az azonnali sejtpusztuláshoz, apoptózishoz vezető jelátviteli utakat indítja be. A p53 a daganat kialakulását megakadályozó legfontosabb tumor-szuppresszor a sejtben, épsége kulcsfontosságú. A p53 maga, vagy az általa szabályozott ellenőrző útvonalak valamelyik tagja a rosszindulatú daganatok döntő többségében hibásan működik. A p53 „kiiktatódása” rendkívül előnyös a daganat evolúciója szempontjából azért is, mert a sérüléseket tartalmazó, nem korrigált genetikai állomány továbbörökítése a mutációs rátát is megnöveli.

  • sejtek fejlődési programja változik

A szövetekben a normális fejlődési program felborulása megnövelheti az osztódóképes sejtek számát. Mutáció következtében többé nem terminálisan differenciálódott utódsejtek jönnek létre, hanem képessé válik a (csak az őssejtekre jellemző) önmegújulásra. A méhnyak hámjában igen jól detektálható, és kis beavatkozással megszüntethető ez az állapot, amely rendszeres szűréssel elejét lehet venni az ilyen típusú daganatok kialakulásának. Sok karcinóma kialakulásában szerepet játszik, hogy csak átmenetileg osztódó (progenitor, transit amplifying) sejtek nem folytatják a differenciálódást, nem hagynak fel az osztódással, jócskán megnövelve a hámszövet egy kis területén a sejtek számát – lehetőséget adva a daganathoz vezető evolúciós folyamatoknak.

  • gátolt sejtszám-csökkenés

A normális sejtszám-csökkenést megakadályozó, azaz az apoptózis bekövetkezését gátló események növelik a daganat kialakulásának esélyét. Ha valamelyik sejtcsalád mutáció következtében „nem hajlandó” feláldozni magát akkor, amikor normálisan ennek meg kellene történnie, az szintén kóros sejtszám-növekedéshez vezet. A programozott sejtpusztulás szabályozásának sérülése tehát nemcsak a károsodott, hanem egyébként (még) egészséges sejtek túlszaporodását is okozhatja. A B-sejtes limfómák egy típusa, amelyben az apoptózist gátló Bcl-2 fehérje egy transzlokáció következtében folyamatosan termelődik, és megakadályozza a nyirokcsomóban a B-limfociták többségének normálisan bekövetkező pusztulását.

  • celluláris öregedés és telomeráz

Néhány sejt őrzi meg korlátlan osztódóképességét, azaz halhatatlan, immortális, örökké élő. A többiekbe differenciálódásuk során „programozódik” bele, hogy hány sejtciklusig élhetnek és utána végleg felhagynak az osztódással. Celluláris öregedésnek nevezik a kromoszómák végének rövidülését minden egyes replikáció során. A telomer-régió normális szerkezete egy idő után emiatt felbomlik, és ez a sejtciklus végleges felfüggesztését vonja maga után, amelyben szerepet játszik a p53 fehérje is. Az örökké éló őssejtek halhatatlanságát az biztosítja, hogy bennük aktív maradt az a gén, amely a telomerek rövidülését megakadályozó telomeráz nevű enzimet kódolja.

A halhatatlanságot elérhetik a daganatsejtek úgy, hogy egy újonnan „begyűjtött” változás, például a p53 mutációja következtében kikapcsolódik bennük a telomerek állapotát figyelemmel kísérő ellenőrző mechanizmus.

Előfordulhat, hogy képessé válnak a bennük normálisan gátolt telomeráz-expresszióra, esetleg más mechanizmussal akadályozzák meg a kromoszómák végének rövidülését.

A sejtbiológusok gyakran alkalmaznak úgynevezett immortalizált sejtvonalakat, amelyekben spontán mutáció következtében vagy mesterségesen bejuttatott génről állandóan expresszálódik a telomeráz, ezért ezeket a sejtklónokat folyamatosan fenn lehet tartani.

sejttípusok rákhajlama[szerkesztés]

Nem véletlen, hogy az epiteliális eredetű daganatok a leggyakoribbak. Ennek nemcsak az az oka, hogy a szervezet hámszövetei (bőr, tüdő, emésztőszervek) vannak a leginkább kitéve a külső kémiai és fizikai mutagén hatásoknak, hanem a hámszöveteben az elhasználódott sejtek pótlására intenzív sejtosztódás zajlik, bennük bizonyos sejttípusok normális működését eleve jellemzi a fokozott osztódási ráta.

A melanóma rendkívül rosszindulatú, könnyen és gyorsan képez áttétet a többi bőrdaganathoz képest. Ez annak köszönhető, hogy a melanómát létrehozó dúcléc-eredetű melanociták fejlődésük korai szakaszában hosszan vándorolnak a szervezetben, így a helyváltoztatás és az idegen környezetben való megtelepedés képessége eleve meghatározó ezen sejttípus életének egy szakaszában – a daganat evolúciója során csak elő kell hívni ezeket az „emlékeket”.

A retinoblasztóma már korai gyerekkorban, és csak a retinasejtekben jelentkezik. Az örökletes forma esetében a beteg többi szomatikus sejtje szintén hibás Rb-t hordoz, mégis a retinán kívül más szövetekben igen ritkán jönnek létre daganatok. Tehát a retina sejtjei valamilyen, ma még nem teljesen ismert okból jóval érzékenyebben reagálnak az Rb meghibásodására, az Rb funkcióvesztéses mutációja homozigóta formában gyakorlatilag önmagában elegendő a tumorfejlődéshez.

Wnt jelátviteli útvonalbani hiba, a vastagbélrákban szenvedő páciensek több, mint 80%-ában inaktiválódott az Apc génje, míg a többi beteg közül a döntő többség az Apc által gátolt transzkripciós aktivátor, a β-katenin onkogén mutációját hordozza. A Wnt-jelátvitel túlzott aktivitása tehát jelentős módon járul hozzá a vastagbélrák fejlődéséhez.

A „nyertes” daganatos sejt jellemzői[szerkesztés]

Tulajdonságok, amelyek a folyamatosan működő természetes kiválasztódás során előnyhöz juttatták és a többivel szemben a kiválasztódást biztosították az adott sejt számára. A nyertes tulajdonságok egymás után, fokozatosan, bár nem teljesen véletlen sorrendben alakulnak ki, végül, sok-sok osztódási és szelekciós ciklus után lesz egy olyan sejt, amely valamennyivel rendelkezik. Általuk alkalmassá válik nemcsak arra, hogy utódsejtjei révén eredeti környezetében terjeszkedjen korlátok nélkül, hanem a szervezet más pontjain is új, túlélésre és növekedésre képes áttéteket hozzon létre.

autonómia az osztódási folyamatokban[szerkesztés]

Az osztódást szabályozó jelutak szinte minden lépcsőfokán bekövetkezhet az a változás, ami az autonómiát lehetővé teszi. Sokszor a jelátviteli kaszkád elején maga a szignál, a túlzott hormontermelés esetében, vagy gyakrabban a jelfogó receptor funkciónyeréses mutációja okozza a zavart. Más esetekben a jelet közvetítő intracelluláris lépések vagy közvetlenül a transzkripciós szabályozás szintjén szűnik meg a normális ellenőrzés. A zabolátlan osztódás kialakulásában legfontosabb jelátviteli útvonalak:

anti-proliferációs jelekre érzéketlenség[szerkesztés]

Elvesztik normális érzékenységüket azokkal a környezetből érkező signalokkal szemben, amelyek megpróbálnák megfékezni őket. Az ehhez vezető folyamatok közül legismertebb a sejtciklust G1 fázisban megállító TGFβ-útvonal károsodása. A receptor és az általa aktivált Smad transzkripciós faktorok tumor-szuppresszorként működnek, és mutációjuk több daganattípusban jellemzően jelen van.

sejthalál és halhatatlanság, az örök élet[szerkesztés]

A celluláris öregedés kikerülése normálisan csak néhány sejttípus tulajdonsága. A sejthalál elkerülésének képessége már a daganat evolúciója során is fontos szerepet játszhat a sejtpopuláció megfelelően nagy méretének kialakításában. A „nyertes” daganatos sejt szempontjából ugyanígy fontos, hogy ne következzen be telomerjeinek rövidülése, vagy ne vegyen tudomást róla. Hiába osztódhat egy darabig mérték nélkül, ha az utódok egy idő után elöregednek és nem ciklizálnak tovább - ez maximálná a sejtklón méretét, és nem vezetne valódi daganathoz.

érképző képesség[szerkesztés]

A megfelelő tápanyag- és oxigén-ellátottság érdekében körülbelül 106 sejtszám (~2mm-es átmérő) felett a daganatnak több, új érre van szüksége. Vannak olyan tumorok is, amelyek a környezetükben található sejteket „veszik rá” angiogén szignál termelésére. Ezek az új kapillárisok azonban gyakran szabálytalanok, vakon végződő ágakkal, likacsos érfallal. A daganatot képező sejtek másik részében a hipoxia hatására bekövetkező transzkripciós változás, úgynevezett angiogén átkapcsolás biztosíthatja. Az újonnan expresszálódott növekedési faktorok közül a VEGFm vaszkuláris endoteliális növekedési faktor a legismertebb, amely a meglévő, közeli erek szerkezetének megváltozását, róluk endotélsejtek lefűződését, a tumorba vándorlását, osztódását és új kapillárisok kialakulását okozza.

Miután a felnőtt szervezetre ritkán jellemző az új erek képződése, az angiogenezis gátlása, különösen ezekre az abnormális szerkezetű erekre „kihegyezve”, a modern daganatterápia egyik fontos célpontja.

invázió és metasztázis[szerkesztés]

A karcinogenezis legsúlyosabb következménnyel járó lépése az, ha a sokszor komolyabb problémát nem okozó elsődleges daganatból a sejtek képesek kilépni, szétáradni (ez az invázió), és a szervezet más pontjain új daganatokat, metasztázist képezni. Az primer daganatból kiszabaduló és tovább osztódó, a keringési rendszert elárasztó sejtek nagyon kis eséllyel, körülbelül 1:10000 képesek nemhogy új kolóniát alapítani, de egyáltalán túlélni az idegen környezetben.

Hámsejtekből kiinduló daganatokban az áttétképzéshez a sejtek először kiszakadnak eredeti környezetükből, meg kell szüntetnük korábbi, az epiteliális sejtekre jellemző kooperációikat. Az ehhez szükséges, „előnyös” mutációk között nagy jelentőségű lehet egyes sejtkapcsoló fehérjék expressziójának megváltozása, a sejteket egymáshoz rögzítő E-cadherin szintjének csökkenése összefüggésbe hozható egyes daganatok érpályábajutásával.

Sokszor az aktinváz átrendeződését szabályozó RhoC GTP-áz fehérje túltermelődése biztosítja a sejt motilitását, és így szelekciós előnyét többi, helyhez kötött társával szemben. Az alaphártyán való átjutás és az sejten kívüli mátrix bontásának képessége is segíti a daganatból kiszabadult sejt továbbjutását.

apoptózis elkerülése[szerkesztés]

A „nyertes” ráksejteknek mindenképpen szert kell tennie előbb vagy utóbb az apoptózishoz vezető utak gátlásának képességre, mert a DNS sérülése, a túlzottan felpörgetett mitogén jelátvitel, az érképzés ellenére fellépő időnkénti tápanyaghiány és hipoxia normális körülmények között külön-külön is bekapcsolná az apoptózishoz vezető folyamatokat. A p53 rendkívüli szerepét a sejthalál szabályozásában, vagy maga a p53, vagy valamely általa szabályozott gén hibája a malagnus daganatok többségében kimutatható.

Proto-onkogének[szerkesztés]

A legtöbb daganatsejtben „daganatot okozónak”, onkogénnek nevezzük a proto-onkogének egyikét, ha az mutációt szenved. A proto-onkogének a sejtek szaporodását serkentő módon szabályozzák, amelyek képesek kódolni növekedési faktorokat, a növekedési faktorok receptorát, egyéb szignál proteineket és transzkripciós faktorokat. Proto-onkogénnek tekintjük a celluláris onkogéneket, ha normálisan fejeződnek ki. Onkogénné válás genetikai és nem genetikai mechanizmusa ismert.

Onkogénné válás genetikai úton[szerkesztés]

Egy proto-onkogént kétféle genetikai mechanizmus, mutáció alakíthat onkogénné:

  • fehérje szerkezetét megváltoztató domináns-negatív hatást okozó mutáció
  • genetikai szabályozó szekvenciában létrejövő mutáció, ami magasabb szintű génexpressziót okoz. A megváltozott proto-onkogén a továbbiakban folyamatosan sejtosztódásra ad parancsot, ezért a nem-osztódó sejtek osztódni kezdenek, az eleve osztódó sejtek pedig gyorsabb ütemű osztódásba kezdenek. Az abnormális viselkedés megjelenéséhez a proto-onkogén gének két allélja közül elegendő egyiknek a mutációja.

Nem-genetikai mechanizmusok által[szerkesztés]

  • epigenetikai változások
többek között hiszton acetiláció, vagy demetilálás, miRNS hatások
  • gyulladás
  • virális faktorok

Növekedési faktorok (GF) fokozott kifejeződése[szerkesztés]

Sejtciklust szabályozó mechanizmusok
G0 → G1 állapotváltozást képes kiváltani olyan sejtekben, amelyek eredetileg G0 állapotban vannak. A megnövekedett GF aktivitás a sejtek kontrollálatlan szaporodásához vezethet a továbbiakban.
a növekedési faktorok egy nagy csoportját alkotják, melyek a sebgyógyulásban, az angiogenezisben és az embriogenezis folyamataiban játszanak szerepet, de túlzott kifejeződésük daganatot okozhat.
az extracelluláris mátrix képződésében játszik szerepet egészséges sejtben. Továbbá, a PDGF is a sebgyógyulás egyik tényezője, feladata az epithel sejtek izgatása a seb körül azért, hogy szaporodjanak és kijavítsák a károsodást. Magas szintű expressziója például autokrin izgalom esetén sejtszaporodást okozhat.

Növekedési faktor receptorok (GFR)[szerkesztés]

A növekedési faktorok receptoraikhoz kapcsolódása dimerizációt okoz, ami egy szignál transzdukciós útvonalat indít el. Olyan GFR-t is sikerült beazonosítani, amelyek aktiválódni képesek a ligand kötődésének hiánya esetén is.
bizonyított, hogy mutációt követően ligand kötődés hiányában is képesek jeleket közvetíteni a sejtbe.
egy másik növekedési faktor receptor (tirozin kináz receptor), amely a GFR-l-4 sejtfelszíni receptorral való heterodimerizáció révén képes megkötni a GDNF (glial-derived neurotrophic factor) jelmolekulát, amely fontos szerepet játszik a vesék fejlődésben és az idegszövet differenciálódásban

Sejten belüli szignál transzdukciós proteinek[szerkesztés]

C-Raf-kináz felépítése

A sejt szaporodásának irányításában meghibásodás következhet be.

befagy az aktív állapotba a RAS fehérje, azaz mitogén indukció hiányában is aktiválja a downstream folyamatokat (MAP kinázokat). A ras néhány specifikus mutációja jellemző bizonyos daganat típusokra.
A nem-receptor tirozin kinázo proto-onkogének egy másik fontos csoportját alkotják. Az alábbi gének is onkogénekké válhatnak:
citoplazmás tirozin kináz gének, mint az src;
szerin/ treonin kinázok, mint a RAF és a MAPK gének;
sejtmag kinázok, mint az abl.

Transzkripciós faktorok[szerkesztés]

Az RMND5B promoter régiójának vélhető transzkripciós kötőhelyei.

bizonyos onkogének maguk is transzkripciós faktorok lehetnek. Ezek a faktorok fiziológiásan alacsony mennyiségben termelődnek, s csak akkor emelkedik meg a szintjük, ha erre vonatkozó jeleket kapnak a környezetből.

Sejtciklus szabályozók[szerkesztés]

A szabályozás zavara is daganatképződéshez vezethet.

miRNS-ek[szerkesztés]

A sejtek működéséhez létfontosságú gének expressziójának szabályozásában a miRNS-ek az epigenetikai szabályozás résztvevőiként alapvető fontosságú szerepet töltenek be. Így élettani körülmények között hatnak a jelátvitelre, a sejtosztódásra, az apoptózisra és a sejtdifferenciálódásra, valamint részt vesznek az intermedier anyagcsere szabályozásában, kulcsfontosságú szabályozó szerepet vállalnak az embriógenezisben, valamint részt vesznek a szervezet homeosztázisának fenntartásában is. A miRNS-ek célmolekuláinak sokszínű funkcióját figyelembe véve érthető, hogy a megváltozott expressziójú miRNS-ek számos kórkép kialakulásában patogenetikai szerepet töltenek be. A legtöbb hiteles adat a miRNS-ek daganatok kialakulásában betöltött szerepéről áll rendelkezésre.

Onkogének[szerkesztés]

Génhez kapcsolódó daganat és a DNS metilezés típusa

Az onkogéneket aktiváló genetikai változások a következők:

a szerkezetét változtatják meg, ez azzal jár, hogy az általuk kódolt fehérje beérkező jel híján is folyamatosan aktív marad, egyes protein kinázok, vagy a Ras
  • szabályozó mutációk
egy gén kifejeződését változtatják meg vagy megnövekedett génexpresszió, vagy génkifejeződés rossz helyen, rossz időben (növekedési faktorok és transzkripciós faktorok).
virális onkogének[szerkesztés]

A DNS - RNS-onkogén vírusok „normális” működése a daganatképzés, ezért ők nem rendelkeznek proto-onkogénekkel.

A „lassú” retrovírusok úgy okoznak daganatot, hogy a közelében integrálódnak egy celluláris proto-onkogének a genetikai állományba, megváltoztatva annak kifejeződését. Sok vírus esetében ehhez hasonló integráció nem véletlenszerű, hanem célzottan egy adott proto-onkogén szabályozó régiójának meghatározott területére történik, amit hely-specifikus rekombinációnak neveznek.[40][41] ok
Két onkogént tartalmaz a vírus:
az E6 fehérje ubikvitin ligáz aktivitással rendelkezik, s a sejt p53 fehérjéjének proteaszómákban való szétesését idézi elő. Az E7 fehérje pedig az Rb-hez kapcsolódik, s ezáltal meggátolja annak E2F transzkripciós faktorokat gátló hatását. Az E2F faktorok a DNS replikáció génjeit aktiválják, s mivel a HPV-vel fertőzött sejtekben ezek a transzkripciós faktorok aktívak (nem gátolja őket az Rb), nem áll akadály a DNS megkettőződése és a sejtosztódás előtt.[43]
celluláris onkogének[szerkesztés]

A daganatok nagyobbik hányadában a virális etiológia nem mutatható ki, virális onkogén nem kerülhetett a genomba. Proto-onkogének a celluláris onkogének, ha normálisan fejeződnek ki. Az első emberi onkogén felfedezése a daganatkutatás egyik kiemelkedő eredménye volt. Ezt követően rövid idő alatt számos emberi onkogént izoláltak és jellemeztek ezek közül. A celluláris onkogének egy részének van retrovirális megfelelője, másokat azonban eddig csak nemvirális eredetű daganatokban találtak meg. A kódolt fehérjék valamilyen módon a sejtek jelátviteli folyamatainak, sejtciklusának, apoptózisának szabályozásában vesznek részt. Egyes onkogének különböző típusú daganatok kialakulásáért lehetnek felelősek, és fordítva: ugyanazt a tumort különböző celluláris onkogének okozhatják. A celluláris onkogének kialakulásának többféle molekuláris mechanizmusa lehetséges: pontmutáció, transzlokáció, deléció, génamplifikáció, inszerciós onkogén-aktiváció.

Tumorszupresszor gének[szerkesztés]

Az emberi testben vannak olyan mechanizmusok, amelyek a sejtek osztódását szabályozzák, s vigyáznak arra, hogy a DNS rendben duplázódjon meg. Ezek a tumorszupresszor gének, melyek közül többen megálljt parancsoló jelként hatva, gátolják a sejtek szaporodását, elősegítik a differenciálódásukat, és szükség esetén apoptózist indítanak el. Általában a daganatra való hajlamot örökítő géneknek nevezik. Azért beszélünk hajlamról, mert ezek a gének gyakran recesszíve öröklődnek, ezért az egy hibás allélt hordozók tünetmentesek maradhatnak. Rendszerint, e gének mindkét másolatának mutálódniuk kell vagy hiányoznia kel) ahhoz, hogy a daganat kialakulhasson. Tehát, a daganat kialakulásának feltétele egy proto-onkogén egy alléljának és egy daganatszupresszor gén mindkét alléljának a rendellenes funkciója.

sejtfelszíni molekulák[szerkesztés]
Tgf-Béta receptor I Kináz bénítójával (inhibítor)
Számos sejtfelszíni fehérje, kivéve a proto-onkogén receptorokat a sejtosztódásra gátló hatással van.
gátló hatását a CDKI-k (CDK inhibítorok) stimulálásával éri el: a gátlás serkentése magasabb szintű gátlást eredményez.
  • DCC (Protein product dein colon carcinoma)
a sejtosztódást úgy szabályozza, hogy összerendezi a sejt környezetéből származó jeleket.
intracelluláris szignál transzdukciós proteinek[szerkesztés]

Az intracelluláris proto-onkogénekre gátló hatással vannak.

transzkripciós faktorok[szerkesztés]
az elsőként felfedezett daganatszupresszor gén.
DNS sérülés vagy celluláris stressz (hipoxia, egyéb sejtciklus rendellenességek) hatására aktivizálódik.
p53 fehérje hatásai[szerkesztés]
A p53 kiváltja a p21 transzkripcióját, ez bénítja az Rb foszforilációját a CDK/ciklin segítségével. A foszforilált Rb a G1-ből → S fázisba történő átalakuláshoz alapvető fontosságú.
Ha a hibát nem lehet megjavítani, a p53 fehérje sejthalálra ad utasítást. Egy egészséges sejtben a p53 protein az MDM2 fehérjéhez kapcsolódik (ez a chaperon a feltétele a p53 inaktivitásának).
  • P53 - kijavítás vagy ölés!
p53 gén[szerkesztés]

Daganatszupresszor és pro-apoptotikus gén is egyben. Az emberi daganatok közel 50 %-ban nem működik. A p53 feladata figyeli a DNS és a sejt károsodásait, és a sérülés mértékének függvényében a válaszlépéseket dolgozza ki. Ha kicsi a hiba, akkor megállítja a sejtciklust, amíg a javítás meg nem történik, ha nagy a hiba, akkor a p53 az sejthalál útvonalat indítja be.

A fenti sejtbeli történések különféle jelutakat indítanak el, ami az MDM2 chaperon p53 fehérjéről való disszociációját váltja ki, s ez aktivizálja a p53-at. A hagyományos rákellenes módszerek, a kemoterápia és radioterápia nem közvetlenül károsítják a daganatsejteket, hanem közvetetten, sejt-stresszt és DNS sérüléseket idéznek elő. Ez indukálja p53 gén sejhalál aktivitását.

Ez azt jelenti. hogy a kemoterápia és a sugárterápia nem közvetlenül, hanem a p53 gén aktivizálása által öli meg el a rákos sejteteket. Ebből az következik, hogy működőképes p53 gént nem tartalmazó tumoroknál ezek a terápiás eljárások nem alkalmazhatóak.

DNS javító gének[szerkesztés]

BRCA1-, BRCA2-gén[szerkesztés]

BRCA 1 (Breast Cancer Type 1 susceptibility protein; 1-es típusú emlődaganatra hajlamosító - fehérje)
Mindkét gén által termelt protein a DNS hiba kijavításában fontos szerepet játszanak. A BRCA1 bizonyos variánsai megnövelik az emlődaganat rizikóját. A kutatók több száz olyan mutációt azonosítottak, amelyek megnövekedett kockázatot jelentenek.

Xeroderma pigmentosum (XP) gén[szerkesztés]

8 olyan gént találtak, amelyek az Xeroderma pigmentosum nevű betegséget okozzák: XPA-tól XPG-ig a mai napig. Mindegyikük a nukleotid kivágásos DNS kijavításban játszik szerepet.

miRNS-ek[szerkesztés]

Onkogének, és daganatszupresszorok is lehetnek.

Metasztázis gének[szerkesztés]

Az onkogének és a tumorszupresszor gének mellett, a daganatsejtek rendszerint több olyan egyéb génben is mutációt szenvednek, ami az emberi testben való terjedésüket segíti elő. Ezek a mutációk a következő feladatokra teszik alkalmassá a daganatot. A szomszédos szövetekbe való bejutás, az immunrendszer kontrolljának kijátszása, ill. az immunműködés gátlása, új vérerek képzése (angiogenezis gének), elszaporodása a testben és új helyek célbavétele (targeting), megtelepedés, majd új kolonizáció.

Klinikai alkalmazásai a metasztázis szupresszor géneknek ma még korlátozott, de a metasztázis szupresszorok potenciális szolgálatot tehetnek prognosztikai markerek, terápiás célok és prediktív kezelésre. Az NM23 gén került meghatározásra számos tumortípusban. Nagy NM23 expressziót találtak, jó prognózisú tumortípusokban. Metasztázis szupresszor potenciálisan felhasználhatók annak meghatározására, hogy mely betegek nagyobb valószínűséggel reagálnak egy adott kezelésre. Bebizonyosodott, hogy a betegek a NM23-pozitív petefészekrák jobban reagálnak a ciszplatin kezelésre, mint azok a betegek, akik NM23-negatív tumorban szenvednek.[44]

Onkogén-kooperáció[szerkesztés]

A karcinogenezis többlépcsős mechanizmusa azt jelenti, hogy átlagosan 5–6 mutáció szükséges a daganat kifejlődéséhez.[45] A proto-onkogének aktivációját és daganatszuppresszor gének inaktivációját egyaránt okozhatják mutációk. Kísérletileg bizonyított, hogy celluláris onkogének a transzformációban egymás hatását szinergizáljá. Mind ras, mind pedig myc onkogénnel transzformálhatók az immortális 3T3 sejtek. Mindkét onkogén hatástalannak bizonyult kísérleti állatból kivett és tenyésztett ntiek alapjánprimer fibroblasztkultúrában. Ha a sejteket a ras és a myc onkogén keverékével transzfektálták, a transzformáció bekövetkezett. A két onkogén által beindított mechanizmusok tehát erősítették egymást.[46][47]

In vivo kísérletekben is igazolták az onkogének kooperációját. Ha olyan transzgenikus egereket képeztek, melyek emlősejtjeiben aktivált ras-gént expresszáltak, néhány állatban, hosszú latencia idővel emlődaganat alakult ki. Ugyan így történt a myc-gént emlősejtjeikben expresszáló transzgénikus állatokban. Ha azonban a transzgénikus egerek emlőjében mindkét onkoprotein túltermelődését sikerült elérni, valamennyi állatban bekövetkezett a daganatképződés, lényegesen rövidebb lappangás után. Különböző onkogének mind szövettenyészeti, mind pedig in vivo körülmények között kooperálni képesek egymással az onkogenezis folyamatában a fe.[48][49]

Epigenetikai mechanizmusok[szerkesztés]

Epigenetikai mechanizmusok. Az epigenetikai mechanizmusokat több tényező befolyásolja. Beleértve azokat az élettani folyamatokat, amelyek a méhenbelüli és a gyermekkori fejlődéssel kapcsolatosak, köztük a környezet vegyi anyagai, a gyógyszerkészítmények, de az öregedés és a táplálkozás sem hagyható figyelmen kívül. A DNS metiláció alatt metil-csoportok épülnek be a bázispárok közé, így epigenetika tényezőt jelenthet néhány étrendi forrásban megtalálható metildonor, amelyek megmetilezhetik a DNS-t, így aktiválják vagy elnyomják a géneket. .

A genetikai okok mellett, egy gén epigenetikai változások eredményeként is onkogénné alakulhat át. Az epigenetikai faktoroknak a daganat kialakulásában való szerepükről kevés az ismeret egyelőre. Ha egy DNS hibák kijavításában szerepet játszó gén szabályozó szakasza metilálódik, az a többi gén mutációs rátájára is hatással van.[50][51] Egy recesszív proto-onkogén génmetilációja szintén daganatképződést indukálhat, ha mutáns a gén másik allélja. Az epigenetikai tényezők a gének kifejeződését szabályozzák a DNS metilációja, vagy a hiszton metilációja és acetilációja okán.[52] Ezek a tényezők képesek megváltoztatni a fenotípust változatlan genetikai háttér mellett is. Például az emlő- és a petefészek daganat valószínűbb az olyan nők esetében, akiknél az első menstruáció (menarche) és kései a menopauza korán jelenik meg, ill. akiknek nincs gyerekük, vagy 30 év után születik. Ezek a jelenségek az ösztrogének és progeszteron epigenetikai hatásának tulajdonítható valószínűleg.

Tumorképződés modellje[szerkesztés]

A rák kialakulása
  • Beragadt gázpedál → daganatsejtek kontroll nélkül elszaporodnak
A daganatsejtek osztódnak olyan körülmények között is, amikor a normális sejtek nem képesek. Egy normális sejtnek külső serkentő jelre van szüksége az osztódáshoz, a tumorsejtek e jel nélkül is szaporodnak. Olyan helyzet szemléletesen, mintha beragadt volna az autó gázpedálja.
  • Elromlott a fék → az osztódás leállításának parancsa elromlott
Egy daganatsejtnek figyelmen kívül kell hagynia az „állj le az osztódással” parancsokat, melyet a sejt saját apparátusa vagy a szomszédos sejtek küldenek probléma esetén. Egy ilyen rendelleness folyamatot úgy lehet jól szemléltetni, mintha a fék egy autóban elromlott volna.
  • Ne legyél öngyilkos! → a szakadék elkerülése
A tumorsejtek szaporodása és terjedésük folyamán stresszes körülmények között is képesek fennmaradni, létezni (kevés oxigén, táplálék, DNS törések, kromoszómaszám változás), amelyek normálisan sejthalálhoz vezetnek. Ugyancsak apoptózishoz kellene, hogy vezessen a szomszédos sejtek által küldött halál jelek, ill. a túlélési jelek hiánya. A tumornak tehát ki kell iktatnia az önmegsemmisítő mechanizmusait.
  • Az erek vonzása → a vérerek segítsége
A borsószemnél nagyobb méretű daganatok oxigén és táplálékhiánytól szenvednek, hiszen a belső sejtekhez diffúzióval már nem jutnak el ezek az anyagok. Ezért a tumoroknak rá kell venniük a környező vérereket, hogy hálózzák be őket.
  • Örökkévalóság és halhatatlanság → a telomeráz aktiválása
A testi sejtek normálisan a testben és sejtkultúrában is meghatározott számú, kb. 50-70 osztódáson mennek keresztül, aztán leállnak. A sejtek szaporodásának egyik korlátja a telomer rövidülés. A daganatoknak aktiválniuk kell a telomerázukat, hogy ezt a korlátot megszüntessék.[53]
  • Területszerzés és invázió → áttétképzés
A daganatoknak a gazdaszervezetben történő elterjedéséhez számos problémát kell megoldani a területszerzéshez, többek között ki kell szabadulniuk az extracelluláris mátrix fogságából, enzimekkel fel kell oldaniuk a vérerek falát, s sikeresen meg kell telepedniük egy új helyen. A rák okozta megbetegedések 90%-át a metasztázis okozza.
  • Az immunrendszer figyelmének elkerülése → menekülés az immunrendszer ellenőrzése elöl
Az ellenőrizetlenül szaporodó sejteket az immunrendszer gyorsan eltávolítja. Egy életképes tumorsejtnek vagy blokkolnia kell ezeket a mechanizmusokat, vagy el kell tüntetni az árulkodó jeleket.[5]

Kísérletes karcinogenezis[szerkesztés]

Károsodott DNS a karcinogén 2-aminofluoréntől
Daganatos sejtek progressziója

In vitro malignus transzformáció rákkeltőkkel (kémiai ágensek, ultraibolya sugárzás, ionizáló sugárzások, vírusok) váltható ki. A legtöbb rákkeltő DNS-károsodást okoz, vagyis mutagén, genotoxikus. A rákkeltők lehetnek direkt hatású karcinogének, melyek DNS-hez kötődve váltanak ki mutációt. A legtöbb karcinogén azonban indirekt hatású prokarcinogén, mely metabolikus aktivációval alakul át reakcióképes, mutagén anyaggá.[54][55]

Tumor-iniciáció[szerkesztés]

A daganatképződés egy mutáns sejtből indul (iniciáció), mely promóciós hatásokra progrediál és rákos sejtcsoportot eredményez. A rákkeltők egy fajtája csak iniciációt képes előidézni (inkomplett rákkeltők vagy iniciátorok), más hatások (pl. ismételt kezelés policiklusos aromás szénhidrogénnel, UV-besugárzás) azonban a tumorképződés teljes folyamatát kiváltják (komplett rákkeltők).[56]

Az iniciátorok mutációt váltanak ki a genetikai állományban, melynek következtében a sejt osztódási képessége nő. A hatás megfordíthatatlan: a sejt utódaiban a mutáció évtizedekig megmarad; ezek a sejtek még nem daganatsejtek, de szaporodásuk a normálisnál gyorsabb.[57][58]

Tumor-promóció[szerkesztés]

Az iniciált sejtek lassan túlnövik a normális szöveti sejteket. Ez a folyamat mitogén hatású promóterekkel gyorsítható. Ezek az anyagok általában nem mutagének; az iniciált, proliferációs előnyt élvező sejtklón túlburjánzását, expanzióját okozzák. A gyors szaporodás viszont növeli az újabb genetikai hibák kialakulásának esélyét.[59]

Tumor-progresszió[szerkesztés]

A daganatképződés végső fázisában az iniciált sejt malignus sejtté alakul át. Ebben a progresszíós szakaszban újabb és újabb mutációk mind gyorsabban szaporodó sejtpopulációkat eredményeznek. A mutációk és a gyors proliferáció következtében a sejtek kariotípusa instabillá válik, egyre több kromoszóma-rendellenesség halmozódik fel. Ezek a drasztikus genomváltozások természetesen irreverzibilisek.[2]

A karcinogenezis klinikai stádiumai[szerkesztés]

Habár a malignus daganatok nem alkotnak egységes betegségcsoportot (az emberi daganatok közel 200 fajtája ismert, a daganat-fejlődésnek nagyjából hasonló és az experimentális karcinogenezis fázisainak megfelelő lépései vannak. A bőrrák példája szemlélteti a daganatképződés stádiumait.

Elsődleges (primér) tumor kialakulása[szerkesztés]

In situ, helyben maradt daganat
  • Az iniciált tumorsejt osztódása először hyperplasiát(sejtszaporulat) eredményez: normális megjelenésű sejtek nagyobb csoportja jelenik meg.
  • A következő stádium az epiteliális dysplasia (rendellenes formájú), melyet az egészségestől kissé eltérő megjelenésű, alakú, formájú sejtek alkotnak. Ez a stádium preneoplasztikus (daganatot megelőző) állapotnak tekintendő.
  • A sejtek további szaporodása a hámrétegből kiemelkedő, de a bazális (alap) membránt még épen hagyó, lokális daganatot, in situ carcinomát hoz létre.

Tumor-invázió[szerkesztés]

A rák progressziója

Súlyos fordulatot a bazális membrán áttörése jelenti: a daganatsejtek mátrix proteázokat kezdenek termelni, amelyek lebontják a matrix állomány struktúrfehérjéit és a daganatsejtek infiltrálják a hám alatti kötőszöveti réteget.[60] Az alapmembránt áttörő sejtekben további kóros változások zajlanak le. Nagymértékben lecsökken a hámsejtekre jellemző E-kadherin expressziója, a sejt-sejt kapcsolatok szétesnek. A sejtek mozgásképességét fokozó ún. motogén növekedési faktorok (pl. EGF, PDGF, HGF hepatocita növekedési faktor) hatására átrendeződik a mikrofilamentum-rendszer.

Epiteliális-mezenchimális átalakulás[szerkesztés]

A citoszkeleton változások integrációjában a Rho-fehérjék családja vesz részt, lehetővé téve a sejtek gyors migrációját.[61] Az érpáyába bejutott daganatsejtek citokeratinját vimentin váltja fel. A helyükhöz rögzített, osztódásukban és mozgásukban gátolt hámsejtek, tehát kötelékeikből kiszabaduló, mozgékony, fibroblasztos sejtekké alakulnak át. A jelenség neve epiteliális-mezenchimális átalakulás, mely az invazív daganatok frontvonalát alkotó sejtek képessége. A tumorsejt invázió utat nyit a malignus daganatok legsúlyosabb, általában halálhoz vezető szövődményéhez, a metasztázishoz.

Metasztázis képződése[szerkesztés]

Az áttétképződés illusztrációja. A metasztatikus kolonizáció egy bonyolult, többlépcsős folyamat végeredménye. A tumor sejtek a primer tumorból megtámadják a környező szövetet, hogy hozzáférjenek a vénás keringéshez (intravasáció). A keringő daganatsejtek, egyesével vagy csomókban szállítódnak a célszervekhez, ahol letapadnak a kapillárisban. A letapadt a tumorsejtek behatolnak az endothel külső falára és az alatta lévő membránba, hogy kilépjen a keringésbe (extravazáció). Ezután növekedni kezd, mint egy új metasztatikus kolónia és ezek fejlődése megköveteli az új vérerek képződését (neovaszkularizáció). Hogy teljes legyen a többlépcsős folyamat, a tumorsejteknek le kell győzni a gazdaszervezet immunrendszerét

A „metasztázis” annak a folyamatnak a neve, melynek révén a tumorsejtek a keletkezési helyüktől a test más pontjaira vándorolnak. A legtöbb sejt nem változtatja a helyét, az adott szövetben tartózkodik élete végéig (kivétel pl. a vérképző őssejtek); egy májsejt a májban marad, s sohasem fordul elő a tüdőben, és vica versa. A metasztázis képessége az alapvető különbség a jó- és rosszindulatú daganatok között. Habár egy rák metasztázisa gyakran bekövetkezik, egyetlen ráksejt esélye a megtapadásra csupán 1:10,000-hez, tehát, a legtöbb ráksejt nem képez áttétet. Az elsődleges tumort rendszerint egyszerű eltávolítani, míg a több száz vagy ezer metasztázist gyakorlatilag lehetetlen. Sajnos mire a rákot diagnosztizálják, addigra a szolid tumorok több, mint 50%-űa elterjedt a testben.

A metastasis képződést elősegítő sejtfelszíni molekulák[szerkesztés]

  • tenascin (kötőszöveti termék) emlődaganatban
  • CD44: glikoprotein, adhéziós molekula
  • CEA: intercelluláris adhéziós fehérje
  • „homing” receptorok: non-Hodgkin lymphoma
  • Heparan szulfát
  • Heparanáz és proteinázok, melyek dezintegrálják az extracelluláris mátrixot
  • Angiogenetikus faktorok képzése

Molekuláris mechanizmusok[szerkesztés]

Az integrin jelátvitel áttekintése

A metasztázisok kialakulásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusok még ma is kevéssé tisztázottak. Az áttétképződés nagyon rossz hatásfokú folyamat: a primér tumorból felszabaduló minden tízezredik sejt tud csak máshol megtapadni és másodlagos daganatot létrehozni. Számos faktort ismerünk, melyek az áttétképződés ellen dolgoznak. A sejt–sejt és a sejt–mátrix kapcsolatok igyekeznek a sejteket eredeti helyükön rögzíteni. Az extracelluláris mátrixról leszakadó sejtek integrin molekuláiról normális körülmények között olyan jelátviteli folyamatok indulnak el, melyek a sejt apoptotikus halálát indukálják.[62] A metasztatizáló tumorsejtek ezt a képességüket, az anoikiszt elveszítik és így túlélik útjukat a keringési rendszeren keresztül.[63][64]

Metasztázis szuppresszor gének[szerkesztés]

Az áttétképződés mechanizmusának molekuláris szintű vizsgálata metasztázis szuppresszor gének felfedezéséhez vezetett. Ezek termékei – szemben a tumor szuppresszor fehérjékkel – nem gátolják a primér tumor kialakulását, szelektíven gátolják viszont az áttétképződést. Vannak közöttük Rho-fehérjét vagy mátrix metalloproteázokat gátló fehérjék, az anoikiszt közvetítő MAPKK. Talán legfontosabb képviselőjük az epiteliális sejt-sejt kapcsolatokat biztosító E-kadherin.[65] A metasztázisok kialakulása több lépésben zajlik le.

Intravazáció[szerkesztés]

Metasztázis

Az invázió során a tumorsejtek vér- és nyirokereket érnek el, rést ütnek a kapillárisok bazálmembránján, átjutnak az endotélsejtek között és bekerülnek a keringésbe. A ráksejtek vetélkednek a normális sejtekkel a tápanyagért és az oxigénért, és más egyéb módon is rontják a megtámadott szerv funkcióját. A különböző tumorfajták preferált helyeken telepszenek meg. A metasztázis preferenciák fő oka a vérkeringésben keresendő. Mivel a vér szállítja a tumorsejteket, ezek a rákos szövethez közel fekvő szervekben nagyobb eséllyel telepednek meg. Érdekes módon, a metasztázisok 1/3-a nem magyarázható a fenti elvvel. Például, az emlőrák főként a csontokba ad metasztázist, pedig ez anatómiailag nem indokolt.

Extravazáció[szerkesztés]

Az angiogenezis inhibitorok hatásmechanizmusa. Bevacizumab VEGF-gátló azon képessége, hogy kötődik és aktiválják a VEGF receptorokat. Szunitinibet és Sorafenib gátolja a VEGF receptorokat. Sorafenib is downstreamként hat.

A véráram útján végbemenő transzport komoly megpróbáltatás a sejtek számára: a nagyméretű daganatsejtek a szűk kapillárisokban mechanikailag károsodnak, az immunrendszer támadásának is ki vannak téve. A túlélők általában kis erekben akadnak el, szaporodva kis daganatokat hoznak létre, melyek az endotélt, majd a bazálmembránt áttörve (extravazáció) kikerülnek a környező szövetekbe.

Kolonizáció[szerkesztés]

Főbb áttéthelyek a közönséges daganattípusokban

A bazálmembránt áttörve (extravazáció) kikerülnek a környező szövetekbe és ott megtelepednek (kolonizáció). Például, az emlőrák főként a csontokba ad metasztázist, pedig ez anatómiailag nem indokolt. Ezt a megfigyelést már több mint 100 éve az ún. Mag és Talaj elmélettel magyarázzák. Az elmélet szerint a ráksejtek („magok”) optimális környezetet („talaj”) igényelnek a szaporodásukhoz. A sikeres metasztázishoz a tumorsejtek sejtfelszíni molekulái kapcsolatba lépnek a környező sejtek és az extracelluláris mátrix molekuláival, s ahol kedvező a kölcsönhatás, ott megtelepszenek.

A legújabb megfigyelések szerint a kapillárisok falán elhelyezkedő receptorok befolyásolják a metasztatikus sejtek célpontját. A Mag és Talaj Elméletet támasztja alá az ún. pre-metasztatikus niche koncepció, mely szerint a jövőbeni metasztázis helye úgy változik meg, hogy az kedvező legyen a ráksejtek megtapadásához. Tehát, a rák nem-tumorsejtek segítségével előkészül a tumorsejtek befogadására. E folyamat molekuláris háttere egyelőre még nem ismert. Annyit tudunk, hogy a csontvelőben a jövőbeni metasztatikus helyeken megjelennek a VEGFR1 receptort (vascular endothelial growth factor receptor 1) kifejező prekurzor sejtjek, előre kialakítván az eljövendő tumor helyét (niche). Ennek értelme az lehet, hogy a VEGFR receptorok a VEGF kapcsolódás hatására angiogenezist (vérérképződést) okozó jelfolyamatokat indítanak be. A pre-metasztatikus niche helyek célzott gátlása, jelentős terápiás értékkel bírhat a rák elleni küzdelemben.[66][67]

Alvó metasztázisok[szerkesztés]

Ha a mikrokörnyezet ellenséges, a daganatsejtek elpusztulnak. Ritkán „alvó” mikrometasztázisok jönnek létre, melyek akár évekig, évtizedekig fennmaradhatnak, míg egyszer osztódásnak indulnak és tüneteket okozó, végül halálhoz vezető makrometasztázisokká alakulnak át. Az áttétek jelentős méretűre csak akkor nőhetnek, ha megteremtik saját vérellátásukat. Az angiogenezist több, a tumorsejtek által is termelt növekedési faktor (VEGF, FGF, PDGF, TGF-β) serkenti. Az angiogenezist gátló gyógyszerek kifejlesztése a daganatok elleni küzdelem ígéretes területe.

A daganatképződés elméletei[szerkesztés]

Daganatkutatásra évtizedek óta óriási összegeket költenek a világ gazdag országaiban. Átfogó, minden tumorra érvényes és a tudósok nagy többsége által elfogadott elmélet azonban még nem született a daganatok kialakulásával kapcsolatban. Klinikai szempontból egyáltalán nem közömbös, hogy melyik elmélet bizonyul igaznak. Az első esetben onkoproteinekre ható szerek, a másodikban a hibás DNS-repair korrekciója biztosíthat eredményes terápiát, míg a harmadik mechanizmus esetében csak a prevenció, korai szűrővizsgálatok jöhetnek szóba.

Többszakaszos karcinogenezis modell, génmutációs elmélet[szerkesztés]

Ez a tumor keletkezés többlépcsős elmélete (multi-step theory). Ez az oka annak, hogy a tumorok gyakorisága nő az életkorral és léteznek öröklődő malignus tumor szindrómák (pl. Li-Fraumeni sy: p53 mutáció). Mutációk és epigenetikai változások felhalmozódása a sejtszaporodást szabályozó génekben és a mind malignusabbá váló tumorsejtek klonális expanziója. Eddig több mint 100 emberi proto-onkogént és mintegy 35 tumor szuppresszor gént azonosítottak. Több ezer mutációt írtak le ezekben, de nem találtak még egy olyan mutáció-kombinációt sem, amely egy meghatározott daganattípus minden esetében jelen lenne. Valószínű tehát, hogy nem egyedi mutációk, vagy azok kombinációja vezet daganatképzéshez, hanem egész jelátviteli utak, szabályozó mechanizmusok meghibásodása. A Ras-út aktivációja, az Rb-út abnormális működése felelős elsősorban a fokozott proliferációért. A p53-jelpálya működési zavara az apoptózis képességének elvesztését, a telomeráz abnormális expressziójával együtt a daganatsejt immortalizációját eredményezi. Hasonló, még kevéssé ismert regulációs zavarok vezethetnek a fokozott angiogenezishez, invazív és metasztatizáló képességek megjelenéséhez. Az említett jelátviteli utak zavara szinte minden malignus daganatra jellemző.

Több-találat hipotézis, mutátor fenotípus elmélet[szerkesztés]

Az öröklődő vastagbélrák (kolon karcinóma vagy kolorektális karcinóma) annak az alapelvnek a klasszikus példája, hogy több, egymást követő mutáció szükséges a rák kialakulásához. A familiáris adenomatosus polyposis (FAP) egy olyan betegség, amelynek során a páciens vastagbelében polipok alakulnak ki, melyek közül egyesek rákosan elfajulhatnak. A betegség kialakulásának első lépése a tumor-szupresszor FAP gén mutáns alléljának öröklése, melyet a normális allél mutációja követ. Ez a folyamat jóindulatú polipokat (adenómák) eredményez. A karcinóma kialakulása felé vezető úthoz a K-ras (Kristen rat sarcoma) onkogén aktiválódása szükséges. A DDC (deleted in colorectal carcinoma) gén mutációja a metasztázis előfeltétele. Ezt követi, vagy meg is előzheti, a p53 gén mutációja. A FAP a vastagbélrákok 1%-át képviselik (a vastagbélrákok 5%-a öröklődő).

Két-találat hipotézis[szerkesztés]

Alfred Knudson 1971-ben javasolta annak magyarázatára, hogy miért fordul elő a retinoblasztóma (a retinában képződő tumor) már korai gyermekkorban és miért jelenik meg mindkét szemben. Az elmélet szerint egyetlen (öröklött) allél (első találat) nem elegendő a tumor kialakulásához.

Heterozigóta állapot elvesztése[szerkesztés]

Az öröklődő rákbetegségeknél az egyének rendszerint heterozigóták. Egyes tumorszupresszor génekben való mutációkra heterozigóta egyének fogékonyak a betegségre, de nem lesznek rákosak, mert a normális allél helyettesíti a beteg allél funkcióját. A heterozigóta állapot elvesztése bekövetkezhet a normál allélban történő pontmutáció vagy deléció által, kromoszómavesztéssel, egyenlőtlen transzlokációval, mitotikus rekombináció útján, vagy kromszóma-vesztést követő újrakettőződéssel.

Gyulladás szerepe[szerkesztés]

A krónikus gyulladás sok daganattípus kialakulásának kockázatát növeli, így a húgyhólyag, méhnyak, gyomor, bél, nyelőcső, petefészek, prosztata és pajzsmirigy rákos elváltozása gyakoribb a szerveket érintő betegségekben. Gyulladásos sejtek, kemo- és citokinek a kísérletes és emberi tumorok mikrokörnyezetében mindig felfedezhetők.

A tumorszövetet infiltráló makrofágoknak korábban egyértelműen tumorellenes hatást tulajdonítottak, azonban újabb vizsgálatok szerint ezek a sejtek (Tumor Associated Macrophages - TAM; Myeloid-Derived Suppressor Cell - MDSC) elősegítik a daganat fennmaradását, betörését a környező szövetekbe és áttétképzését.

Olyan növekedési faktorokat termelnek, melyek a daganatsejtek fennmaradását segíthetik (FGF, EGF), támogatják az érképződést (VEGF, FGF, TGFβ), proteázaik előkészítik a kötőszövetet a tumoros invázióhoz, továbbá citokin- és kemokintermelésük gátolja az adaptív immunválaszt. A gyulladás tumort segítő hatását támasztja alá, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók csökkentik a vastagbél- és a melldaganatok kifejlődésének esélyét, valamint csökkentik a daganatok okozta halálozás mértékét is.

A gyulladás kulcsfaktora az NF-κB. Ez a transzkripciós faktor a gyulladáson kívül több más olyan downstream hatásban is részt vesz, ami rákképződést okozhat. Tehát, az NF-κB a molekuláris kapocs a gyulladás és a rákképződés között. Az NF-κB gén onkogén aktivitását többféle emberi tumorban is megfigyelték, pl. többszörös (multiple) mielóma, akut limfocita leukémia, prosztata- és emlőrák. A Helicobacter pylori egy baktérium, amely gyomorfekélyt okozhat. Ezért a felfedezésért Barry Marshall és Robin Warren 2005-ben Nobel-díjban részesültek. A baktérium a gyomorban krónikus gyulladást okoz, ami karcinogenezishez vezethet. Ennek az esélye azonban csupán 1%.

Őssejt-elmélet[szerkesztés]

Egyetlen sejtben kezdődik el a folyamat, de ez nem jelenti azt, hogy ez a sejt valamennyi, a daganat kialakulásához és rákos elfajulás esetén az áttétképzéshez szükséges mutációt hordozza. Általában egyetlen, a karcinogenezis kiindulópontjaként szolgáló örökletes elváltozás következik be benne, amely valamilyen szempontból elősegíti utódsejtjeiben a további mutációk létrejöttét. Régóta ismert jelenség a rákkutatás területén, hogy kifejlett tumorból izolált és másik kísérleti állatba ültetett sejteknek általában csak igen kis hányada, sok ezerből csak egy képes a fogadó szervezetben is daganatot képezni. Az úgynevezett rák-őssejt hipotézist a szervezetben számos szövet megújulásában szerepet játszó őssejtekhez hasonlóan ezek a tumorsejtekre jellemző:

  • általában kevesen vannak a daganatot benépesítő sejtek összességéhez képest;
  • osztódásuk során legalább kétféle utódsejt keletkezhet: egyrészt megújítják saját magukat, másrészt egy újabb, nem-őssejt jellegű utód jön létre, tehát heterogén populációt hoznak létre;
  • korlátlan számú osztódásra képesek (őssejt-utódaik akár sokszori átoltás után is „hatásosak” maradnak);
  • kifejlett tumorban általában nyugalomban vannak, vagy csak lassan osztódnak. Megfelelő környezeti hatásra azonban fokozott mitotikus aktivitást mutatnak.

Legelőször leukémia-őssejtek létezését bizonyították, azóta sok más rákféleség (például agydaganat, mell-, vastagbél-, prosztata-, petefészekrák) esetében is igazolták őssejtek létezését.

A rák-őssejtek eredete[szerkesztés]

A rák-őssejtek kialakulásával kapcsolatban az a lehetőség következik, hogy egy egészséges szöveti őssejt mutálódik úgy, hogy osztódása függetlenné válik a környezet szükségleteitől. Utódai az átlagosnál sokkal nagyobb őssejt-tulajdonságokkal rendelkező populációt képeznek, lehetőséget teremtve az egyéb, a daganat kifejlődéséhez vezető genetikai és epigenetikai változások akkumulálódásához.

  • mielogén leukémiák

A mielogén leukémiák egy része és hámeredetű daganatok esetében biztosan ez van. Hasonló elven elképzelhető az is, hogy egy szöveti őssejt differenciálódás útjára tért utódja, a progenitor vagy átmenetileg osztódó, „transit amplifying” sejt nyeri vissza mutáció révén a halhatatlanság és az önmegújítás őssejt-képességeit, elegendő időt nyerve ezáltal a megfelelő mutációk begyűjtéséhez. Számos B-sejtes leukémia így fejlődik ki.

  • niche

A mikrokörnyezet („niche”) fontos szerepét hangsúlyozza az az elmélet, mely szerint a szomszédos sejtekben bekövetkező változás is lehet kiindulási pont: beindíthatja a kóros folyamatokat, azáltal, hogy jobb körülményeket, nagyobb betölthető helyet biztosít maguknak az őssejteknek - a normálisnál nagyobb sejtszám pedig a daganat evolúciójának.

Az őssejtekre jellemző tulajdonságok az evolúciós folyamat során is kialakulhattak, elméletileg bármilyen sejttípusból kiindulva. A rák-őssejt kifejezés tehát nem utal eredetre, ez kifejezetten funkcionális kategória, az ilyen sejtek eredete tumoronként más és más lehet.

Őssejt-elmélet és a rákterápia[szerkesztés]

A rák-őssejtek létezése befolyásolja a daganat kiújulásának esélyét. A hagyományos terápiák (kemoterápia, sugárkezelés) sokszor reményt keltő eredményt produkálnak, a daganat visszafejlődik, eltűnik, mert ezek a gyorsan osztódó sejteket célozzák meg, amelyek a daganat nagy tömegét képezik. A klinikai gyógyító kezelések szelekciós nyomásként érvényesülnek, és a rák-őssejtek úgynevezett klonális evolúción esnek át. Az utódok folyamatosan adaptálódnak a különböző daganatellenes módszerekhez és a klonális evolúció által biztosított szelekció hozzájárulhat ahhoz is, hogy előbb-utóbb felbukkanjanak olyan változatok, amelyek idegen környezetben is kiválóan képesek szaporodni. Többször bebizonyosodott már, hogy egy daganat agresszivitása, vagyis az elsődleges daganatból milyen eséllyel képződik áttét összefügg a benne található rák-őssejtek arányával. Minél nagyobb ez az arány, annál agresszívebb a daganat.

A rák-őssejtek elpusztítását különösen megnehezítheti, hogy gyakran egyéb őssejt-tulajdonságaik is vannak:

  • protektív környezetet, niche-t generálnak maguk körül
  • gyógyszerekkel szembeni rezisztenciát biztosító pumpákat expresszálnak
  • hatékonyak a túlélést biztosító anti-apoptotikus szabályozási rendszereik
  • rák-őssejt populáción belül is folytatódik a mutációk akkumulálódása, különböző adottságú, különböző körülményeket elviselő egyedi sejteket létrehozva
rák-őssejt specifikus terápia[szerkesztés]

A kezeléseket túlélő, mert lassan osztódó, önmagát jól védő néhány rák-őssejt (bár sokszor hosszú évek múlva) újabb tumorokat hozhat létre. A rák-őssejt specifikus terápia ezeket a sejteket célozza meg először. Utánpótlás hiányában könnyebb a tumort alkotó többi sejttől megszabadulni, akár a hagyományos kezelések valamelyikével.

sejtfelszíni markerek és ellenanyag-terápia[szerkesztés]

A rákkutatás egyik legintenzívebb kutatási területe azzal foglalkozik, milyen módszerekkel lehetne azonosítani és specifikusan elpusztítani a nehezen megközelíthető és rendkívül veszélyes rák-őssejteket. Az egyik stratégia az, hogy specifikus, csak a rák-őssejtekre jellemző sejtfelszíni markereket keresnek, amelyek alapján célzottan lehetne elpusztítani őket, például ellenanyag-terápiával.

rák-őssejtek „viselkedésbeli” jellemzői és a vaszkulogén mimikri[szerkesztés]

A rák-őssejtek „viselkedésbeli” jellemzőit igyekeznek megcélozni. A vaszkulogén mimikri, az endotélsejtek de novo létrehozását utánzó érképzés képessége, a mikrokörnyezettel való speciális kapcsolat, az immunrendszer kijátszása, a kemo- és radiorezisztencia olyan különleges tulajdonságok, amelyek molekuláris alapjait megismerve csak rák-őssejteket érintő eljárásokat lehet kidolgozni.

differenciációs terápia[szerkesztés]

Az úgynevezett differenciációs terápia célja pedig az, hogy epigenetikai változások generálásával, mikroRNS-ek alkalmazásával vagy a rák-őssejteket „rávegyék” arra, hogy véges osztódási potenciállal rendelkező, differenciáltabb sejtekké váljanak, amelyekkel szemben hatásosan bevethetőek a hagyományos rákellenes módszerek.

  • mikroRNS

epigenetikai változások generálása

  • specifikus jelátviteli útvonalak aktiválása

specifikus jelátviteli útvonalak aktiválása révén a rák-őssejteket „rávegyék” arra, hogy véges osztódási potenciállal rendelkező, differenciáltabb sejtekké váljanak, amelyekkel szemben hatásosan bevethetőek a hagyományos rákellenes módszerek.

Szteroid hormon receptorok a rákban[szerkesztés]

A magyar nők leggyakoribb daganatos betegségeinek halálozási aránya 2012

A hormon-szabályozott szövetekben előforduló rákok gyakran hormon-szabályozott növekedést mutatnak a “normál” és megnövekedett hormon-érzékenység esetén. A hormon receptorok a korai tumor progresszióban általában nem mutálódnak onkogénekké. A hormonellenes terápia mégis hatékony ezekben a tumorfajtákban. Az anti-ösztrogén terápia mellrákban és az anti-androgén terápia prosztatarákban. A hormonok abnormális szintje a megnövekedett sejt proliferáció miatt előidézheti a tumor képződését (pl. mellrák, endometriás rák). A hormon endogén és exogén eredetű is lehet.[68][69]

Egyes malignus tumoroknak hormonokra van szükségük a növekedéshez, ezeket „endokrin reszponzív” daganatoknak, vagy „hormonérzékeny” daganatoknak nevezzük. A növekedéshez szükséges hormonok elvonásakor (vagy gyógyszeres gátlásakor) ezek a daganatok időlegesen regrediálnak, pl. a prosztataráknak tesztoszteronra van szüksége, ezért a herék eltávolítása (a tesztoszteron forrás eliminálása), vagy ösztrogén adagolása (a tesztoszteron szekréció gátlása) a prosztatarák növekedésének gátlásához vezet.

Emlőrákban hasonló a helyzet: premenopauzában az ösztrogén termelés elnyomása (régebben oophorectomia, ma már GnRH analógok formájában), idősebb korban az ösztrogén hatás gátlása (szelektív ösztrogén receptor módosítókkal = SERM-ekkel), a posztmenopauzális ösztrogén-forrás gátlása (az aromatáz enzim gátlásával), illetve a tiszta ösztrogén antagonista adagolása vezet a receptor-pozitív, hormonérzékeny emlődaganat regressziójához.

A mellékvesekéreg szteroid hormonjai gátolják a fehérjeszintézist (ilyenkor nincs elég fehérje az osztódáshoz), ezért a kortikoszteroidok csökkentik a daganatok növekedését – különösen nyirokszervi daganatok esetén.

Intelligens tumorok, az immunválasz elkerülése[szerkesztés]

Limfocita aktiváció. Az Antigén-prezentáló sejtek (APC-k) jelenítik meg az antigént az MHC-II molekulákkal (MHC2). A segítő T-sejtek felismerik ezeket, CD4 co-receptorokon (CD4 +) keresztül kerülnek kifejezésre. Az aktiválás egy pihenő helper T-sejt okozza úgy, hogy citokinek és más stimuláló jelek (zöld nyilak) segítségével stimulálják aktivitásra a makrofágokat, killer T-sejteket és B-sejteket, az utóbbi antitestek szintézisét indítja el. A termelődő B-sejtek és makrofágok elindítják T helper sejtek proliferációját.

Egy daganat makroszkópos megjelenése azt jelzi, hogy az azt kialakító sejteknek sikerült kijátszaniuk az immunrendszert (tumor escape), mert daganatos átalakulásuk ellenére nem pusztították el őket a citotoxikus sejtek, és felszaporodva létrehozták a daganatszövetet. Ebben az esetben a daganatsejtek lehetnek passzív szereplők, amikor immunogenitásuk alacsony, tolerogén az immunkörnyezet, illetve aktívan is modulálhatják és elnyomhatják az immunválaszt.

Intelligens tumorok okai:
  • A sejtek osztódása olyan körülmények között, amikor a sejtek normálisan nyugalmi állapotban vannak - onkogének aktivációja
  • Az „osztódási stop” parancsok figyelmen kívül hagyása - tumor szuppresszorok inaktiválása
  • Az öngyilkosság képességének elvesztése
pro-apoptotikus gének inaktiválása
halál jelek figyelmen kívül hagyása
túlélési szignálok hiányának figyelmen kívül hagyása
  • A környékbeli vérerek meggyőzése, hogy hálózzák be a tumort – O2, táplálék – angiogenezis gének aktiválása
  • Halhatatlanság elérése - telomer regeneráció
  • Invázió - metasztázis gének aktiválása
  • Az immunrendszer kikerülése - blokkolás és rejtőzködés

A daganatsejtek akkor kerülhetik el az immunrendszer felismerését, ha nem fejeznek ki elegendő MHC-molekulát, vagy koreceptorokat és kostimulátorokat. A daganatsejtekből származó antigének bemutatása is kostimulátor receptorok hiányában történik, amennyiben a DC-k nem kaptak veszélyjeleket. A sejtfelszíni antigének vedlése az antigénsűrűség csökkentése révén szintén rontja az immunológiai felismerést és válaszkészséget. Egyes tumorantigén-ellenes antitestek elfedik az antigéneket, illetve azok internalizációját váltják ki. A daganatsejtek aktívan is gátolhatják az immunválaszt a megfelelő citokinek szekréciójával vagy Treg-sejtek aktivációja révén. Egyes daganatok kötőszövet képzése révén pajzsot képezve fizikailag védettek.

Citotoxikus T-sejt aktivitás gátlása[szerkesztés]

Korábban azt feltételezték, hogy az evolúció során az MHC-rendszer a fertőzések felfedezésére fejlődött ki. Ma már tudjuk, hogy az MHC funkciója ennél összetettebb; szerepe van a szaglás útján történő párválasztásban és a szervezet saját sejtjeiből keletkező ráksejtek felismerésében is. Azt azonban csak nemrég ismertük meg, hogy a szervezetbe kívülről került fertőző ráksejtek eltávolítását is az MHC-rendszer biztosítja.

MHCI – mutáció, β2m,TAP

Apoptózis, szolubilis Fas gátlás[szerkesztés]

  • TGF-β: immunválasz gátlása,
  • G1 blokk,
  • TGF-βR elvesztése

Öregedés és daganatok[szerkesztés]

Ovarium daganat korcsoportonként 2014

Egyes emlős fajok viszonylag nagy tesmérettel rendelkeznek és hosszú életűek, közéjük tartoznak az emberek is. Ez az egyik oka, amiért az emlősök rendelkeznek őssejtekkel, melyek klonálisan megújítják a szöveteket. A hosszabb átlagos élettartam nagyobb eséllyel vezet daganatok kialakulásához, részben a mutagén tényezőknek hosszabb ideig kitett klonálisan szaporodó őssejtek miatt, szemben a rövid életű állatokkal, akik szinte teljes egészében post-mitotikus sejtekbő állnak (pl.: rovarok). A daganatok kialakulását eredményesen gátolják a tumorszupresszor gének.[70]

Tumorszupresszor gének és az öregedés folyamata[szerkesztés]

A tumorszuppresszor géneket két fő csoportja ismert: caretakerek és gatekeeperek.

Caretakerek[szerkesztés]

Ezek alkotják a védelem első vonalát, mivel megakadályozzák az onkogén genomikus mutációk kialakulását.[71]

Gatekeeperek[szerkesztés]

Amennyiben a potenciális daganatsejtek megkerülik az első védelmi vonalat, a védelem második vonalába tartozó ’gatekeeper’ tumorszupresszor gének kiiktatják az onkogén mutációval terhelt sejteket apoptosissal vagy öregedéssel. Ez rögtön kettős szerepet jelent a gatekeeper’ típusú tumorszupresszor gének esetében.[72]

A p53 szerepe az öregedében[szerkesztés]

apoptoterek[szerkesztés]

A p53 fehérje talán a legjobban karakterizált tumorszupresszor gén. Potensen indukál apoptózist, sejtciklus leállást és öregedést. Statisztikai adatok alátámasztják a p53 szerepét daganatok kialakulásában: a sporadikus daganatok 50%-ában elvész vagy mutált lesz a p53 gén, míg az emberi daganatok 80%-ban rosszul működik a p53 útvonal. Sőt, emberben a p53 heterozigóta funkcióvesztése (Li-Fraumeni szindróma) jelentősen megnöveli a daganatok gyakoriságát (30 éves korig 50%) és a homozigóta p53 hiány halálos.[73]

progéria[szerkesztés]

A megnövekedett p53 aktivitás okozhat gyorsult ütemű öregedést, akár progériát is. Részben azért, mert a p53 közvetlen hatással bír az őssejtek osztódására és regeneratív kapacitására idősekben. Bizonyított, hogy a p53 jelátvitel keresztezi az IGF-1 és mTOR jelátviteli útvonalakat. Ezen túlmenően emberben a p53 aktivitásától függően 60-80 éves kor felett a daganatok gyakorisága lecsökken és az öregedést-befolyásoló p53-mediált hatások válnak uralkodóvá.

p53 polimorfizmusok[szerkesztés]

Figyelemre méltó, ahogy a p53 polimorfizmusok befolyásolják mind a daganatok kialakulását, mind az életkor alakulását. Amennyiben a 72. kodon prolinját argininre cseréljük, megnő az apoptosis hatékonysága, de egyidejűleg csökken a túlélési esély. (85 éves kor felett a Pro/Pro 40%-al növeli a túlélés esélyét annak ellenére, hogy 2.5x a daganatok kialakulásának valószínűsége). A G allél jelenléte az Mdm2 génben több szupressziót és egyben megnövekedett daganat-gyakoriságot jelent a T allélhoz képest. A G/G és Pro/Pro kombinációja dohányzással >10x növeli a daganatok gyakoriságát, mutatva a prediszponáló genetikai háttér és környezeti ártalom egymással szinergizáló hatását.[73]

Antagonisztikus pleiotrópia és tumorszupresszor gének[szerkesztés]

A p53 és p16 tumorszupresszor gének esetében klasszikus csere-kapcsolat figyelhető meg az antagonisztikus pleiotrópia elvét követve. A sejtszintű öregedési válasz és a daganatokat kialakulásának gátlói onkogén hatásúak. A daganatok közismerten gyakran mutatnak mutációt a p53 vagy p16 gének szekvenciájában. A sejtszintű öregedési válasz elvesztése gyakran vezet daganat kialakulásához. Ezek az összefüggések klasszikus csere-kapcsolat körvonalait rajzolják ki a daganatok kifejlődése és az öregedés vonatkozásában, és a különböző genetikai hátterek az egyiket vagy a másikat részesíthetik előnyben, ezzel eltérő életkorokban biztosítva szelekciós előnyt, mivel ellentétes túlélési stratégiákat képviselnek.[74]

Genomikus változások az öregedés során[szerkesztés]

Mint minden szerves makromolekula, a genomikus DNS is folyamatos támadást szenved a szabadgyökök részéről, melyeket a mitokondriális légzési lánc gerjeszt. Az állandó változások állandó repair aktivitást igényelnek annak érdekében, hogy fennmaradjon a genomikus stabilitás, mely egy fontos, ugyanakkor nehéz feladat az olyan hosszú életű fajok esetében, mint az ember.

Oxidatív DNS károsodás és repair[szerkesztés]

Ha a DNS sérül a napfénytől, a károsodás eltérő attól függően, hogy a DNS-t a transzkripció szempontjából aktív (transzkripciós-kapcsolt javítás), vagy sem (globális kimetszés javítás)

Becslések szerint több mint 10.000 DNS elváltozás alakul ki minden sejtünkben, minden nap.

a DNS károsodás-típus[szerkesztés]

Rendkívül sokféle DNS károsodás-típus létezik, melyek több mint 50 típusát 5 fő csoportba osztották:

  • az oxidált purinok
  • oxidált pirimidinek
  • bázismentes helyek
  • egyes- és kettősláncú törések
repairek típusai[szerkesztés]

A repair típusok szintén sokfélék és csoportokba sorolhatók.

  • BER (Base Excision Repair) BER (Base Excision Repair)
A leggyakrabban alkalmazott DNS károsodás repair a BER (Base Excision Repair). A BER két altípussal rendelkezik, az egyik AP endonukleáz függő, míg a másik liáz függő.
  • oxidált purinok eltávolítója
Egy másik repair típus eltávolítja az oxidált purinokat, főként a 8-oxodG és formamido-pirimidineket.
  • oxidált pirimidinek eltávolítása
Speciális mechanizmus távolítja el az oxidált pirimidineket, melyek különben gátolnák a génexpressziót és erősen citotoxikusak.
  • bázismentes helyek javítása
Egy másik csoport a bázismentes helyek javítására szakosodott, mely AP endonukleáz függő.
  • egyes láncú törések javítása
Egy további repair típus az egyes láncú törésekre specializálódott, melyek 10x gyakoribbak, mint a kettős láncú törések. Figyelemre méltó tény, hogy a mtDNS rendkívül hajlamos mutációk kialakítására, részben a limitált mtDNS repair mechanizmusok miatt. Valójában csak a mag által kódolt OGG1 és POLG kerülnek a mitokondriumba, hogy részt vegyenek ebben a feladatban. A NER (Nucleotide Excision Repair) transzkripcióhoz kapcsolt repair típus, mely az aktív gének javítását végzi és ezzel a leginkább egzotikus DNS repair fajta.

Nem oxidatív DNS károsodás[szerkesztés]

  • Depurinálás
  • Deprimidinálás
  • Egyenesláncú törés
  • Metiláció spontán
  • Keresztkötéskárosodás

Nem oxidatív fehérje károsodás[szerkesztés]

  • Hibák: bioszintézis, transzkripciós, transzlációs
  • Racemizáció
  • Izomerizáció
  • Deamidálás
  • Defoszforiláció
  • Reaktív karbonilok

Oxidatív DNS károsodást javító gének[szerkesztés]

Számos gén ismerten összefügg az oxidatív DNS károsodás javításával. Ezek KO állatokban leírt letalitásuk alapján csoportokba oszthatók.

  • Letális hiányállapotot okoznak

az APE1, FEN1, POLB, LIG1, LIG3 és XRCC1.

  • Életképes KO mutánsokat eredményeznek

az OGG1, NTHL1, MYH és ADPRT.

  • A hiányállapot súlyosságát még nem tesztelték

a NEIL1, 2, 3, TDG, SMUG1 és APE2 gének esetében.

DNS károsodás és javítása progériában[szerkesztés]

A korai öregedési szindrómákat progériáknak nevezik. Számos ilyen betegségben a hibás DNS károsodás-repair vezet a genom instabilitásához és progéria megjelenéséhez. Az ismert betegségek közé tartoznak a Werner szindróma, a Cockayne szindróma és a Hutchinson-Guilford progéria szindróma.[75]

Daganatos betegségek járványtana[szerkesztés]

Májrák korcsoportonkénti halálozási aránya világviszonylatban - WHO 2004
Az immunválasz sajátosságai a rosszindulatú rákos sejtekkel szemben a rákos sejtek célpontjaitól függ, hogy hol történik az antigének expressziója a sejtek differenciálódásának hierarchiájában.

Becslések szerint jelenleg 13 millió daganatos esetet diagnosztizálnak évente (nem számítva a jóindulatú daganatokat) és évi 8 millió ember hal meg daganatos betegségben világszerte. A daganatok felelősek a teljes halálozás közel 15%-ért; az öt leggyakoribb daganat csökkenő gyakorisági sorban az alábbi:

A magas előfordulási arány miatt a rosszindulatú daganatos betegség az egyik vezető halálok a fejlett világban és második vezető ok a fejlődő világban. Jelenleg az esetek fele a fejlődő világban alakul ki. Világszinten a daganatos betegségek gyakorisága növekszik, főként a társadalmak öregedése miatt, de jelentős részben az életmódbeli változások miatt is. Mindazonáltal a legjelentősebb daganatokkal kapcsolatos rizikótényező a magas életkor.

Habár bármely életkorban előfordulhat daganatos betegség, mégis a betegek többsége 65 éves kor feletti. Valójában, ahogy azt Robert A. Weinberg megfogalmazta "Ha elég sokáig élnénk, előbb vagy utóbb mindannyiunkban kifejlődne daganatos betegség”. A daganatok és az időskor közötti összefüggésért felelős az immunrendszer öregedése, a DNS hibák felgyülemlése valamint az életkorral kapcsolatos hormonális változások.

Jelenleg is és a jövőben még inkább, a lassan növekvő daganatok különösen gyakoriakká válnak. Boncolási vizsgálatok alapján minden harmadik embernek pajzsmirigy-daganata van halálakor, és a férfiak 4/5-ben prosztata daganat alakul ki 80 éves korra. Ezek a legtöbbször ártalmatlan daganatok rendszerint kisméretűek és nincs közük a személy halálához. Azonosításuk jelenleg csak növelné a mellékleletek számát, tovább terhelve a kihasznált egészségügyi rendszereket.

Rákdiagnosztika[szerkesztés]

Labordiagnosztika[szerkesztés]

immunhisztokémia (IHC)[szerkesztés]

Az egyes ráktípusok jellemző antigéneket fejeznek ki, s ezért IHC-val könnyen azonosíthatóak. A HER2 (humán epidermális növekedési faktor receptor) fehérjének a fokozott termelődése látható az emlőrákok 20-30%-ában. A túltermelődött fehérje rendkívül nagy koncentrációban van jelen a ráksejtek felszínén, ami a sejtek gyors osztódását okozza. A Herceptin nevű kemoterápiás szer gátolja a fehérje receptorokat, gátolva így a folyamatos sejtosztódást és daganat növekedését. Immunhisztokémiát alkalmaznak a emlőrák HER-2 állapotának (az onkoprotein mennyiségének) meghatározására. Az eredmény lehet 0, +1, +2 és +3. A 0 és +1 negatív eredményt, a +2 és +3 pozitív eredményt jelent. A pozitív eredmény egyben azt is jelzi, hogy a beteg jól reagálhat a Herceptin kezelésre.

rákgenetikai molekuláris tesztek[szerkesztés]

A rákgenetikai molekuláris tesztek az adott daganatos betegséghajlamért felelős örökölhető elváltozás kimutatását célozza. A géntesztek alkalmazásának szakmai feltétele, hogy az adott génmutáció által meghatározott, mendeli szabályok szerint öröklődő betegség kialakulása vagy legalább a betegség által okozott halálozás megelőzhető /késleltethető legyen. Ennek a feltételnek megfelel többek között a familiáris adenomatosus polyposis (FAP) APC mutációja, a retinoblastoma RB1 mutációja, vagy az örökletes papillaris veserák MET mutációja. Nemzetközi szakmai ajánlások alapján molekuláris rákgenetikai teszt csak a daganatos betegségek családi halmozódása és a családban igen fiatal korban jelentkező daganatos betegség esetén ajánlható fel.

  • diagnosztikus tesztek

Az örökletes daganatos betegség diagnózisának felállítására alkalmasak. Örökletes daganatszindrómák, familiáris daganatok esetében a családi halmozódást mutató daganatos betegségeknél az első daganatkeltő mutáció öröklött, az egyén minden sejtjében jelen van. A gének a daganatos betegségre való hajlamot, s nem magát a betegséget örökítik. Az összes daganatos betegség kb. 5%-a örökletes daganatszindróma, melyek hátterében TS és stabilitás gének (csak ritkán protoonkogének) mutációi állnak.

  • prediktív tesztek

az öröklött hajlam kimutatása a megbetegedés tüneteit még nem mutató egyénben[76]

microarray, DNS chip[szerkesztés]

A technológia több ezer gén kifejeződésének egyidejű vizsgálatát lehetővé teszi. A chiptechnológia különösképpen a tumorok diagnosztikájába elterjedt. Az egyes tumorok génexpressziós mintázata tipikusan az adott tumorra jellemző. A génexpressziós mintázatokból a betegség kimenetelére is következtethetünk. A személyre-szabott gyógyításban fontos a páciens tumorának pontos ismerete.

MiRnome[szerkesztés]

A tumorok tipikus miRNS mintázatokat produkálnak. Jelenleg még nem tudjuk, hogy az egy egyes miRNS-ek oki szerepet játszanak-e a tumorok kialakulásában, de a tumorok azonosítására kitűnően alkalmasak. A MIRnome vizsgálatát mikrochipekkel és real-time RT-PCR-el végzik.

DNS szekvenálás[szerkesztés]

A 3. generációs DNS szekvenálási technológiák: 2011-ben SMART technológia, 2012-ben nanopórusos technológia. Ezek a technológiák nem csupán a DNS sorrend megállapítására, hanem a génexpresszió és a DNS metiláció vizsgálatára is alkalmasak. A génexpresszió mértékét az adja meg, hogy egy adott RNS szekvencia hányszor ismétlődik a kapott adatokban. Technikától függően, vagy az RNS vagy az RNS-ből képzett cDNS kópiaszámát állapítják meg. Viszonyításképpen: egy elsőgenerációs szekvenálóval akár ezer évig is eltartana egy ember genomjának megszekvenálása, egy 2. generációs szekvenátornak ez 2-3 hetet vesz igénybe, míg egy 3. generációs szekvenátor néhány percen belül elvégzi ezt a feladatot.

Képalkotó eljárások[szerkesztés]

A képalkotó eljárásokat a fizikai behatás alapján csoportosíthatók.

Mechanikus, hanghullám alapú[szerkesztés]

Ultrahang (UH)

Elektromágneses hullám[szerkesztés]

ionizáló sugárzás[szerkesztés]
  • röntgensugár (transzmissziós, analóg)
  • egyéb ionizáló sugárzás (nuclearis medicina)
a. izotópdiagnosztika
b. SPECT (egyfotonos emissziós komputertomográfia)
egy egyszerűsített PET-nek tekinthető, amelyben nem egy bomlásból származó pozitron kelti a detektálandó gamma fotonokat, hanem azok közvetlenül egy gammasugárzó forrásból (többnyire 99Tc vagy 123I) származnak. A SPECT igen rossz térbeli felbontása és a felhasznált izotópok bioinkompatibilis volta (az oxigénnel ellentétben a jód csak igen korlátozottan fordul elő a szervezetben, technécium pedig egyáltalán nem) ellenére a SPECT sokszor mégis a PET alternatíváját jelentheti lényegesen alacsonyabb költségének köszönhetően.
c. PET (pozitron emissziós tomográfia)
az egyik legmodernebb funkcionális képalkotó eljárás, melynek segítségével háromdimenziós képet nyerhetünk a test egy adott területéről. A PET-nél pozitron sugárzó vegyületeket használnak, melyeket a vizsgált személy véráramába juttatnak be.
nem ionizáló sugárzás[szerkesztés]
  • MRI (mágneses rezonancián alapuló képalkotás)
az információkat az emberi testet alkotó anyagok atommagjainak mágneses tulajdonságaiból nyeri. Lehetővé teszi a test belsejének rétegről rétegre való letapogatását és e rétegek képernyőn való megjelenítését anélkül, hogy sugárterhelésnek tenné ki a szervezetet. A klinikai vizsgálatoknál a hidrogén atommagoknak azt a tulajdonságát használják ki, hogy mágneses dipólusként - mikroszkopikus "iránytűként" - viselkednek. A tumorok morfológiai vizsgálatára alkalmas, leggyakrabban gallium izotópot használnak.
a. CT (Komputer tomográfia)
kifejlesztésért Cormack és Hounsfield orvosi Nobel-díjat kaptak 1979-ben. A komputertomográfia a hagyományos Röntgen technika továbbfejlesztése. A tomográfiás felvétel esetében vékony, síkszerű röntgensugár-nyalábbal világítják át a vizsgált objektumot. Az objektum mögött elhelyezett detektor egy vonal mentén érzékeli, hogy a sugárnyalábból hol és mennyi nyelődött el. A sugárnyalábbal ugyanebben a síkban több irányból is átvilágítják a testet, és a mért intenzitásgörbékből kibontakozik az adott síkban (szeletben) elhelyezkedő részletek rajza. A síkot ezután arrébb tolják, és újra körbeforgatják. Az eljárás befejeztével a vizsgált objektum (pl. tumor) térbeli szerkezete feltérképezhető. A modern CT berendezések egy körülfordulás alatt egyszerre több (akár 128) szeletet térképeznek fel, és egy vizsgálat, a szükséges számítások elvégzésével együtt, néhány perc alatt elvégezhető.
c. PET/CT
CT-vel kombinált PET- berendezés jelenti ma a képalkotó diagnosztika csúcstechnológiáját. A PET-tel nyert funkcionális képeket és a CT morfológiai információját azonos anatómiai „szeletekben”, egymásra tudják vetíteni. A PET/CT-kombinációs technológia forradalmi változásokat hozott az onkológiai diagnosztikában. A PET/CT jelenleg a legmegbízhatóbbnak tartott eljárás a daganatok kiújulásának felismerésében. Képes elkülöníteni a kiújuló daganatot a korábbi gyógyszeres, sugár- vagy műtéti kezelések okozta hegesedésektől.
  • termográfia

Daganatos betegségek prevenciója[szerkesztés]

Mellrák korcsoportonkénti halálozási aránya világviszonylatban - WHO 2004

A daganatos betegségek megelőzését célzó programok kiemelt jelentőségét az adja, hogy a már kifejlődött daganatos betegségek halálozási kockázata általában igen magas. Gyakran szembesülünk azzal a ténnyel, hogy a terápiás beavatkozás esetleg csak a beteg életének – sokszor kérdéses minőségű – meghosszabbítását jelenti, de nem jelent tényleges gyógyulást.[9]

Elsődleges megelőzés[szerkesztés]

Ovarium tumorban elhaltak korcsoportonkénti hisztogramja 2014
A London Pride Cancer 2012-ben, Ellenállunk a ráknak szlogennel
Ovarium daganatok hisztopatológiája 1988 - 2001 USA

Az elsődleges megelőzés fontosságát különösen indokolt hangsúlyozni olyan daganatos megbetegedések esetében, amelyek nem tartoznak az ún. szűrhető daganatos betegségek közé, azaz a jelenleg rendelkezésünkre álló diagnosztikus eszközökkel, elfogadható költséghatékonysággal, populációs szűrőprogram nem áll rendelkezésre. Az elsődleges megelőzés alapvető célja a rákkeltő környezeti expozíciók lehetőség szerint minél teljesebb körű kiiktatása. Az IARC által nyilvántartott, bizonyítottan, valószínűleg, ill. feltételezetten rákkeltő hatású vegyi anyagok kiiktatása környezetünkből megfelelő törvényi, környezet-egészségügyi, ill. foglalkozás-egészségügyi szabályozással részlegesen lehetséges. Amennyiben (pl. bizonyos ipari folyamatban) erre nincs lehetőség, megfelelő munkavédelmi szabályozással (mely magában foglalja a műszaki munkavédelmet és az egyén individuális védelmét egyaránt, valamint a szükséges környezeti és biológiai monitorozó rendszerek működtetését) hatásuk minimálisra csökkenthető. Általában a daganatok primer prevenciója szempontjából az Európai Rákellenes Kódex ajánlásai mértékadónak tekinthetők, melyeket összefoglalva táblázat tartalmaz.

Az Európai Rákellenes Kódex alapvetően egészségmagatartási ajánlásokat tartalmaz, melyek a daganatos betegségek kialakulása szempontjából veszélyeztető expozíciók elkerülését, a daganatos betegségek kialakulásának minél korábbi észlelését célozzák. A Kódex útmutatásai egyben a primer és szekunder prevenció összekapcsolását is jelentik. Bár a különböző egészségmagatartási ajánlások rámutatnak a daganatos betegségek elsődleges megelőzésének lehetőségeire, az egészséges életmódra nevelés hatását nem pótolhatják. Fontos hangsúlyozni az egészséggel, az egészségvédelemmel és -fejlesztéssel kapcsolatos ismeretek oktatásának fontosságát a kora gyermekkortól kezdve, a szocializáció kiemelt fontosságú színtereit jelentő gyermek- és közoktatási intézményekben. Az egészségtan oktatása az iskolákban, illetve az egészségfejlesztési ismeretek beépítése a pedagógusképzés tanrendjébe elodázhatatlan feladatok.

Másodlagos megelőzés, daganatszűrő programok[szerkesztés]

A tüdőrák előfordulási gyakorisága európai nők esetén 2006

A daganatos betegségek szűrőprogramjai a daganatok lehetőség szerint minél korábbi felismerését célozzák. A szűrőprogramok tervezése során részben szakmai, részben gazdasági megfontolások érvényesülnek. Alapvető mérlegelési szempont, hogy költséghatékony, szakmailag elfogadható módszerek alkalmazásával van-e reális esély a daganatos betegség olyan korai stádiumban való felismerésére, amikor megfelelő ellátással a betegség még gyógyítható.

A szűrőprogramok kidolgozása kapcsán mérlegelendő alapvető szempontok[szerkesztés]

  • Megfelelő-e az alkalmazni kívánt szűrővizsgálati teszt, ill. eljárás szenzitivitása és specificitása; azaz, az eljárás alkalmazása során a fals negatív és fals pozitív esetek aránya.
  • Jól meghatározható-e a szűrőprogram ún. célpopulációja; azaz, garantálni lehet-e, hogy a megbetegedés szempontjából leginkább veszélyeztetettek köre a vizsgálatba bevonható.
  • Milyen a szűrni kívánt daganatos betegségek incidenciája a célpopulációban. Természetesen elfogadható költséghatékonysággal csak viszonylag magas incidenciájú betegség szűrhető; de azzal is tisztában kell lennünk, hogy minél általánosabban elterjedt a betegség, a fals negatív eredmények száma annál magasabb, míg egy relatíve ritkábban előforduló daganatos betegség esetében több fals pozitív teszteredménnyel kell számolni.
  • Milyen a pozitív teszteredmény prediktív értéke; azaz, a pozitív teszteredménnyel rendelkező egyének körében azok aránya, akik esetében a betegség valóban fennáll. Ez az arány az alkalmazott szűrővizsgálati eljárás szenzitivitásának csökkenése esetén mérsékelten, míg specificitásának csökkenése esetén jelentősen csökken. A pozitív teszt eredmény prediktív értéke akkor is csökken, ha a populációban viszonylag alacsony az adott daganatos betegség prevalenciája. Pl.: ha egy magas szenzitivitású (> 95%) és magas specificitású (> 98%) vizsgálati eljárást alkalmazunk és a daganatos betegség prevalenciája a szűrési célpopulációban 1‰, akkor a szűrővizsgálat során pozitívnak talált eseteknek < 5%-a bizonyul ténylegesen betegséghordozónak további diagnosztikai vizsgálatok kapcsán.
  • A fals pozitív és a fals negatív teszteredmény milyen mértékben járhat káros következményekkel úgy az egyén, mint az egészségügyi ellátás vonatkozásában. Mérlegelendő a fals pozitív teszteredmények okozta egyéni pszichés trauma és a diagnosztikus vizsgálatok jelentette egyéni terhelésen kívül az a költségteher is, melyet a feleslegesen elvégzett diagnosztikus vizsgálatok rónak az egészségügyi ellátás rendszerére. Fals negatív teszteredmények esetében természetesen elsősorban az egyén, akár halálos kimenetelű, veszélyeztetettsége jelenti a fő problémát, de nem mellékesek a jogi és erkölcsi konzekvenciák sem, melyek akár az alkalmazott szűrőprogram hitelvesztéséhez, ill. a szűrőprogramokkal kapcsolatos bizalom megrendüléséhez is vezethetnek.
  • Az alkalmazott vizsgálati eljárás infrastrukturális, instrumentális igénye, bonyolultsága, következésképp költsége, ill. elfogadhatósága az egyén szempontjából. Speciális szempontként vizsgálandó, hogy az adott szűrővizsgálat elvégzése milyen veszéllyel jár az egyénre nézve (pl. emlőrák szűrés kapcsán végzett mammográfiás vizsgálat okozta sugárterhelés).
  • Van-e mód a szűrővizsgálat eredményességének vizsgálatára, hatékonyságának bemutatására; azaz, képezhetők-e olyan indikátorok, melyek monitorozásával a szűrővizsgálat eredményessége egyértelműen megítélhető. A daganatos megbetegedések szűrővizsgálatai kapcsán a legfontosabb indikátormutató az adott daganatos betegség okozta halálozási arányszám, ill. annak kedvező változása, mely a szűrővizsgálat indítását követően általában legalább 5 év elteltével alkalmazható, ezért nem lebecsülendő egyéb indikátormutatók (túlélési arányszámok, a szűrés kapcsán azonosított esetek és az egyéb úton azonosított esetek aránya stb.) fontossága sem.

Költséghatékonyság[szerkesztés]

Fenti tényezők figyelembevételével mindössze néhány daganatos betegség esetében van lehetőség elfogadható költséghatékonyságú populációs szűrőprogramra. Általában világszerte az emlőrák, a méhnyakrák, valamint a vastag- és végbélrák esetében tekinthető kellően megalapozottnak a populációs szintű szűrőprogramok bevezetése. Az egyes országokban a szűrési célcsoport korszerinti meghatározásában, a szűrővizsgálat alkalmazásának frekvenciájában ugyan vannak eltérések, valamennyi nemzeti protokoll általában igazodik az American Cancer Society – a szakmai bizonyítékok esetleges változásának mérlegelésével karbantartott – ajánlásaihoz.

Mindhárom szűrővizsgálat esetében az ajánlások az ún. átlagos rizikójú populációra vonatkoznak, magas rizikójú csoportok esetében az ajánlott szűrővizsgálati protokoll ettől eltérő. Emlőrák szempontjából pl. magas rizikójú csoportot jelentenek a BRCA1 és BRCA2 génhordozók, vagy akiknek családjában az emlőrák halmozottan fordul elő, méhnyakrák szempontjából a börtönlakók és a prostituáltak, vastag- és végbélrák szempontjából a familiáris colon polyposissal sújtott családok tagjai stb.

Harmadlagos megelőzés[szerkesztés]

A daganatos betegek, ill. a daganatos betegségen átesettek esetében a harmadlagos megelőzési tevékenység gyakorlatilag a gondozó hálózat működését, ill. működtetését jelenti. A meghatározott időközönként végzett kontrollvizsgálatok (fizikális, radiológiai, laboratóriumi) célja és feladata a progresszió gátlása, ill. a recidíva kialakulásának mielőbbi észlelése mellett az életmódra, életvezetésre vonatkozó tanácsadás is.

Trendek a rákkutatásban, a rákkutatás nyolc nagy kérdése[szerkesztés]

A légutak és a tüdő rák okozta megbetegedései miatt bekövetkező halálozások számának aránya a Föld lakosságának, kormegoszlás szerint standardizálva, 2004-ben WHO-adatok alapján az arány növekedését jelzik. Hazánkban 2008-ban 100000 főből 66-an haltak meg tüdőrákban, a legtöbben a világon. Az emberi populáció ilyen nagyfokú érintettsége okán a daganatok mechanizmusának megismerése a célja nagyon sok alap- és alkalmazott sejtbiológiai kutatónak. A sejtbiológia és a daganatok kutatásának kapcsolata fordítva is megáll: semmilyen más patológiai eset kutatása nem vezetett annyi új ismerethez a sejt molekuláris szintű működésével kapcsolatban.[77]

Neves, vezető rákkutatókkal közöl interjúkat a Cell szaklapkiadó folyóirata, a Trends in Cancer. A témák a prevenciótól és a genomikai kérdések tárgyalásától kezdve felölelik az epigenetikai és az immunterápiák jövőbeni lehetséges szerepén át az alapkutatás olyan kérdéseit is, hogy felválthatják-e a 3D organoidok az állatkísérleteket.

A mutáció és a terápia kapcsolata[szerkesztés]

Az első interjúban Douglas Lowy, az amerikai National Cancer Institute (NCI) igazgatója többek között beszél az USA-ban ez év elején Obama elnök támogatásával indított Precision Medicine Initiative céljaikról, így pl. arról, hogy az NCI kutatói szeretnének több olyan klinikai szituációt feltárni, amelyekben hatékony lehet a célzott terápia, nagy erőket összpontosítanak a rezisztencia kutatására, és a páciensek egészségügyi adataiból olyan hatalmas adatbázisokat építenek, amelyek segíthetik a terápeutákat a klinikai döntéshozatalban. Az igazgató külön felhívta a figyelmet, hogy új paradigmát alkalmaznak a klinikai vizsgálatok során: nem a neoplázia szövettanára és arra helyezik a hangsúlyt, hogy melyik szövetből indult ki a daganat, hanem inkább a genetikai és molekuláris eltérésekre koncentrálnak. Lowy mindehhez azt is hozzáteszi, hogy bár az iniciatíva a terápiás lehetőségeket kutatják, nagyon fontos, hogy az orvosok felismerjék: a prevenció és a szűrés olyan kulcsterület, amelyek révén a jövőben alapvetően javulhat a tumoros morbiditás.[78]

Tárgyalható-e a rák egységes kórképként?[szerkesztés]

Robert Weinberg, a Whitehead Institute of Biomedical Research és a MIT kutatója 2000-ben Douglas Hanahannal közösen közölt egy áttekintő tanulmányt a Cell-ben, ami a legtöbbet olvasott és legtöbbet idézett cikke lett a szakfolyóiratnak. A „Hallmarks of Cancer” című tanulmány összegyűjtötte a valamennyi daganatra egyaránt jellemző sajátosságokat, és megpróbálta a rákos kórképeket egyetlen betegségként tárgyalni (pl. a sejthalál kikerülése, a növekedést leállító jelzések iránti érzéketlenség, végtelen sejtosztódási kapacitás, vérerek növesztése). Azóta egyéb közös pontokra is fény derült – pl. abnormális sejtmetabolizmus, az immunrendszer kijátszása -, azonban, mint Weinberg elmondja, a rák egyetlen betegségként való kezelése természetesen illúzió volt: míg az általános sajátosságok azonosak számos tumortípusban, a rákok viselkedését részletekre bontva vizsgálva kiderült, hogy minden tumor egyedi – a természet egyedülálló invenciója. Lowy-hoz hasonlóan Weinberg is hangsúlyozza a megelőzés fontosságát, és kifejti: mára kiderült, hogy a rák elleni háború csak hosszú, összetett kutatási és terápiás próbálkozások révén érheti el, hogy csökkenjen a rákos halálozás, azonban az igazán nagy mortalitás-csökkenés nem a terápiától, hanem a prevenciótól várható, azaz annak a felismerésnek a gyakorlati alkalmazásától, hogy a gyakran előforduló tumorok nagy része módosítható életmódbeli tényezők következtében alakul ki.[79]

A tumor mikrokörnyezetének fontossága[szerkesztés]

Mina J. Bissell, a Lawrence Berkeley National Laboratory munkatársa arról beszél, hogy az elmúlt 3 évtizedben kiderült: még a potens onkogének sem képesek önmagukban tumort kialakítani, a rák kifejlődéséhez megfelelő körülmények - így pl. az immunrendszer közreműködése - is kellenek. Bissell kutatásainak fókuszában az áll, hogy mi az oka annak, hogy a rák szervspecifikus megbetegedés, illetve hogy a környezetének befolyásolása révén hogyan lehet visszaszorítani a tumornövekedést és megakadályozni az áttétképződést. A kutatónő szerint alapvetően fontos megértenünk, hogy a normál és a rákos sejtek hogyan lépnek interakcióba ugyanazokkal a ligandumokkal a környezetükben (pl. TGFβ). Ennek során nagy segítségünkre lesznek a 3D tumor-organoidok, amiket felhasználva olyan körülményeket alakíthatunk ki, amelyekben a tumoros sejtek elpusztulnak, azonban a normális sejtek életben maradnak.[80]

Az epigenetika szerepe[szerkesztés]

Peter Jones, a Van Andel Research Institute kutatási igazgatója beszámol arról, mennyire meglepő volt, amikor kiderült: a humán rákokban leggyakoribb mutációk közül sok olyan géneket érint, amelyek epigenetikus módosításokban működnek közre, és az epigenetikus szabályozás hibái közvetlenül részt vesznek a karcinogenezisben, olyannyira, hogy a Cancer Genome Atlas projekt által megvizsgált 10.000 humán tumor közül valamennyi esetében lehetett DNS-metilációs hibákat felfedezni. Mint Jones elmondja, az epigenetikus terápiák eddig a limfómák kezelésében jelentettek előrelépést, azonban a remények szerint immunterápiával kombinálva a szolid tumorok gyógyítását is elősegíthetik.[81]

Az immunterápia lehetőségei[szerkesztés]

Suzanne Topalian, a Johns Hopkins University School of Medicine és a Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center kutatója szerint az egyik legnagyobb kihívás, ami előtt az immunterápia áll, hogy kidolgozza annak módszerét, hogyan lehet kiválasztani azokat a betegeket, akik a legtöbbet profitálhatják e terápiás módszer alkalmazásából, illetve hogyan lehet meghatározni a kombinációs kezelések korrekt szekvenciáját. Mint Topalian elmondja, az a tény, hogy az immunterápia nem igényel kórházi befekvést, hanem járóbeteg-ellátás keretei között alkalmazható, önmagában szignifikánsan megváltoztatja a rákgyógyászatról alkotott elképzeléseket.[81]

A p53 szerepe[szerkesztés]

A p53 gén az egyik leggyakrabban mutálódó gén az onkológiában, és a gén számos hibáját fedezték már fel tumorokban, azonban az elmúlt 10 év során kiderült, hogy a szerepe sokkal összetettebb, mint korábban gondoltuk (a sejtciklus és az apoptózis befolyásolásán kívül pl. az őssejtek újraprogramozása, a metabolizmus vagy az immunválasz szabályozása), ez az oka, hogy a p53-ra ható szereknek számos súlyos mellékhatása van, és könnyen kialakul ellenük a rezisztencia. Mint Karen Vousden, a Cancer Research UK Beatson Institute igazgatója elmondja, a jövőbeli terápiás próbálkozásoknak nem a p53 célbavételére kell törekedniük, hanem inkább azokat az elváltozásokat kell szelektíven és specifikusan megcélozniuk, amik a p53 működésének elromlását eredményezik.[82]

A rákos sejtek eltérő metabolizmusa[szerkesztés]

Craig Thompson, a Memorial Sloan Kettering Cancer Center elnöke többek között kifejti, hogy bár a rákos sejtek másként használják fel az energiát, mint a normál sejtek, hasonló metabolikus útvonalakat használnak, ezért a rákos sejtek metabolizmusát célzó terápiáknak a kemoterápiához hasonló mellékhatásaik vannak. Ami mégis optimizmusra ad okot, az az, hogy egyre többet tudunk a rákos sejtek anabolikus metabolizmusáról, és ebbe olyan szerekkel tudunk beavatkozni, amelyek – eltérően a kemoterápiától – nem mutagének.[83]

Használható-e még az egérmodel a humán rákok tanulmányozása során?[szerkesztés]

Mint Anton Berns, a hollandiai Rákintézet kutatója elmondja, nincs messze az az idő, amikor a betegek tumorsejtjeiből létrehozott 3D organoidok használatával alapvetően megváltozik a preklinikai kutatás, azonban jelenleg még semmi nem helyettesítheti az egérmodelek használatát, mivel a humanizált állatok, amelyek a rákot okozó gének emberi változatait hordozzák, lehetővé teszik, hogy egyszerre sok mutáció szerepét tanulmányozhassuk.[84]

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. https://academic.oup.com/carcin/issue
  2. ^ a b Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Dialóg Campus Kiadó
  3. Immunológia Anna, Erdei, Gabriella, Sármay, József, Prechl (2012) Medicina Könyvkiadó Zrt.
  4. EMBRIONÁLIS ÉS SZÖVETI ŐSSEJTEK ALKALMAZÁSA A REGENERATÍV MEDICINÁBAN I. Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Szatmári István Molekuláris Terápiák – 10. előadás
  5. ^ a b c http://web.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2011-2012/II.felev/smge/8/1.Tumor-word.pdf
  6. https://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/wcr/2008/wcr_2008_5.pdf
  7. Balajthy Zoltán Molekuláris Terápiák – 12. előadás SEJTCIKLUS ÉS RÁKTERÁPIÁK, P53 Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
  8. Lányi Árpád Tumorimmunológia
  9. ^ a b Megelőző orvostan és népegészségtan Ádány, Róza Publication date 2011-09-01 Szerzői jog © 2011-09-01 Róza, Ádány;
  10. http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cancer/basics/risk-factors/con-20032378
  11. http://www.nature.com/nature/journal/v529/n7584/full/nature16166.html
  12. http://pathology.jhu.edu/pancreas/BasicRisk.php?area=ba
  13. Ádány R. (szerk): Népegészségügyi genomika, Medicina Kiadó, Budapest, 2012
  14. http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/causes-of-cancer/smoking-and-cancer
  15. http://atlasgeneticsoncology.org/Tumors/WarthinsTumID5424.html
  16. http://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2407-14-778
  17. https://books.google.hu/books?id=NhnlBwAAQBAJ&pg=PA172&lpg=PA172&dq=tumor+promotion&source=bl&ots=mP3O48eJUZ&sig=SlMs8Tjygi8JVH5tpvDwRAu_zf4&hl=hu&sa=X&ved=0ahUKEwiEzYax_JTQAhXF1RQKHS-QDMM4ChDoAQhXMAo
  18. https://books.google.hu/books?id=ZfhDAAAAQBAJ&pg=PA223&lpg=PA223&dq=tumor+promotion&source=bl&ots=aoPWiABZvC&sig=dkGzDrMHE4SknMA4GLfe0dP3HkU&hl=hu&sa=X&ved=0ahUKEwiEzYax_JTQAhXF1RQKHS-QDMM4ChDoAQhfMAw
  19. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/diet/cruciferous-vegetables-fact-sheet
  20. http://mcr.aacrjournals.org/content/early/2016/08/17/1541-7786.MCR-16-0153
  21. http://www.wcrf.org/int/research-we-fund/continuous-update-project-cup
  22. Megelőző orvostan és népegészségtan Ádány, Róza Publication date 2011-09-01 Szerzői jog © 2011-09-01 Róza, Ádány; Szerzők
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25201203
  24. http://www.excli.de/vol13/Kasapovic_23062014_proof.pdf
  25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20393684
  26. https://books.google.hu/books?id=uG0-AwAAQBAJ&pg=PA829&lpg=PA829&dq=tumor+psiche+stress&source=bl&ots=Pxou1aktoe&sig=-x1W6qkCf_uBozR5-ju4r22TUXQ&hl=hu&sa=X&ved=0ahUKEwiDsf3GhZXQAhVKIsAKHeRRCKgQ6AEIVDAI#v=onepage&q=tumor%20psiche%20stress&f=false
  27. http://eujournal.org/index.php/esj/article/viewFile/6793/6520
  28. Veierød MB, Adami HO, Lund E, Armstrong BK, Weiderpass E. Sun and Solarium Exposure and Melanoma Risk: Effects of Age, Pigmentary Characteristics, and Nevi. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jan;19(1):111-20.)
  29. Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl
  30. : Creech and Johnson: Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. Journal of Occupational Medicine 16: 150-151, 1974.
  31. (Uwaifo, 1984)
  32. (Omata, 1979)
  33. Yuan, 2008
  34. (Veierød 2010
  35. Folley, 1952 és Harada, 1960
  36. Molekuláris sejtbiológia Sass, Miklós Lippai, Mónika László, Lajos Pálfia, Zsolt Kovács, János ýLaskay, Gábor Szigeti, Csaba
  37. http://web.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2011-2012/II.felev/smge/8/1.daganat-word.pdf
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21662/
  39. http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/geneticsandcancer/genesandcancer/genes-and-cancer-oncogenes-daganat-suppressor-genes
  40. http://www.virology.ws/w3310/018_W3310_15.pdf
  41. http://www.pnas.org/content/112/50/15259.full.pdf
  42. http://jvi.asm.org/content/78/21/11451
  43. https://msu.edu/course/lbs/149h/VIRUS&CANCER.HTML
  44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3910084/
  45. http://orvtudert.ro/images/PDF/2008_3/2008_3_2.pdf
  46. Molekuláris terápiák Szerkesztette: Balajthy Zoltán Írták: Aradi János, Balajthy Zoltán, Csősz Éva, Scholtz Beáta, Szatmári István, Tőzsér József, Varga Tamás „Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen” Azonosítószám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
  47. Can molecular targeted therapies win the war against cancer? DR. PETÁK ISTVÁN PHD KPS MOLEKULÁRIS DIAGNOSZTIKAI KÖZPONT MTA-SE PATHOBIOKÉMIAI MUNKACSOPORT
  48. https://www.bio-rad-antibodies.com/oncogenes-oncoproteins.html
  49. http://www.nature.com/articles/srep23732
  50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2802667/
  51. https://health.ucsd.edu/specialties/cancer/resources/nutrition/Pages/default.aspx
  52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4108926/
  53. http://web.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/2012-2013/1.felev/ga/Epigenetikai_betegsegek.pdf
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21578/
  55. http://www.nature.com/scitable/topicpage/genetic-mutation-1127
  56. http://aac.asm.org/content/early/2015/08/25/AAC.01303-15
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1994802/
  58. https://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140610101518.htm
  59. https://books.google.hu/books?id=GvDxCAAAQBAJ&pg=PA193&lpg=PA193&dq=tumor+promotion&source=bl&ots=FES6DvwfyK&sig=fMwHoG-kmML4N5033xP8CPM-uGc&hl=hu&sa=X&ved=0ahUKEwiEzYax_JTQAhXF1RQKHS-QDMM4ChDoAQhbMAs
  60. C O N C E P T S O F G E N E T I C S T E N T H E D I T I O N William S. Klug T H E C O L L E G E O F N E W J E R S E Y Copyright ©2012, 2009, 2006 Pearson Education, Inc., publishing as Pearson Benjamin Cummings, 1301 Sansome Street, San Francisco, California 94111.
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15234234
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26867/
  63. Nyirkos Péter dr. (2005) Melania Kiadói Kft. Tényeken Alapuló Orvostudomány Módszertani Ajánlások
  64. https://dea.lib.unideb.hu/dea/handle/2437/230943?locale-attribute=hu
  65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18726070
  66. http://www.cell.com/cancer-cell/pdf/S1535-6108(16)30346-4.pdf
  67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27505667
  68. http://www.tankonyvtar.hu/en/tartalom/tamop425/0011_1A_Gerontologia_hu_book/ch02s06.html
  69. Daganatok kórélettana Varga Gábor Orálbiológiai Tanszék 2012
  70. A Gerontológia Molekuláris és Klinikai Alapjai írta Kvell, Krisztián, Pongrácz, Judit, Székely, Miklós, Balaskó, Márta, Pétervári, Erika, és Bakó, Gyula műszaki szerkesztő: Bencze, Zsolt, Csöngei, Veronika, Czulák, Szilvia felelős szerkesztő: Kvell, Krisztián, Pongrácz, Judit, Székely, Miklós, Balaskó, Márta, Bakó, Gyula, Bognár, Rita Publication date 2011 Szerzői jog © 2011 Pécsi Tudományegyetem Copyright 2011, Dr. Kvell Krisztián, Dr. Pongrácz Judit, Dr. Székely Miklós, Dr. Balaskó Márta, Dr. Pétervári Erika, Dr. Bakó Gyula
  71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3145442/
  72. http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(11)00297-2?_returnURL=http%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867411002972%3Fshowall%3Dtrue
  73. ^ a b http://www.nature.com/scitable/topicpage/p53-the-most-frequently-altered-gene-in-14192717
  74. Molecular Biology of AgingEditor: Leonard P. Guarente, Linda Partridge, Douglas C WallacePublisher: Cold Spring Harbor Laboratory Press, ISBN 978-0-87969-824-9
  75. Aging at the Molecular Level (Biology of Aging and its Modulation series, Volume I)Editor: Thomas von Zglinicki (series editor: Suresh I.S. Rattan)Publisher: Kluwer Academic Publishers, ISBN 1-4020-1738-3
  76. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
  77. Molekuláris sejtbiológia Sass, Miklós Lippai, Mónika László, Lajos Pálfia, Zsolt Kovács, János ýLaskay, Gábor Szigeti, Csaba 2011.
  78. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900017-5
  79. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900013-8
  80. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900020-5
  81. ^ a b http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900014-X
  82. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900018-7
  83. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900016-3
  84. http://www.cell.com/trends/cancer/fulltext/S2405-8033%2815%2900015-1

Források[szerkesztés]

  • MOLECULAR BIOLOGY GENE OF THE S E V E N T H E D I T I O N JAMES D. WATSON ALEXANDER GANN Cold Spring Harbor Laboratory Copyright # 2014, 2008, 2004 Pearson Education, Inc. All rights reserved. Manufactured in the United States of America.
  • Tényeken alapuló orvostudomány módszertani ajánlások Nyirkos Péter dr. (2005) Melania Kiadói Kft.
  • http://web.med.u-szeged.hu/mdbio/hun/anyagok/
  • Essential Clinical Immunology John B. Zabriskie The Rockefeller University CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS Cambridge, New York, Melbourne, Madrid, Cape Town, Singapore, São Paulo Cambridge University Press The Edinburgh Building, Cambridge CB2 8RU, UK First published in print format ISBN-13 978-0-521-51681-5 ISBN-13 978-0-521-70489-2 ISBN-13 978-0-511-46529-1 © Cambridge University Press 2009
  • Molekuláris terápiák Szerkesztette: Balajthy Zoltán Írták: Aradi János, Balajthy Zoltán, Csősz Éva, Scholtz Beáta, Szatmári István, Tőzsér József, Varga Tamás „Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen” Azonosítószám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
  • Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl; Szerzők
  • Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Dialóg Campus Kiadó Copyright 2014., Szeberényi József
  • Roach’s Introductory Clinical Pharmacology SUSAN M. FORD, MN, RN Nursing Faculty Tacoma Community College Tacoma, Washington Copyright © 2010 by Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business.

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés]

További információk[szerkesztés]

Magyar nyelvű[szerkesztés]

Angol nyelvű lapok[szerkesztés]

Kutatások[szerkesztés]

Társaságok[szerkesztés]