Karcinogének

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Jump to navigation Jump to search
A karcinogéneket jelző piktogram a GHS-ban (Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals)
Pontmutáció okozta báziscsere. Tranzíció és transzverzió
Az emberi test minden részét károsíthatja a dohányzás és a dohányfüst.

A karcinogének (angol: carcinogen) azok az ágensek, amelyeknek a hatása daganat kialakulásához vezet vagy sietteti a daganatos átalakulás folyamatát. A sejtszaporodás és pusztulás egyensúlyának megszüntetésére alkalmas ágensek, genetikai és epigenetikai okokon keresztül génhibák kialakításával, amelynek következtében genetikailag károsodott sejtek szaporodnak fel.[1] [2]A daganatos betegségek 3-ból 1 embert érintenek a világon, vagyis egy embernek kb. 33%-os esélye van a daganatos betegségre.[3] Ez a nagy gyakoriság arra utal, hogy a daganatok létrejötte általában nem monogénes eredetű. Kialakulásuk hátterében számos genetikai eredetű hajlamosító tényező (mutációk) és környezeti hatások állnak. A rákot olyan betegségcsoportként írhatjuk le, amelyet mutáns sejtek korlátlan proliferációja és a szervezetben való szétterjedése jellemez.[4]

Mai tudásunk szerint a rosszindulatú daganatok számos külső és belső hatás következtében, a sejtek DNS-ében bekövetkező változások miatt jönnek létre. A megfigyelés, mely szerint bizonyos vegyszerek karcinogének lehetnek, régről származik: Percival Pott 1775-ben írta le, hogy a here bőrének rákja és a korom expozíció között összefüggés mutatható ki kéményseprők esetében. Az igazi áttörést, és egyben az első kézzel fogható bizonyítékot e témában Yamagiwa és Ichikawa kísérlete hozta 1918-ban, akik ismételten kátrányt kentek nyulak bőrére, mely a megfelelő idő elteltével lokálisan tumor kialakulásához vezetett az állatoknál.

A daganatkeltő ágensre jellemző

  • A kontroll csoporthoz képest szignifikáns mértékben megemeli a daganatok gyakoriságát mindkét nemben.
  • A rosszindulatú daganatok gyakoriságát megemeli, egy vagy két nemben.
  • A spontán daganatok megjelenési idejét jelentősen megrövidíti.
  • Ritkán előforduló daganatok szokatlan magas gyakoriságát idézi elő.[5]

Egy sejt a rosszindulatú daganatok jellemzőire úgy tesz szert, hogy a sejt génállománya minden esetben változást szenved, közvetlenül ez felelős a folyamatokért, ahol az átalakulásban több tényező is szerepet játszhat. A kémiai tényezők között azok a vegyületek szerepelnek, amelyek DNS-károsító hatásúak. Fizikai tényező az ionizáló sugárzások mellett a mechanikai irritáció is. A biológiai okok között elsősorban a vírusokat kell említenünk, ezek életciklusok folyamán közvetlenül is okozhatnak genetikai eltéréseket, illetve különböző kórokozók krónikus gyulladás fenntartása révén vezethetnek daganat kialakulásához. (Fel kell hívni a figyelmet arra, hogy a biológiai tényezők közé tartozik még az öregedés, amely a transzkripciós és transzlációs hibák előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Nagyobb eséllyel alakulhatnak ki egyes daganatok immunhiányos állapotokban és depresszióban szenvedő egyénekben, ami az immun- illetve a központi idegrendszer szerepére utal.)

A karcinogének nem gének, hanem különböző ágensek, amelyek a sejtosztódást daganatos sejtburjánzás irányába terelik. A mutációt indukáló anyagok a mutagének, ezek sem gének, hanem olyan vegyületek vagy ionizáló sugárzások, amelyek fokozzák a mutációk kialakulásának veszélyét, növelik meg a rákos betegségek kockázatát. Az ilyen, nyilvánvalóan külső eredetű mutációkat indukált mutációknak nevezzük. Ezek nagy szerepet játszottak a kísérletes genetikai tudományának kialakulásában.

Azokat a géneket, melyek mutációjuk vagy kóros mértékű expressziójuk következtében elősegítik a sejtek daganatos átalakulását proto-onkogéneknek nevezzük. Onkogén a sejtek növekedését szabályozó, rákos megbetegedést elősegítő gének. Onkogének nemcsak a transzformációt kiváltó vírusokban, virális onkogén (v-onc), hanem normális sejtekben is megtalálhatók, sejtes, celluláris onkogén (c-onc). Ez utóbbiakat, tehát a celluláris onkogéneket proto-onkogéneknek nevezzük, melyek általában a sejtek szaporodását, apoptózisát, vagy a sejtciklusba lépést szabályozzák.[6]

Tartalomjegyzék

Története[szerkesztés]

A toxikológia atyja: Paracelsus (1493-1541) „Minden vegyület méreg, nincs olyan, ami nem méreg. Csak a dózis az, ami nem teszi mérgezővé.”
Kéményseprők rákja, mára már azonosították, mint a herezacskó laphámrákját, amely egy foglalkozási betegség

Az iparosodott világ lakosságának 30-40%-ban fejlődik ki élete folyamán daganatos megbetegedés; az országok többségében a lakosság több mint 20%-a hal meg rosszindulatú daganat következtében, és gyakoriságuk növekszik. A rákos megbetegedések túlnyomó többségéért a táplálkozás, a dohányzás és a különböző fertőzések felelősek, de jelentős szerepe van kialakulásukban a reprodukciós és szexuális magatartásnak, a foglalkozásnak, az alkoholfogyasztásnak, bizonyos geofizikai tényezőknek, valamint a lakó- és természetes környezet szennyeződésének is. A foglalkozási eredetű daganatos megbetegedések túlnyomó többségéért kémiai, kisebb részéért fizikai (ionizáló sugárzás) és biológiai (vírusok) kóroki tényezők, továbbá bizonyos rákkeltő hatású munkakörülmények (tovább együtt: daganatkeltő tényezők) felelősek. A foglalkozási rákok, daganatok etiopatogenetikai kutatásának története egyidős a kémiai karcinogenezis történetével. Az első ismert kémiai eredetű daganatok foglalkozási betegségek voltak. A legismertebb fizikai kóroki tényező, az ionizáló sugárzás rákkeltő hatásának felismerése az általa okozott foglalkozási daganatos megbetegedések révén vált ismertté.

  • Hippokratész több rákfajta leírását készítette el.
  • Celsus a karcinosz kifejezést latinra fordítva bevezette a cancer, rák elnevezést.
  • Galenus az "onkosz " kifejezéssel írta le általában a tumorokat, innen ered a mai onkológia elnevezés.
  • Ulrich Ellborg óvta az ötvösöket az ólom, higany és antimon tartalmú ötvözetek gőzeinek belélegzésétől és a bekövetkező ártalmas hatásoktól hangsúlyozva a megelőző intézkedések fontosságát.
  • Philippus Aureolus Paracelsus (1493-1541) a bányászok megbetegedéseit vizsgálta. Alapelve szerint, "Dosis facit, sola venenum", vagyis a dózis teszi a mérget méreggé, és van egy küszöbérték, amely alatti expozíció esetén nem jön létre mérgezés.
  • Georg Bauer leírta a bányászok és a felszíni bányákban dolgozók között előforduló gyakori megbetegedéseket. Leírásai valószínűleg megfelelnek a tuberkulózisnak, a tüdő carcinomának illetve a silicosisnak.
  • Francis Bacon a "The Advancement of Learning" (1605) és a „Novum Organum” (1620) szerzője. Hangsúlyozta a jelenségek alapos vizsgálatának szükségességét.
  • Kéményseprők scrotum daganata
1775- Sir Percival Pott, angol orvos azt találta, hogy a scrotum daganat halmozottan fordul elő kéményseprőkön, amelyt a korom okozhatja.
(1787-1853) Orfila Rendszerezett összefüggések a mérgek kémiai szerkezete és biológiai tulajdonsága, hatása között. A mérgek szervszintű hatásainak vizsgálata.
  • ionizáló sugárzás okozta daganatok
Az ércbányászok „bányabetegségéről” a schneebergi és a joachimstahli bányákból már a 16. századból vannak feljegyzések, amelyekről csak 1878-ban állapították meg, hogy a betegséget a tüdőbe jutott ércpor okozza, és hogy az előidézett tüdőmegbetegedés bronchuscarcinoma. A 20. század első harmadában vált ismertté, hogy ezeket a daganatokat a bányák levegőjében levő radon, valamint a belélegzett radioaktív ércpor okozzák.
Az első röntgendermatitis talaján kifejlődött bőrrákot 1902-ben írták le.
A világirodalomban 19021953 között összesen 200 bőrrákról számoltak be.
1911-ben Hesse már 54 röntgencarcinoma esetről számolt be. A betegek közül 26 orvos, 24 röntgentechnikus, 4 sugárkezelt beteg volt.
az 1900-as évek közepén a radiológusok leukaemiájának relatív kockázata (retrospektív vizsgálatok alapján) 2,5-szeres volt. A korszerű sugár elleni védekezés kialakítása a radiológusok leukaemia-mortalitását jelentősen csökkentette.
1931-ben New Jersey-ben egy világító számlapú műszereket készítő üzemből nagy gyakorisággal észlelt anaemia aplasticáról, mandibula- és maxillanecrosisról, osteogen sarcomáról számoltak be; a halált daganatos metastasisok okozták. A világító számlapot az alkalmazott munkásnők rádiumot és mezotóriumot tartalmazó festékbe mártott, ajkukkal hegyesre formált ecsettel készítették; az alkalmazott „technológia” révén rendszeresen radioaktív anyag jutott szervezetükbe.
  • ipari festékek és oldószerek
1916 - Yamagiwa és Ichikawa (Japán): Kátrány-ecseteléssel bőrrák kelthető nyulakon.
1920 - Kennaway (UK): A kátrányban lévő PAH-ok (benzpirén, dibenzantracén) karcinogének.
1895 - Rehn, német orvos szerint a festékipari munkások között gyakori a hólyagrák.[7]
1937 - Heuper (USA) szerint a 2-aminonaftalin (2-naftilamin) kutyákban hólyagrákot okoz. A 2-naftilamin és a benzidin "azofestékek" = "anilinfestékek" szintézisének kiinduló vegyületei.

Karcinogének hatásmechanizmusa[szerkesztés]

Genotoxikus károsodás

A külső környezet hatásai megnyilvánulnak a genetikai információ érvényre jutásának szintjén, epigenetikain is, de a karcinogén anyagok közvetlenül a sejtek genetikai állományában okoznak károsodást, melyek azok daganatos átalakulásához vezethetnek. Elméletileg a karcinogének minden gént ugyanakkora eséllyel károsíthatnának, a valóságban mégis megfigyelhető, hogy az egyes daganatkeltők különféle molekuláris „ujjlenyomatokat” hoznak létre, melyek kapcsolhatóak egy adott vegyi anyaghoz, és annak adott hatásához. A hepatocelluláriskarcinóma (HCC) esete, ahol a Kína és Afrika bizonyos részein egy gomba metabolitja, az aflatoxin B1 fogyasztása áll a betegség kialakulásának hátterében, míg a Föld más részein jellemzően a krónikus hepatitis B fertőzés következményeként alakul ki az elváltozás.[9][10] Bár az eredmény mindkét esetben ugyanaz volt, a primer májdaganat, a változás molekuláris szinten különböző. Az aflatoxin expozíció esetén 249 ser p53, vagyis transzverzió a 249-es kodonban, míg a fertőző májgyulladásban egyéb p53 mutációk jellemzőek. Ezek és hasonló megfigyelések bizonyítják, hogy a tumorok molekuláris ujjlenyomatainak vizsgálata közelebb vihet az iniciátor ágensek megtalálásához.

Az ilyen típusú rákkeltők három fő csoportba sorolhatóak:

  • kémiai anyagok
  • sugárzó energia
  • onkogén mikróbák, jellemzően vírusok.

Az ágensek mindegyike önmagában is karcinogén, azonban többségük szinergistaként működve erősíti a többi hatását.

A karcinogének hatásmechanizmusuk alapján két csoportba sorolhatóak:

  • direkt-karcinogének
nem igényelnek szerkezeti átalakítást a szervezetben
  • prokarcinogének
az élő szervezetben még metabolikus módosulásokon mennek keresztül mielőtt „hatékony” karcinogénekké válnak. E molekulák szerkezete nagyon változatos, egy dologban azonban egyformák: erősen elektrofilek, így a sejtek nukleofil, elektronban gazdag részeihez vonzódnak, ezekkel reagálnak. Ezek a nemn-enzimatikus reakciók kovalens adduktok kialakulásához vezetnek a karcinogén ágens és a célmolekula, leggyakrabban a DNS között. A néhány direkt ható alkiláló és acilező szertől eltekintve, melyek önmagukban elektrofilek, a legtöbb kémiai rákkeltő prokarcinogén.

Metabolizmusuk[szerkesztés]

Léteznek olyan jelátviteli utak, sejten belüli folyamatok, melyek a prokarcinogének, illetve deriváltjaik inaktiválását végzik. Így világosan látható, hogy egy prokarcinogén aktiválódása összetett folyamat, mely a gazdaszervezet jellemzőitől, az aktiváló és inaktiváló folyamatok egyensúlyától függ. A legtöbb karcinogént a citokróm p450-dependens mono-oxigenázok metabolizálják. Ezen enzimeket kódoló gének rendkívül polimorfak, melynek eredményeként nagy individuális különbségek figyelhetőek meg az enzimek indukálhatóságában és aktivitásában.

a policiklusos aromás szénhidrogéneket metabolizálja, a fehér népesség kb. 10%-ában könnyen indukálható - ezeknél az embereknél a dohányzás nagyobb eséllyel okoz tüdőrákot; a betegség kialakulásának rizikója ebben a csoportban mintegy hétszer nagyobb).
a glutation-S-transzferázt (GST) kódoló gén is polifomorf, a fehér népesség közel 50%-ában mind a húgyhólyag-, mind a tüdőrák kialakulásának esélye megnő a hordozó dohányosokban a gén egy deléciója miatt. [11]

A daganat képződés fázisai[szerkesztés]

Iniciátor[szerkesztés]

Az iniciátor beindítást, bejelölést jelent, amely genotoxikus hatású, irreverzibilis, szomatikus mutációt jelent és dózisfüggő, nincs küszöbdózis. Pl. egérbőr: iniciátor (uretán), promoter (kroton olaj)

Promoter[szerkesztés]

A promoterek epigenetikus, reverzibilis hatással rendelkeznek. Csak előzetes iniciáció után, hosszú ideig adva okoznak daganatot, dózisfüggő a hatásuk, van küszöbdózisuk.

Komplett karcinogén[szerkesztés]

Magában adva karcinogén (iniciátor és promoter is). pl., uretán egértüdő.

Prokarcinogén[szerkesztés]

A nátrium-nitrittel (salétromsó) tartósított húsok főzéssel nitrózaminná alakulnak, amely karcinogén

A szervezetben a metabolizmus során képződik. 1956-ban, két brit tudós John Barnes és Peter Magee azt jelentette, hogy dimetil-nitrózaminnal sikerült előállítani májtumort patkányokban. Kutatásaik alapján, mintegy 90%-a a nitrózamin-vegyületeknek rákkeltőek.[12]

Tulajdonságai a sejteknek, amelyek karcinogenezist elindítják[szerkesztés]

  • Nem veszik figyelembe a sejtosztódás külső és belső szignáljait
  • Tendenciaszerűen ellenállnak a sejthalálnak
  • Képesek megkerülni a sejtosztódás programozott korlátait, mentesülve az osztódási öregedéstől és elkerülve a differenciálódást
  • Genetikailag nem stabilak
  • Kilépnek, majd elhagyják eredeti szövetüket (invazívak)
  • Idegen szövetben képesek életképesek, túlélnek, szaporodnak és metasztázisra képesek

A tumor méretbeli változása[szerkesztés]

Befolyásolja az aláírás mérete az emlőrák prognózisát
Ἇ: tumor átmérő (mm)
100 –––––– • † 1012 daganatsejt, EXIT
|
| 10 ----- • 109 tapintható daganat
| 8 ---- • 108 RT képen látható
| 1
|
|——————————>
10 20 30 40 (%)
tumorkifejlődés (megkettőződés)

Karcinogén hatás előrejelzése[szerkesztés]

Hozzávetőleges ekvivalencia
az osztályozási rendszerek között (IARC)
IARC GHS NTP ACGIH EU
Csoport 1 Cat. 1A Ismert A1 Cat. 1
Csoport 2A Cat. 1B Meglehetősen
gyanús
A2 Cat. 2
Csoport 2B
Cat. 2   A3 Cat. 3
Csoport 3
  A4  
Csoport 4 A5

Egy adott anyag humán karcinogén voltának bizonyítása igen nehéz és hosszú folyamat. Az ember sok külső hatásnak, többek között gyógyszereknek, vegyszereknek, ipari szennyezésnek van kitéve. Emellett az expozíció és a tumorok kialakulása között jellemzően hosszú latencia idő, akár 15-20 év is eltelik. Az, hogy sejtvonalakon vagy laboratóriumi állatokon végzett kísérletek alapján karcinogén egy adott kemikália, még nem bizonyító értékű emberre gyakorolt hatására nézve. A karcinogenezis folyamatában az egyes karcinogének iniciátor vagy promoter szerepet töltenek be.

A folyamat indulásakor egy adott, megfelelő karcinogén (iniciátor) hatása, melynek eredményeként a sejtek olyan módosulásokon esnek át, melyek lehetővé teszik a rosszindulatú elfajulást. A promoterek a már iniciált sejtekben indukálják a daganatos átalakulást. Hatásuk reverzibilis, ha a hatás nem érkezik megfelelő időközönként, akkor a köztes időben, amennyiben a sejt repair mechanizmusai jól működnek sikeresen helyreállítják a károsodást, és nem következik be a rákos elfajulás. Elmondható tehát, hogy a két történés összehangolt, együttes hatására van szükség a karcinogenezis lefolyásához.

Genotoxicitási tesztek[szerkesztés]

Felmérések szerint a halálokok 40%-a rákos daganat a civilizált világban. A rákos megbetegedések közel 90%-át a környezetünket szennyező mutagének okozzák. A mutagén vegyületek egyben rákkeltők (karcinogének) is, hiszen a rákos sejtek mutációk sorozatával alakulnak ki. Évente néhány ezer olyan vegyületet állítanak elő, amelyek korábban nem léteztek a Földön (gyógyszerek, növény- és faanyagvédők, élelmiszer-adalékok, kozmetikumok, háztartási vegyszerek). A mutagének és a karcinogének közötti szoros kapcsolat szükségessé teszi a környezetünkben lévő mutagén vegyületek kimutatását. A mutációt okozó anyagok kimutatására olyan tesztrendszer szükséges, amely hatékonyan láthatóvá tesz sok különböző lókuszban bekövetkező új funkcióvesztéses recesszív mutációt is.

Soksejtű eukariótákban ez nehezebb, az első ilyen rendszert mégis muslicában dolgozta ki Herman J. Müller 1928-ban (Drosophila ClB-teszt). Ma többféle, nemzetközileg elfogadott tesztrendszer használatos a genotoxicitás mérésére, amelyekkel azt vizsgálják in vitro vagy in vivo, hogy a vegyület vagy annak metabolitja okoz-e DNS-károsodást, kromoszóma-károsodást, vagy mutációt. Ezekkel azt vizsgálják in vitro vagy in vivo, hogy a vegyület vagy annak metabolitja okoz-e DNS-károsodást, kromoszóma-károsodást, vagy mutációt. Pozitív genotoxicitás valószínűsíti, hogy a vegyület karcinogén és terratogén hatású.

Ma többféle, nemzetközileg elfogadott tesztrendszer használatos a genotoxicitás mérésére:

  • bakteriális tesztek (Salmonella typhimurium, Escherichia coli)
  • mikroszkopikus gombák (például Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus nidulans)
  • rovarok (ecetmuslica Drosophila melanogaster)
  • növények (lóbab, árpa, vöröshagyma)
  • gerincessejt-vonalak (humán és egyéb emlős sejtvonalak)
  • in vivo emlős (egér, hörcsög, patkány)

DNS károsodását közvetlenül[szerkesztés]

comet assay[szerkesztés]

egy sejt gélelektroforézis assay, in vivo, in vitro

  • Kérdés
Okoz-e a tesztvegyület olyan DNS károsodást, amelynek következtében a sejtmagban foglalt DNS állomány egységes elektroforetikus vándorlása megszűnik, ezért egy sejt nukleáris DNS állománya elektroforézis után nem kompakt kerek formát, hanem üstökös-szerű formát vesz fel? DNS károsodások, amelyeket a comet assay jelezhet: DNS egyes és kettős lánctörés, DNS-DNS és DNS-fehérje keresztkötések létrejötte.
  • Kivitelezése
Kezelés tesztvegyülettel. A comet assay elvégezhető in vitro (tesztvegyülettel kezelt sejtszuszpenzión, vagy sejttenyészeten), valamint in vivo (tesztvegyülettel kezelt kísérleti állaton) is. A tesztvegyület a sejtekben vagy a kísérleti állatban genotoxikus metabolittá is biotranszformálódhat, majd reagálhat DNS-sel és károsíthatja azt, pl. kisebb-nagyobb DNS fragmentumokra „törheti”.
Kezelés után sejtszuszpenziót készítenek a sejttenyészetből, illetve a kezelt állat bármely szövetéből (2-24 órával a vegyület beadása után). (Fontos: EDTA hozzáadásával gátolják a Ca2+-függő endonukleázokat.)
A sejteket mikroszkóp-tárgylemezre felvitt agaróz gélbe ágyazzák.
A beágyazott sejteket tartalmazó lemezt két kezelésnek vetik alá. Először detergensben áztatják, hogy a sejt plazmamembránja és intracelluláris membránjai feloldódjanak, és a fehérjék kimosódjanak a sejtből. Ezután a beágyazott sejteket tartalmazó lemezt NaOH oldatban áztatják (pH >13), amely a DNS kettőslánc szétcsavarodását (unwinding) idézi elő.
A lemezeken lévő, gélbe beágyazott, egyedi sejtmagokból származó, immár egyláncú DNS-állományt elektroforézisnek vetik alá. Ha a DNS állomány intakt (nem tartalmaz fragmenseket), akkor az egy magból származó DNS nem képes a gélben vándorolni, ezért a helyén marad (ld. az A képet). Ha a DNS állomány fragmenseket tartalmaz, akkor a DNS töredékek vándorolni képesek a gélben, mégpedig annál gyorsabban minél kisebbek. Így képződik az intakt DNS-t jelző kerek folt helyett az üstökös forma, amelynek „feje” az ép DNS-t, a „csóvája” a DNS fragmenseket tartalmazza (ld. a B-D képeket). Figyelem: Az elektroforetikus vándorlás balról jobbra történt, vagyis ez az „üstökös” a csóvájával halad előre!
A lemezt DNS-specifikus fluoreszcens festékkel megfestik (pl. a DNS-hez interkalálódó etídiumbromiddal, amelynek fuorescenciája a DNS-hez kötődve 20-szorosára nő), majd mikroszkóp alatt kiértékelik az „üstökös képződés” gyakoriságát, valamint az üstökösben a „farok” arányát a fejhez képest; ezek arányosak a DNS károsító hatással. (Vigyázz az etídium-bromiddal, mivel mutagén – az interkaláció miatt!) A kezelést tesztvegyület mellett vivőanyaggal és pozitív kontroll vegyülettel, pl. direkt genotoxikus metil-metánszulfonáttal (ld. a 4. oldalon) és metabolikus aktivációt igénylő dimetilnitrózaminnal (ld. a 8. oldalon) is elvégzik.

DNS károsodását közvetve[szerkesztés]

a károsított DNS reparációját jelzik,

UDS unscheduled DNS szintézis[szerkesztés]

in vivo, in vitro és az

SCE sister chromatid exchange kimutatása[szerkesztés]

in vivo, in vitro

Kromoszómák károsodását[szerkesztés]

mikronukleusz teszt[szerkesztés]

in vivo, in vitro ;

kromoszóma-aberrációs teszt CHO sejteken[szerkesztés]

in vitro-

Mutagén hatás[szerkesztés]

Ames teszt[szerkesztés]
Ames test. Reverz mutáció vizsgálata mutáns baktériumokon. Mutáns S. typhimurium törzseken végzik, melyek elvesztették azt a képességüket, hogy hisztidint szintetizáljanak, ezért nem szaporodnak hisztidin-mentes táptalajon

in vitro
Az egyik legegyszerűbben kivitelezhető teszt a bakteriális reverz mutagenitási teszt. Kidolgozója, Bruce Ames után Ames-tesztnek is hívják. Validált teszt (OECD Guideline 471), világszerte alkalmazzák új anyagok mutagén tulajdonságának vizsgálatára első szűrőként. A teszt pontmutációk észlelésére alkalmas, s nagy populációban bekövetkező ritka mutációs esemény detektálását teszi lehetővé. A teszt Salmonella typhimurium apatogén, mutáns törzseinek használatán alapul. A tesztet több teszttörzsön is el kell végezni.

A teszttörzsek mindegyike hisztidin auxotróf. A hisztidin bioszintézisben részt vevő több gén közül bármelyiket érintheti a mutáció (hisG, hisC, hisD) az egyes törzsekben. A teszt a potenciálisan mutagén vegyület hatására bekövetkező his- → his+ reverzió gyakoriságát méri a spontán reverziós gyakorisághoz képest. Mutáns baktériumokban okoz-e a tesztvegyület vagy CYP által képzett metabolitja "reverz mutációt", amelynek következtében visszaszerzik képességüket arra, hogy hisztidin hiányában szaporodjanak.

  • Inkubáció

Aa tesztvegyületet a CYP metabolikusan aktiválhatja végső mutagénné az inkubáció alatt, a következő összetevőket tartalmazza:

· Mutáns Salmonella typhimurium
· A tesztelendő vegyület (vagy vivőanyag, vagy pozitív kontroll – pl. metil-metán-szulfonát,
· Patkány-máj posztmitokondriális szupernatáns (tartalmazza a mikroszómát; benne CYP van)
· NADPH-képző rendszer (= NADP + glu6P + glukóz-6P-DHáz; hogy működhessen a CYP)
  • Az inkubált S. typhimurium szélesztése hisztidin-mentes táptalajon.

Képződnek-e baktérium-telepek? Ha igen, reverz mutációt idézett elő a tesztvegyület, vagyis a tesztvegyület mutagén. A mutagén hatás annál erősebb minél több telep képződött.

teszt TK+/-egér-limfóma sejteken (L5178Y)[szerkesztés]

in vitro,

MutaMouse teszt[szerkesztés]

in vitro,

Big Blue mouse teszt[szerkesztés]

in vivo

Karcinogenitási tesztek[szerkesztés]

Ezek olyan állatkísérletek vagy tenyésztett sejteken végzett kísérletek, amelyekben azt tesztelik, hogy a tesztvegyület tartós adagolása ill. jelenléte a sejtek környezetében okoz-e daganatot az állatokban, ill. a daganatkeltő vegyületekre jellemző sejttranszformációt, vagyis a sejtek fenotípusának jellegzetes változását.

In vivo[szerkesztés]

klasszikus bioassay egéren vagy patkányon[szerkesztés]
  • cél
Nő-e a daganatok száma a tesztállatokban (egér és patkány), amelyeket elválasztásuktól az állatok élettartalmával összemérhető időn át kezelnek a tesztvegyülettel az egereket 18, patkányokat 24 hónapig tesztelik. Megjelennek-e az oldószerrel kezelt kontrollokban nem tapasztalt, új típusú daganatok?
  • állatigény
minimálisan két faj; mindkét nem; legalább 50 állat dózis és ivarcsoportonként; közülük legalább 25 érje meg a kezelési időszak végére tervezett boncolást és kórszövettani kiértékelést.
  • munkaigény
a vizsgálatot a testsúly és tápfogyasztás, klinikai tünetek, szemészeti elváltozások és

tapintható daganatok folyamatos megfigyelése mellett kell elvégezni. Az összes állatot, függetlenül attól, hogy megérte-e a vizsgálat végét, részletes kórbonctani és kórszövettani vizsgálatnak kell alávetni, melynek során különös figyelmet kell fordítani a neoplasztikus és pre-neoplasztikus elváltozások azonosítására. A tesztanyaggal történt terhelést toxikokinetikai (szérumszint) méréssel kell bizonyítani.

alternatív karcinogenitási tesztek transzgenikus egereken[szerkesztés]

Olyan transzgénikus egereken végzik alternatív teszteket, amelyekben egy proto-onkogén fehérje (ras) expressziója fokozott mértékű, vagy egy tumor szuppresszor gén fehérje (p53) expressziója csökkent mértékű. Ezek az egerek ezért már fél éves karcinogén-expozícióra is fokozott daganatképződéssel reagálnak. A hatósági előiratok megengedik, hogy az egyik klasszikus bioassay (pl. az egereken végzett) kiváltható legyen egy alternatív karcinogenitási teszttel. A ras fehérje a plazmamembrán belső felszínén elhelyezkedő 21 kDa méretű G protein. Jelátviteli kapcsolóként viselkedik a sejtfelszíni növekedési faktor (pl. EGF) receptor (HER, egy receptor-tirozin kináz) és az intracelluláris MAPK-kaszkád között, így kulcs szerepe van az ún. proliferatív jelátvitelben. A Ras génnek több változata van; pl. H-Ras, K-Ras, N-Ras.

  • Tg-rasH2 egéren
A Tg-rasH2 egérben a normális (nem mutáns) humán H-Ras gén sejtenként 3 kópiában fordul elő promoterével együtt. Ezen túlmenően karcinogének képesek a H-ras fehérje expresszióját fokozni. A Tg-rasH2 egerekben a genotoxikus karcinogének (pl. MNU = N-methyl-N-nitrosourea, ciklofoszfamid), és a nem-genotoxikus karcinogének (pl. TPA = tetradecanoylphorbol-13-acetát, krotonolajból származó forbol-észter, ill. TCDD = dioxin) is jelentősen növelik a spontán tumorok gyakoriságát. (Hat hónapos korig a spontán tumorok frekvenciája alacsony, 18 hónapos korra azonban a kezeletlen állatok 50%-ában is daganatok fejlődnek ki.)
  • p53+/- haploinszufficiens egéren
A P53+/- haploinszufficiens egérben a p53 fehérje expressziója a normális 50%-a, ezért ezek az egerek csökkent p53 funkcióval bírnak. A p53 fehérje a „genom őrangyala”, mert DNS-károsodás hatására stabilizálódik, ezért intracelluláris szintje megnő és leállítja a sejtciklust G1 fázisban (lehetővé téve ezalatt a DNS reparációját), vagy apoptózist válthat ki (elpusztítva a károsodott DNS-t hordozó, potenciálisan daganatsejtté átalakulni képes sejteket). A P53+/- haploinszufficiens egerekben a genotoxikus karcinogének már 6 hónap alatt daganatot indukálnak, de a nem-genotoxikus karcinogének nem. Hat hónapos korig P53+/- haploinszufficiens egerekben a spontán tumorok gyakorisága minimális, később emelkedik. Emlékeztető: A homozigóta P53-/- knockout egerek többsége már 6 hónapos korban daganatos lesz. Megjegyzés: A P53+/- haploinszufficiens egerekben a kialakult tumorok felében a heterozigozitás elveszik, vagyis a működő P53 kópia eltűnik.

In vitro[szerkesztés]

SHE (Syrian hamster embryo) sejt transzformációs assay

  • háttér
Tapasztalat szerint karcinogén vegyületek nem teljesen tisztázott módon változásokat – ún. transzformációt – idéznek elő tenyésztett sejtek fenotípusában.[13]
  • kivitelezése
Az assayt szíriai aranyhörcsög embriókból izolált sejteken végzik. Ezek szuszpenzióját fagyasztva tárolják a felhasználásig (krioprezerváció). Az SHE sejtek normális diploid sejtek, amelyek expresszálják a xenobiotikumokat biotranszformáló enzimeket és a p53 fehérjét is.
Az SHE sejtek egy részét nem letális dózisú röntgensugárzással osztódásra képtelenné teszik. A sejttenyésztő edényekbe először ezeket az ún. feeder (tápláló) sejteket telepítik, majd a feeder sejtek letapadása után viszik az edénybe a rtg-sugárzással nem kezelt, osztódni képes ún. célsejteket (target cells). A feeder sejtek a célsejteknek tápanyagot biztosítanak és metabolikus aktivitásukat is támogatják.
Miután a célsejtek is letapadtak, a tenyésztőedényekbe beviszik a pozitív kontroll vegyület (pl. benzpirén), ill. a tesztelendő vegyület oldatát (legalább 10 koncentrációban). A sejteket a vegyületekkel 7 napig inkubálják. Eközben a célsejtek az edény falán telepeket (colony) képeznek.
Hét nap múlva az edényhez tapadt sejteket mossák, etanollal fixálják és Giemsa oldattal (metilénkék, eozin és azúr B keveréke) festik. A sejtmag kékre, a citoplazma rózsaszínre festődik. A megfestett célsejt-telepeket sztereomikroszkóp alatt vizsgálják és értékelik. Megadják a transzformált sejttelepek %-os arányát az összes értékelhető sejttelep számához viszonyítva. A vegyület karcinogenitása ezzel arányos.
  • Hatósági állásfoglalás
A hatóságok jelenleg az SHE sejttranszformációs assayt kiegészítő (nem egyedüli) vizsgálatként értékelik, amely támogathatja a genotoxikus karcinogének karcinogén potenciálját. Az SHE sejttranszformációs assay értéke a nem-genotoxikus karcinogének kimutatásában még bizonytalan.

Vegyületek osztályozása karcinogén hatásuk alapján az IARC szerint[szerkesztés]

Lyonban működő szervezet az IARC (International Agency for Research on Cancer), amelyt 1965-ben alapítottak és a WHO alá tartozik. Fő feladata az IARC-nek, hogy vegyületek, esetleg keverékek és anyagok, többek között nanoanyagok daganatkeltő hatását a szakirodalomban elérhető adatok és saját kutatási eredményeik alapján. Nemzetközi szakértők bevonásával elemezze, értékelje, és ez alapján azokat minősítse és osztályozza. Az IARC a részletes értékeléseit vegyületenként vagy vegyületcsoportonként az IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans c. sorozatában (röviden IARC Monographs) teszi közzé, amelynek 2015-ig 114 kötete jelent meg.
Részletes leírás az IARC vizsgálati módszertanáról, az IARC által értékelendő vegyületek kiválasztásának elveiről, az IARC Monographs felépítéséről és a karcinogén osztályok jellemzőiről a következő linken érhető el: http://monographs.iarc.fr/ENG/Preamble/CurrentPreamble.pdf

Az IARC az alábbi osztályokba sorolja a vegyületeket:

Osztály Minősítés A minősített vegyületek száma
Group 1 Carcinogenic to humans 116
Group 2A Probably carcinogenic to humans 73
Group 2B Possibly carcinogenic to humans 287
Group 3 Not classifiable as to its carcinogenicity to humans 503
Group 4 Probably not carcinogenic to humans 1

Daganatkeltő ágensek kockázatbecslése[szerkesztés]

A karcinogén hatás bizonyítottságának megállapítása (ARC, CRC, IARC).

  • Humán epidemiológiai adatok
teljesen bizonyított (2A): ok okozati összefüggés bizonyított az expozíció és a daganat között
részlegesen bizonyított (2B): ok okozati összefüggés meggyőző, de nem a bizonyítás nem 100%-os
nem bizonyítható (3)
bizonyított, hogy az expozíció nem daganatkeltő (4)
  • kísérleti állatokban kapott adatok
teljesen bizonyított: a rákos daganat számának jelentős emelkedése
részlegesen bizonyított: a rákos daganat számának jelentős emelkedése
nem bizonyítható
bizonyított, hogy az expozíció nem daganatkeltő

Karcinogének csoportosítása[szerkesztés]

Fizikai[szerkesztés]

Az ionizáló sugárzás, UV sugárzás, azbeszt vagy hasonló dim. üveg (tüdő), idegentest, műanyaglap – patkány. A sugárzó energia (napsugárzás, ionizáló elektromágneses sugárzás képében) minden sejttípusra, in vitro és in vivo is karcinogénnek bizonyult.

Napsugárzás[szerkesztés]

Az ózonszint különböző tengerszint feletti magasságokban, amely blokkolja a különböző hullámhosszú ultraibolya sugárzást. Lényegében a kétatomos oxigén minden UVC-t (100-200 nm) blokkol, illetve az ózon (háromatomos oxigén) (200-280 nm) a légkörben. Az ózonréteg blokkolja a legtöbb UVB-t is, de nem az összeset. Eközben az UVA-t alig befolyásolja az ózon, és a legtöbb eléri a Föld felszínét. Az UVA sugarak teszik ki majdnem az összes sugárzás 25%-át, ami a Napból érkezik és behatol a Föld légkörébe

A rizikó nagysága függ az UV hullámok fajtájától, a sugárzás intenzitásától és a bőr melanin tartalmától. Azok a fehér emberek, akik többször leégtek, de lebarnulni nem tudnak, és olyan helyen élnek, ahol extrém mértékű napsugárzásnak vannak kitéve, mint pl. Ausztrália, ők a legnagyobb rizikóval rendelkeznek a bőrrákokra tekintettel. A genetikából fakadó rizikótényezők; a pigment karakterisztika, mint a szem- és hajszín, a bőr anyajegyességének mértéke a legfontosabb személyre jellemző tényezők. Az UV spektrum a hullámhossz alapján három alcsoportba osztható:

  • UVA (320-400 nm)
  • UVB (280-320 nm)
UVB tartható felelősnek a bőrrákok kialakulásáért (pirimidin-dimérek kialakulását okozza a DNS-ben
  • UVC (200-280 nm)
UVC sugárzás is mutagén, az ózonréteg védő szerepe miatt hatása nem érezhető.

Az UV sugarak több útvonalon keresztül hathatnak a sejtekre

  • sejtosztódás-gátlás
  • enzim inaktiváció
  • mutáció indukció
indukált mutációk legismertebb példája az UV-sugárzás indukálta mutáció. Az UV-sugárzás timin dimerizációt vált ki, ez eltorzítja a DNS-t, akadályozza a DNS-replikációt és a transzkripciót.
  • kellően nagy dózisban akár a sejtek elpusztítása

Az UVB sugárzás mutációkat okoz az onkogénekben és a tumorszupresszor génekben egyaránt (ras, p53). A természetes napsugárzás mellett a szoláriumok rendszeres használata is növeli a bőrrákok kialakulásának kockázatát. [14]

Ionizáló sugárzás[szerkesztés]

Mind az elektromágneses, mind a részecske sugárzások karcinogének. Ezt sok bizonyíték támasztja alá:

  • röntgen sugárzás úttörői közül sokaknál előfordult bőrrák
  • radioaktív elemeket bányászó munkások körében tízszer gyakoribb volt a tüdőrák

az átlag népességhez viszonyítva

  • Hiroshima és Nagasaki atombomba támadást túlélő lakossága körében előbb a leukémiák, majd az * emlő-, vastagbél-, pajzsmirigy- és tüdőrákok incidenciája is jelentős emelkedést mutatott[15]

Az ember nem minden szerve egyformán érzékeny a sugárzásra: a leggyakrabban a leukémiák és pajzsmirigyrákok, ezt követően emlő-, tüdő- és nyálmirigyek malignitásainak incidenciája nő meg, míg a bőr, a csont és az emésztőrendszer relatíve védettnek tekinthető a sugárzás hatásaival szemben.

Biológiai[szerkesztés]

  • paraziták: Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis
  • vírusok: HTLV 1, HIV, Herpes simplex 2. típ., Eppstein-Barr, Hepatitis B, Human Papilloma
Az elsőként felismert onkovírus a csirkékben srarkomát okozó Rous sarcoma vírus volt, melyet Peyton Rous írt le 1911-ben.
A Helicobacter pylori Gramm-negatív kórokozó, mely a gyomor különböző régióiban okoz krónikus gyulladást. Ez a betegek mintegy 80%-ában tünetmentes, azonban következményeként fekélyes gyomor- illetve duodenális fekélyek, ezek talaján malignus elfajulás jöhet létre.

Kémiai, vegyi anyagok[szerkesztés]

Direkt ható alkiláló szerek[szerkesztés]

Általában gyenge karcinogének. Bár elsőre meglepőnek tűnhet, több citosztatikus bázisszer tartozik ide (pl. a ciklofoszfamid), melyek nemcsak az onkológiában, hanem az immunológiában is használatosak immunszupresszív hatásuk miatt. Mivel hematológiai és szolid malignitások kialakulásában játszhatnak szerepet, alkalmazásuk pontos mérlegelést igényel.

Policiklusos aromás szénhidrogének[szerkesztés]

A ma ismert legpotensebb karcinogéneknek tekinthetőek, in vivo metabolikus aktivációjuk szükséges. A bőrre kerülve bőrrákot, a szubkután szövetekbe injektálva szarkómát, különböző szervekbe juttatva lokálisan alakítanak ki malignus daganatokat. Nagy mennyiségben találhatóak a cigarettafüstben, valamint füstölt húsokban és halakban. Dohányzás során belélegezve többek között gége-, tüdő- és húgyhólyag-, az emésztőrendszerbe jutva nyelőcső- és gyomorrák kialakulását okozzák.

Aromás aminok és azo festékek[szerkesztés]

Többségük a májban okoz rosszindulatú daganatot, ahol a potens karcinogén a citokróm p450 oxigenáz rendszer közreműködésével alakul ki. Az acetilaminofluorén patkányokban orális bevitelt követően HCC kialakulásához vezet.

Természetesen előforduló karcinogének[szerkesztés]

Az Aspergillus flavus gombafaj a nem megfelelően tárolt gabonában és mogyorófélékben telepszik meg, az általa termelt aflatoxin B1 hepatikus karcinogén.

Nitrózaminok és amidok[szerkesztés]

Az emberi emésztőrendszerben baktériumok segítségével alakulnak tovább nitritekké, melyek jellemzően a gyomorrákok kialakulásában játszanak szerepet. Főleg tartósítószerekben fordulnak elő, bizonyos területeken az ivóvízben is megtalálhatóak.

Egyéb ágensek[szerkesztés]

Hosszú azbeszt expozíció, foglalkozási ártalomként légúti és emésztőrendszeri daganatok, valamint jellemzően malignus mezotelióma kialakulásához vezet. A vinil-klorid monomer, a poli-vinil-klorid (PVC) alkotóeleme először állatokban bizonyult karcinogénnek. Később kimutatták, hogy emberben nagyon ritkán a májban előforduló hemangioszarkóma gyakoribb kialakulásáért felelős. Króm, nikkel és egyéb fémek gőzének belégzése tüdőrákot okozhat. Kontakt-hatás esetén az arzén bőrrákot okoz.

Kémiai karcinogén promoterek[szerkesztés]

Legalább olyan fontos szerepet játszanak, mint az iniciátorok. Jellemzően nehezebben kontrollálhatóak, endogén ágensek is tartoznak közéjük, mint például különböző hormonok, epesavak. Karcinogén hatásukra egy ismert példa: magas zsírtartalmú táplálékok fogyasztása nagyobb mennyiségű epesav képződéséhez vezet, mely kísérleti modellekben a vastag- és végbélrákok előfordulási gyakoriságát növelte.

Sugárzó energia[szerkesztés]

Alfa-, béta-, gamma-, neutron sugárzás

Alapvető tulajdonsága környezetünknek, hogy mindenütt megfigyelhetünk valamilyen sugárzást. A sugárzás lehet elektromágneses sugárzás, kozmikus sugárzás vagy valamely radioaktív atommagból, más mesterséges forrásból származó részecske sugárzás: alfa-, elektron-, pozitron-, neutronsugárzás vagy neutrínó sugárzás.[16]

A környezetből származó sugárzások intenzitása, a részecskék minősége, energiája változatos lehet, a sugárzás energiasűrűsége pedig igen széles tartományban mozogva vehet fel értékeket. A sugárzások biológiai hatásának alapja az élő rendszer atomjainak /molekuláinak gerjesztése vagy ionizálása, vagyis az energia átadása. Kizárólag azon részecskék /kvantumok fejtenek ki biológiai hatást, amelyek részben vagy egészben átadják energiájukat a biológiai objektumnak, de az áthaladó sugárzási energia nem fejt ki biológiai hatást.[17]

A sugárzások hatásainak rendszerezésénél fontos határvonal, hogy a vizsgált sugárzás képes ionizálni, vagy sem. Az ionizáló sugárzásoknak minden szempontból markáns hatásuk van, míg a nem ionizáló sugárzások következményei lényegesen kisebbek. Látni kell, hogy a bioszférára való hatásuk alapján lényegesen nagyobb a jelentőségük az ionizáló sugárzásoknak, és a hatások számbavétele is ennél a típusnál igényel több megfontolást. Ennek megfelelően fő szempontunk az lesz, hogy a sugárzás képes-e az anyagban ionizációt létrehozni, vagy nem.[18]

Ionizáció során általában (pl. gáz esetében) ionpárok keletkeznek, amelyek egy szabad elektronból és pozitív ionból állnak. Atom vagy molekula ionná konvertálása töltött részecskék eltávolításával vagy hozzáadásával (i.e., elektronok vagy ionok). Levegőben átlagosan 34 eV (5.44 x 10-18 J = 5.44 aJ) szükséges egy ionpár keltéséhez.

Sugárzások osztályozása[szerkesztés]

Elektromágneses spektrum ionizáló és nem ionizáló sugárzásra felosztva
  • Nem-ionizáló sugárzás
Elektromágneses hullámok: rádióhullámok, Infravörös sugarak, látható fény, ultraibolya hullámok
Mechanikai hullámok: ultrahang, hanghullámok
Elektromágneses hullámok: ultraibolya hullámok, röntgensugárzás elektronhéj, Gamma-sugárzás atommag bomlás
Részecske sugárzás: Alfa-sugárzás, Béta-sugárzás

Az elektromágneses hullámok spektruma 100 Hz-től 1018 Hz-ig, több mint 16 nagyságrenden keresztül. Az AM-tartomány az amplitúdó modulált hosszú- és középhullámú rádiófrekvenciás tartományt mutatja. A TV és az FM a televízió földi adásánál alkalmazott frekvenciatartományt és a frekvenciamodulált, ultrarövidhullámú néhányszor 10 cm hullámhosszúságú tartományt jelenti. A mikrohullámok a mm hosszig rövidülnek, amely alatt az infravörös tartomány következik. A látható fény a 780–380 nm hullámhossztartományban található a vörös fénytől a kékig. A frekvencia itt 1015 Hz körül van. Ezt követi a már szemmel nem látható ultraibolya sugárzás, amelynek hullámhossza 1 nm-ig tart. Ebben a tartományban éri el a foton az ionizációhoz szükséges, jellegzetesen ~30 eV energiát 1015 Hznél (PHz), és körülbelül eddig tart a nem ionizáló elektromágneses tartomány.

Az ultraibolyánál rövidebb a hullámhossza a klasszikus röntgensugaraknak, itt a frekvencia néhányszor már 1018 Hz. A hozzájuk tartozó kvantumok energiája 1 és 10 keV között van. A mintegy 10 keV energiánál nagyobb energiájú elektromágneses hullámokat gamma-sugaraknak is hívjuk. Az 1 MeV kvantumenergiájú γ-k frekvenciája közelítőleg 2.1021 Hz, a hullámhossz pedig 10–13 m nagyságrendű. A legnagyobb gamma energiákat (néhányszor 10 GeV kvantumenergiával) a kozmikus sugárzásban figyelték meg. A Földön a legfontosabb elektromágneses sugárzó a Nap. A Földre érkező sugárzás teljesítménye nagyjából 178.1015 W (178 PW). A napsugárzás spektrális teljesítménysűrűség eloszlásának maximuma a látható tartományban, 450 nm körül van. A Föld sugárzása az infravörös tartományba esik, legnagyobb értéke 10m hullámhossznál figyelhető meg.

Az elektromágneses spektrum
optikai tartománya
:

100-280 nm UV-C (távoli)
280-315 nm UV-B* (középső)
315-400 nm UV-A (közeli)
400-760 nm (látható, VIS)
760-1400 nm IR-A (közeli)
1,4-3,0 μm IR-B (középső)
3-1000 μm IR-C (távoli)

A nem ionizáló elektromágneses sugárzások egészségügyi hatásai[szerkesztés]

Légköri elektromágneses fedettség. Az energiaátvitel általában váltófeszültséget használ. Ennek következménye, hogy a Földnek alig van olyan pontja, ahol az 50, vagy 60 Hz-es hátteret ne lehetne kimutatni. A rádió, a televízió, a radar és a mobiltelefonok mind elektromágneses sugarakat dolgoznak fel, adójuk ilyen hullámokat bocsát ki. Ezek a sugárzások állandóan érnek minket, ennek ellenére a mai tudomány meglepően keveset tud élettani hatásaikról

A nem ionizáló sugárzások olyan sugárzások, amelyek kvantumainak energiája nem éri el az ionizációhoz szükséges (a különböző rendszámú atomokra eltérő értékű) mintegy 20 eV energiát. Ilyen kis energiájú töltött részecskenyaláboknak a környezetben nincsen jelentőségük, hiszen a legvékonyabb anyagokon sem hatolnak át. Azok a 100 nm-nél hosszabb hullámhosszú elektromágneses sugárzások, amelyek egy fotonja nem rendelkezik akkora energiával, hogy ionizációt okozzon, az ún. nem ionizáló sugárzások. Ezek közé tartozik a fény teljes tartománya (ultraibolya, látható és infravörös sugárzás), a mikrohullámú és a rádiofrekvenciás sugárzások, valamint a kis, illetve rendkívül kis frekvenciájú sugárzások, továbbá a fény teljes tartományára kifejlesztett lézersugárzások.

Ionizációhoz szükséges energia[szerkesztés]

A nem ionizáló elektromágneses sugárzások fotonenergiájától megkövetelik, hogy az atomok ionizációjához szükséges, átlagosan mintegy 20 eV alatt legyen. Ehhez ~3.1015 Hznél (3 PHz) alacsonyabb frekvenciák, és mintegy 100 nm-nél nagyobb hullámhosszok tartoznak. A 20 eV-nál kisebb energiájú neutronok nyalábjai nagy áthatolóképességűek lehetnek, és a neutronok pályájukat mindig ionizáló sugárzást kiváltó magreakciókkal fejezik be, amelyeknek egészségügyi hatásai komolyak lehetnek. Azonban ilyen neutronnyalábok csak mesterségesen előállított speciális sugárforrások, gyorsítók, vagy atomreaktorok környékén jöhetnek létre és a környezetben szándékos emberi beavatkozás nélkül egyáltalán nem fordulnak elő. Így a nem ionizáló sugárzások érdemben az elektromágneses hullámok jelenségköréhez tartoznak.

Az elektromágneses hullámok spektruma 100 Hz-től 1018 Hz-ig, több mint 16 nagyságrenden keresztül. Az ultraibolyánál rövidebb a hullámhossza a klasszikus röntgensugaraknak, itt a frekvencia néhányszor már 1018 Hz. A hozzájuk tartozó kvantumok energiája 1 és 10 keV között van. A mintegy 10 keV energiánál nagyobb energiájú elektromágneses hullámokat gamma-sugaraknak is hívjuk. Az 1 MeV kvantumenergiájú γ-k frekvenciája közelítőleg 2.1021 Hz, a hullámhossz pedig 10–13 m nagyságrendű. A legnagyobb gamma energiákat (néhányszor 10 GeV kvantumenergiával) a kozmikus sugárzásban figyelték meg. A Földön a legfontosabb elektromágneses sugárzó a Nap. A Földre érkező sugárzás teljesítménye nagyjából 178.1015 W (178 PW). A napsugárzás spektrális teljesítménysűrűség eloszlásának maximuma a látható tartományban, 450 nm körül van. A Föld sugárzása az infravörös tartományba esik, legnagyobb értéke 10m hullámhossznál figyelhető meg.

Sztochasztikus, valószínűségi sugárhatások[szerkesztés]

Napfényben fürdőző felhő

Korunk modern világa számtalan eszköze elektromágneses hullámokat használ. Nagy tereknek, nagy intenzitásoknak minden frekvencián katasztrofális hatásai lehetnek az emberre. Ugyanakkor a vizsgálatok kimutatták, hogy az egészségre káros hatásoknak mindenütt küszöbértékük van. Az egészségre káros hatásokkal kapcsolatos vitáknak a tárgya legtöbbször az, hogy ezek a küszöbértékek hol vannak, és a mindennapi életben előforduló értékek mellett okoznak-e a nem ionizáló sugárzások akár sztochasztikusan fellépő károsodásokat.

A sztochasztikus, valószínűségi sugárhatások azok az egészségre káros következmények, melyeknél a hatás felléptének a valószínűsége függ a sugárhatástól, nem pedig annak súlyossága. Ilyen sztochasztikus sugárhatás a rákos daganatok kifejlődése és a genetikai hatás is. Ezeknél, a besugárzási dózistól függ a károsodás felléptének valószínűsége. Jelenlegi ismereteink szerint a káros hatás bekövetkezési valószínűségének nincsen küszöbértéke. Sztochasztikus, többlépcsős folyamatok eredményeként valószínűleg a felhalmozódó mutációk együttes hatására a daganatképződés valószínűsége növekszik. A különböző szövetekben a rák kifejlődésének valószínűsége nem azonos. A valószínűségértékeket sok ember megfigyeléséből határozták meg.

A daganatképződés valószínűségének függése a kapott effektív radioaktív dózistól
Szövet Károsodás Valószínűség (Sv)
Emlő Daganat 2*10–3
Tüdő Daganat 8,5*10–3
Csontvelő Leukémia 5*10–3
Pajzsmirigy Daganat 8*10–4
Más szövet Daganat 3,4*10–2

Nemzetközi Bizottság a Nem ionizáló Sugárzások Védelméről (ICNIRP)[szerkesztés]

A nem ionizáló elektromágneses sugárzások biológiai hatásait nemzetközi szervezet, a Nemzetközi Bizottság a Nem ionizáló Sugárzások Védelméről (International Commission on Non-ionizing Radiation Protection – ICNIRP) vizsgálja, és dolgoz ki velük kapcsolatban sugárzásvédelmi ajánlásokat. Ezek az ajánlások az egyes országok jogalkotásra felhatalmazott testületein keresztül jutnak be a különböző jogrendszerekbe. Az Európai Unió tagállamai általában beépítik ezeket az ajánlásokat jogrendjükbe.

Tekintve, hogy az ember szervezetében természetes okok miatt, biokémiai folyamatok eredményeként 1 és 10 mA/m2 közé eső áramsűrűségek alakulnak ki, a sugárvédelmi határértékeknél azt követelik meg, hogy az alsó határ közelébe eső értéknél nagyobbak a külső behatásra se jöjjenek létre.

sztatikus terek, alacsony frekvenciák[szerkesztés]
Birapoláris távvezetékeket fognak használni a nagy távolságú villamosenergia-átviteli projektekben, ahol szükséges nagyobb mértékben támaszkodnak az alternatív energia felhasználásra

A < 3 kHz frekvenciájú elektromágneses terek mindenütt jelen vannak. Ezekre a terekre válaszként az emberi testben indukált áramok jönnek létre. Az emberi testben alacsony frekvenciájú elektromos és mágneses tér hatására áramok jönnek létre. Tekintve, hogy az ember szervezetében természetes okok miatt, biokémiai folyamatok eredményeként 1 és 10 mA/m2 közé eső áramsűrűségek alakulnak ki, a sugárvédelmi határértékeknél azt követelik meg, hogy az alsó határ közelébe eső értéknél nagyobbak a külső behatásra se jöjjenek létre. A sztatikus terek és az alacsony frekvenciájú áramok határértékeit a lakosságra és az ilyen hatásoknak foglalkozásuk miatt kitett egyedekre vonatkozólag a fenti táblázat mutatja. A határértéken belül maradó sugárzásoknak a tapasztalat szerint nincsen rákkeltő hatásuk, és a besugárzások a már kifejlődés állapotában lévő rákos daganatok növekedését sem gyorsítják meg.

A megfigyelések szerint az épületeken belül általában teljesül, hogy az elektromos berendezések, hálózatok miatt a testben az áramsűrűségek ~1 μA/m2 nagyságrendbe esnek. Az elektromos háztartási gépek rendeltetésszerű használat mellett 0,01–0,3 μT tereket hoznak létre. A föld alatti kábelek fölött a felszínen 10–40 μT tereket lehet mérni. A nagyfeszültségű vezetékek alatt, 2 m-re 5–30 μT a tér.

Alacsony frekvenciás terek, áramsűrűségek határértékei
Terek jellege Lakosság (ipari frekvenciákra) Foglalkoztatottak (ipari frekvenciákra)
Mágneses indukció 100 mikroT 500 mikroT
Elektromos térerő 5 kV/m 10 kV/m
Indukált áramerősség 2 mA/m2 10 mA/m2
nagyfrekvenciás terek 10 kHz és 300 GHz között[szerkesztés]

Ebbe a frekvenciatartományba számos, a modern ember életét megváltoztató berendezés frekvenciája tartozik. Így a rádió, a televízió, a mobiltelefon, a radar és a különböző mikrohullámot alkalmazó berendezések által igényelt frekvencia mind ide esik. Nem vitás, hogy ebben a frekvenciatartományban a nagy terek egészségre károsak lehetnek. Ráadásul ide eső természetes sugárzást keveset ismerünk, az általunk kapott besugárzások szinte mind mesterséges forrásból származik. Azonban még ha ki is mutatnák az egészségkárosodást, akkor is mérlegelés kérdése lenne, hogy lemondana-e a mai ember azokról az előnyökről, élvezetről, melyet a fenti berendezések jelentenek a mindennapi életben.

A nagyfrekvenciás terek és az emberi test kölcsönhatásának vizsgálatakor kiderült, hogy ezek a sugárzások a frekvencia függvényében többé-kevésbe behatolnak a testbe. A kölcsönhatásban a fő jelenség a vízmolekula dipólus momentumával való kölcsönhatás. A határértékeken belüli nagyfrekvenciás terek a megfigyelések szerint rákot bizonyosan nem okoznak. Felvetették, hogy esetleg a rák elburjánzását elősegíthetik. Erre azonban mindeddig semmiféle adat nem utal. A kísérletek szerint

1-5 MHz frekvenciájú sugárzások 10–30 cm-re
1-5 GHz frekvenciájúak néhány 1-5 cm-re
>10 GHz-esek ~mm-re, vagy annál is kevésbé

hatolnak be szervezetbe.

Összefoglaló a milliméteres hullám fő biológiai hatásairól

Alkalmazás f,(GHz) PD, (mW/cm2 Biológiai válasz
Katonai 94 >1000 Erős hőhatás, égés
Orvosi 42,2 5 - 15 Csökkent fájdalomérzet, fájdalomcsillapító hatás
53,6 5 - 15 Hatása van az immun- és gyulladásos rendszerre
61,2 5 - 15 Hatása van az immun- és gyulladásos rendszerre
Wireless kommunikáció 60 >5 Ellentmondásos a hatása a sejtosztódásra;

Nincs hatása a génexpresszió okozta sejt stresszre;
Lehetséges a hatás a biomembránokra

Ebben a tartományban releváns dozimetriai jellemzőkre (térerősségek, SAR stb.) is mind a lakosságra, mind azokra a foglalkoztatottakra, akik munkájuk miatt ilyen sugárzásoknak vannak kitéve, határértékeket állapítottak meg, amelyek függenek a frekvenciától. Élő szervezetek (S) teljesítménysűrűségű elektromágneses terekkel történő besugárzásánál a frekvencia változtatása mellett mért legnagyobb fajlagos teljesítmény-abszorpcióinak (SAR)értéke. A mérési adatokból látható, hogy a legnagyobb elnyeléshez tartozó frekvencia és az élőlény mérete között korreláció van. Így az átlagos ember, a 10 éves és az 1 éves gyermek legnagyobb értékei nem azonos besugárzási frekvenciánál lépnek fel, és értékeik sem azonosak. Az átlagos emberre az elnyelési érték 2% alatt van, más élőlényeknél lényegesen nagyobb értéket is megfigyeltek.

Sugárzási teljesítménysűrűségek:

  • TV- és rádióadó teljesítménysűrűségének az EU szabvány szerint kisebbnek kell lennie 2 W/m2-nél. Ez az átlagos adóktól 100–300 m-re már általában igaz.
  • Mobil cellaadók 400 MHz, 900 MHz, 1,8 GHz és 2,1 GHz frekvenciákon működnek. A mobiltelefonok aktív és passzív elemek, maga a telefon is sugároz az információátadás fázisában.
Telefonkészülék 900 MHz-en 1 W, a többi frekvencián 2 W teljesítménnyel ad. Fülhöz szorított készülék esetén ezek a teljesítmények magas SAR-értékeket adhatnak, ráadásul az agyban, amely közel van az ember füléhez.
A lakott területen alkalmazott (mikrocella) bázisállomások 100 W körüli teljesítménnyel sugároznak. Így néhányszor 10 méterre az adótól még az erősen fókuszált adók esetén is a 2 W/m2 határérték alá esik a teljesítménysűrűség.

A biológiai jelenségeket a termikus hatás, a sejtek közötti erőhatás és (nagyfrekvencián) a sejtmembránra való hatás hozza létre. A 30 kHz alatti frekvenciáknál a téreffektusok, az ennél nagyobb frekvenciáknál a hőhatás dominál. Az emberi szervezetre történő termikus hatásokat a fajlagos teljesítményabszorpció értéke határozza meg. Ha a SAR-érték <2 W/kg értéktartományba esik, akkor nincsen hőmérséklet változás, mert a test termoregulációs képessége a teljesítményfelvételt ki tudja egyenlíteni. A besugárzott testrész >1 oC hőmérséklet emelkedése következik be 2–8 W/kg fajlagos teljesítményabszorpció mellett, mert az ilyen teljesítmény-felvételt az emberi test már nem tudja kompenzálni.

A 10 kHz–300 GHz frekvenciatartományba eső besugárzások fajlagos teljesítményabszorpcióira vonatkozó eü. határértékek
A besugárzás jellege SAR határérték
lakosságra
SAR határérték
foglalkoztatottakra
Egész test 0.08 W/kg 0.4 W/kg
Fej, törzs 2 W/kg 10 W/kg
Végtagok 4 W/kg 20 W/kg
Sugárzásintenzitásokkal(S)
kifejezett besugárzási határok
(100 MHz felett)
S határérték
lakosságra
S határérték
foglalkoztatottakra
400 MHz-nél 2 W/m2 10 W/m2
900 MHz-nél 4 W/m2 22.5 W/m2
1400 MHz-nél 9 W/m2 22.5 W/m2

A fény biológiai hatásai[szerkesztés]

A Földön a legfontosabb elektromágneses sugárzó a Nap. A Földre érkező sugárzás teljesítménye nagyjából 178.1015 W (178 PW). A napsugárzás spektrális teljesítménysűrűség eloszlásának maximuma a látható tartományban, 450 nm körül van. Az elektromágneses sugárzás optikai tartománya az ún. Dorno-tartománynak a legélénkebb a biológiai hatása (Dorno davosi orvos tiszteletére).

Fényérzetet a ~400-760 nm (látható, VIS) tartomány ad, tágabb értelemben fénynek nevezzük az IR (infravörös) – UV (ultraibolya), ún. optikai tartományt. A fény- és röntgensugárzás az atommagon kívüli folyamatokban az elektronok, atomok, molekulák állapotváltozásaikor létrejövő elektromágneses sugárzás.

A radiometria az optikai sugárzást mint energiát szállító folyamatot fizikai mennyiségek formájában határozza meg.

A fotometria a fényérzet keltő fényt írja le az átlagos nappali emberi látásra jellemző színképi függvénnyel korrigálva. A színmérés a színészleléshez objektíven mérhető mennyiségeket rendel.

optikai tartomány[szerkesztés]

Az optikai tartomány frekvenciában 300 GHz-től a 3 PHz-ig, hullámhossz szerint 1 mm-től 100 nm-ig terjed. Ez magában foglalja az infravörös (infrared – IR), a látható és az ultraibolya (ultraviolet – UV) sugarakat. Az optikai tartományt a hullámhosszak (λ) szerint szokásos további tartományokra osztani.

  • Az ultraibolya (UV-) sugarak hullámhossza 100 nm<λ<380 nm, ami 12,4 eV–3,4 eV tartománynak felel meg. A gyakorlati életben szokásos a tartomány további felosztása:
UV-A: 380–315 nm
UV-B: 315–280 nm
UV-C: 280–100 nm

Megjegyezzük, hogy ~200 nm alatti hullámhosszúságú ultraibolya sugarakat már a vékony levegőréteg is elnyeli.

  • A látható fény hullámhossza 400 nm<λ<800 nm, frekvencia szerint 750–350 THz, energiakvantum szerint 3,4 eV–1,6 eV.
  • Az infravörös (IR-) sugarak hullámhossza 800 nm<λ<1 mm. A gyakorlati életben szokásos az IR-tartomány további felosztása:
IR-A: 800–1,4 μm,
IR-B: 1,4–3 μm,
IR-C: 3 μm–1000 μm (1 mm).
a Nap[szerkesztés]

A Földön észlelhető optikai sugárzások fő forrása a Nap, ~5900 K hőmérséklettel sugároz. A Nap optikai sugárzása teljesítménysűrűségének maximuma a látható fény tartományába esik, szép példáját adva ezzel a látásra vonatkozó természetes kiválasztódásnak. A Nap légkör határára érkező UV-sugárzásának csupán 6%-a éri el a Föld felszínét. Ennek oka az, hogy a ~25 km magasságban lévő ózonréteg elnyeli a λ<320 nm sugárzást. Így az ózonréteg hatása miatt a Földre csak az UV-A sugárzás érkezik. A hosszabb hullámhosszú sugárzások közül a felső légrétegek sűrűségingadozási jelenségek miatt elsősorban az alacsonyabb hullámhosszú, kék fényt szórják ki a szórás arányos 1/λ4-nel, ez adja az ég kék színét. A légkörben lévő aeroszolok és a vízgőztartalom is komolyan befolyásolják a felszínre érkező sugárzások spektrális eloszlását.

A Nap sugárzásához mint főforráshoz járulnak a mesterséges megvilágítások. Ezek egészségügyi hatásait természetesen a tényleges besugárzási viszonyok határozzák meg. Az optikai sugárzásokra legérzékenyebb szervünk a szem. A látható tartományba eső sugárzás fotokémiai hatást hoz létre a retinán, erős sugárzás esetén károsodás jöhet létre, akár vakságot is okozhat. Az UV- és az IR-besugárzások károsak lehetnek a szemre. Az IR-A károsíthatja mind a szivárványhártyát, a szemlencsét és a recehártyát, még a hosszúhullámú IR-C is káros lehet a szaruhártyára.

Az optikai tartomány három tartománya közül egészségügyi szempontból a legnagyobb jelentősége általában az ultraibolya sugárzásnak van. Ezek a sugarak nem ionizálnak, de a molekulák vibrációs (10–2–10–3 eV) és forgásból származó energiáját (10–4–10–6 eV) növelik. A hatás molekuláris szinten van, keresztkötéseket és száltöréseket hozhat létre biológiailag aktív molekulákban (DNS, lipid, protein).

Az UV-sugarak áthatoló képessége kicsi, és függ a fény hullámhosszától is, a molekulák elnyelési tulajdonságainak eltérése miatt. Ha a súlyfaktort az UV-C határán lévő 270 nm-nél 1-nek tekintjük, akkor az áthatolás 180 nm-nél 0,012 és 305 nm-nél (UV-A tartomány) 0,06. Ezért egészségügyi szempontból a bőr és a szem számít. Az UV-besugárzás bizonyítottan növeli a bőrrák felléptének valószínűségét. Az optikai tartományba eső sugárzások mindegyike kiválthat termikus hatásokat. Az infravörös sugárzás felmelegítheti a bőrt, 44,5 oC felett fájdalmat vált ki. Az optikai tartomány dóziskorlátait a bőrfelületre besugárzott energiasűrűséggel szokták megadni. Általános javaslat, hogy értéke ne haladja meg a 30 J/m2 értéket. Így 1 mW/m2 UV-B sugárzás jelenlétében kb. 8 órát napozhatunk várhatóan komolyabb károsodás nélkül.

elnyelt energia[szerkesztés]

A biológiai hatás kiváltója az elnyelt energia (vagy fotonok) D sűrűsége. Mivel ez nehezen mérhető, helyette a beeső energia-/fotonsűrűséget használjuk [J/cm2, foton/cm2]. Dózis jellegű mennyiség: D(λ)= I*(λ)t vagyis érvényes rá az (I, t) reciprocitás: a hatás szempontjából D számít. Az egyenletben I(λ) az intenzitás [W/cm2, foton/(cm2s)].

hatáskeresztmetszet[szerkesztés]

A hatáskeresztmetszet a D reciproka [cm2/J, cm2/foton]: az a látszólagos felület, amit az objektum adott hatás szempontjából egységnyi beeső fotonra/energiára mutat. Pl. a pirimidinbázis kettős hélixben az UV-C foton felé ~8·10–12 μm2, egyszálú DNS-ben ~10–10 m2, kristályos alakban ~10–9 μm2 felületet mutat (a geometriai felület ~10–8 μm2). Vagyis a helikális szerkezet a legkevésbé érzékeny.

biológiai rendszerre gyakorolt hatásának mechanizmusa[szerkesztés]
  • primer fotofizikai esemény
foton elnyelődés → molekulák gerjesztődnek, nagy energiánál ionizálódnak
UV-VIS tartományban elektron-; IR tartományban rezgési/forgási energiák változása
  • fotokémiai reakciók
a. direkt – biológiai hatás szempontjából fontos molekula gerjesztése: pl. DNS sérülés UV-B,C sugárzásra kötésfelhasadás. majd → mutáció
b. indirekt – az abszorbeáló molekula a fényenergiát/ gerjesztett elektront átadja, vagy maga reagál a biológiai hatást okozó molekulával:
Pl. a fotoszintézis festékmolekulái a fényt elnyelik és a reakciócentrumnak átadják.
Pl. a fotokemoterápiás szer UV fényre a DNS-hez kovalensen kötődik → a fototermék nukleinsav a replikációt (így a sejtburjánzást) gátolja
  • biológiai hatás (+ vagy –)
a. térben: lokális (bőr, szem) / szisztémás (egész testre kiterjedő, pl. D-vitamin szintézis)
b. időben: rövid távú (pl. bőrpír, immunszupresszió) / hosszú távú (pl. rák keletkezése)
behatolási mélység és károsodás[szerkesztés]

A fény behatolási mélysége hullámhosszfüggő, vagyis különböző szövetekre hatnak. A legfontosabb (emberi) testfelület-közeli szövetek a szem és a bőr.

A szem hullámhossz-érzékenysége és következményei:

  • UV-A, hosszú UV-B
lencsehomály, szaruhártya-gyulladás, kötőhártya-gyulladás;
  • UV-C, IR-B,C
szaruhártya-gyulladás, égési sérülés (IR);
  • VIS
szín- és szürkületi látás; nagy intenzitásoknál a retina égési sérülése;

A fény bőrre gyakorolt biológiai hatása attól függ, hogy a fény a behatolási mélység függvényében milyen festékmolekulákban nyelődik el. Az UV-sugárzás expozícióhoz társult premalignus léziók közé sorolják az actinicus keratosist, a keratoacanthomát és a Hutchinson-melanosist. Az expozícióval kapcsolatos malignus laesiók leggyakrabban basalis sejtcarcinomák, továbbá laphámsejt-carcinomák és malignus melanomák. Veszélyesnek az UV-sugárzás 256–320 nm-es hullámhossztartományát tartják. Az UV-sugárzás elősegíti a bizonyos vegyi anyagok expozícióját követő karcinogenezist, többek közt a kátrányban és a szurokban található anyagok.

  • UV-C,B
védelem az alsóbb bőrrétegek számára. A légköri ózon elnyeli, de a sztratoszférikus ózonréteg elvékonyodása, mesterséges fényforrások miatt bőrpír alakulhat ki.
  • UV-A,B
bőrpír, pigmentképzés, vagyis a melanociták festékanyagainak fotopolimerizációja, mely UV védelmet biztosít, de rosszindulatú bőrdaganatok is kialakulhatnak. UV-B elnyelők pl. a nukleinsavak, az aromás aminosavak és származékaik (pl. melanin).
  • UV-A, VIS elnyelők
hemoglobin, karotinok, bilirubin, melanin.
  • IR-A,B,C
az irha alá is behatol, égési sérüléseket okozva

A radioaktív környezet[szerkesztés]

Az ionizáló sugárzások természetes környezetünkhöz tartoznak, annak részét képezik. A minket érő ionizáló sugárzások kisebb része a kozmikus sugárzással érkezik a Földre, nagyobb része a Földön található természetes és mesterséges sugárzó anyagokból, a radioaktív atommagokból származik. A környezeti radioaktivitás a természet része. Az ionizáló sugárzás mindig része volt az emberi környezetnek (kozmikus sugárzás, természetes radioaktív anyagok). Igaz, hogy minderről az emberiség egészen a 19. század utolsó évtizedéig – a röntgensugárzás (W. C. Röntgen, 1895), illetve a természetes radioaktív anyagok felfedezéséig (H. Becquerel, 1896) – semmit sem tudott. Ma már a mesterséges ionizáló sugárzást az iparban, a mezőgazdaságban, az orvoslásban és a tudományos kutatásban egyaránt széles körben használják. Az ionizáló sugárzás forrása nagy energiájú elektromos berendezés (röntgenkészülék vagy részecskegyorsító), természetes vagy mesterséges radionuklidok. A radionuklidokat vagy teljesen tokba zárva (zárt források) vagy nyomjelzőként közvetlenül adják a vizsgált rendszerhez (nyílt források).

Legnagyobb expozíciónak és veszélynek az uránbányászok és uránércőrlők, ipari röntgennel tevékenységet végzők (pl. a csővezetékek helyszíni hegesztését végzők), egészségügyben a radiológiai, radioterápiás osztályok dolgozói, intraoperatív képalkotási eljárást vagy izotópdiagnosztikai munkát végzők, radionuklidtermelésben alkalmazottak, radioaktív anyagot használó kutatók, lumineszkáló tárcsákat festők, katonai tevékenységet végzők csoportjai (hadiipar, katonai személyzet) vannak kitéve.

Aktív atommagok csoportosítása[szerkesztés]

A természetben mintegy 280 fajta atommag található, ezek jelentős része stabil, azonban több mag ionizáló sugárzást bocsát ki, radioaktivitást mutat. A természetben előforduló radioaktivitás több okkal magyarázhatók, és az aktív atommagok több csoportra is oszthatók.

radioaktív családok[szerkesztés]

A radioaktív családokhoz tartozó sugárzó izotópok eredete a Föld kialakulása előtt, kb. 6 milliárd évvel ezelőtt végbement szupernóva-robbanásban keletkező igen hosszú, a Föld korával (mintegy 4,6 milliárd év) összevethető felezési idejű atommagokhoz köthetők. Az ilyen hosszú felezési idejű izotópok még nem bomlottak mind el, és ők, valamint a bomlásukból származó leányizotópjaik ma is hozzájárulnak a természet radioaktivitásához. Elvileg természetesen négy radioaktív család létezhet. Ezek a 4n tömegszámmal jellemzett tórium-sor, a 4n+1 típusú neptúnium-sor, a 4n+2 tulajdonságú urán-sor és a 4n+3 alakba írható tömegszámú aktínium-sor.

könnyebb, hosszú felezési idejű izotópok[szerkesztés]

Mintegy húsz olyan atommagot ismerünk, amelyek felezési ideje hosszabb, mint egy milliárd év. Ilyenek például a 40K (1,28 milliárd felezési idő, 0,0128%-ban vesz részt a természetes izotóp-összetételben), a 87Rb (47 milliárd év, 27,83%), a 113Cd (9.1015 év, 12,3%) és az 115In (5.1014 év, 95,7%). Jelenlegi ismereteink szerint radioaktív családok és a könnyebb, hosszú felezési idejű izotópok által termelt energia a fő forrása a geotermikus energiának.

folyamatosan keletkező radioaktív magok[szerkesztés]

Két figyelemre méltó izotóp is beletartozik abba a csoportba, amelyek a környezettudományi tudományos kutatásokban, vizsgálatokban fontos szerepet játszanak. A Föld légkörében folyamatosan keletkezik a trícium (3H) és a radiokarbon (14C). Mindkét atommag a kozmikus sugárzás által a sztratoszférában kiváltott nagy energiájú neutronoknak és a légkört alkotó anyagok atommagjainak reakciójából jön létre. A kozmikus térből érkező sugárzás ugyanis főleg nagy energiájú protonokból áll, amelyek leggyakrabban a felszín feletti 15 km-nél magasabban lévő légkörben atommagokkal ütközve másodlagos részecskék sorát, többek között gyorsneutronokat váltanak ki és indítanak el. Ezek a neutronok azok, amelyek azután kiváltják a trícium és a radiokarbon atommagokat létrehozó magreakciókat.

mesterséges eredetű radioaktív anyagok[szerkesztés]

A mesterséges radioaktivitások forrása lehetett a nukleáris technika, az atomerőművek meghibásodásai, de a környezetbe ember által létrehozott aktivitások a legnagyobb mennyiségben a nukleáris felfegyverkezés 1950-es évekre és az 1960-as évek elejére eső korszakában a légköri atomfegyver kísérlete nyomán jutottak. 1963-ban kötötték az Atomsorompó Egyezményt, amely megtiltja a légköri fegyverkísérleteket. Azóta csak kevés légköri kísérletet hajtottak végre atomfegyvereket kifejleszteni, vagy továbbfejleszteni kívánó országok (Észak-Korea, Kína, Pakisztán, Franciaország, USA).

radioaktív sugárzások fajtái a környezetben[szerkesztés]

Mind a természetes, mind a mesterséges ionizáló sugárzás kétféle: elektromágneses és részecske jellegű. Az előzőt 3,0 × 1015 Hz-nél nagyobb frekvenciatartomány (1,0 × 10–17 m-nél rövidebb hullámhossz) jellemzi, valamint az, hogy a fotononkénti energiája 1,2 × 101 eV-nál nagyobb tartományban van (röntgensugárzás és gamma-sugárzás). A korpuszkuláris sugárzás alfa- és béta-részecskékből, elektronokból, protonokból, neutronokból stb. áll. Radioaktivitásnak azt a jelenséget nevezzük, amelynek során az instabil atommag energialeadás közben elbomlik, stabil állapotba kerül, és új elem keletkezik. Az energialeadás a-, b-, g-, neutron- és protonsugárzások révén történhet.

alfa-bomlás[szerkesztés]

A radioaktív családokhoz tartozó atommagok gyakori bomlásformája az α-bomlás. A bomló atommagot ilyenkor a 4He atommag α-részecskéje hagyja el. Ebben a könnyű atommagban az egy nukleonra eső kötési energia mintegy 7 MeV, lényegesen nagyobb, mint a közelében lévő könnyű szomszédai bármelyikében. Az α-bomlás a természetben előforduló mindhárom radioaktív család bomlási sorában előfordul, az azokat stabil végmagként lezáró ólom- és bizmutizotópoknál könnyebb radioaktív atommagoknál azonban nem. Az α-bomlás jelenti a mesterségesen előállított uránon túli izotópok, a transzuránok legtöbbjének fő bomlásmódját. A kilépő α-részecskék mozgási energiája ezeknél az atommagoknál 5–8 MeV energiatartományban van.

A nagyméretű alfa-részecskék emberi szövetekbe gyakorlatilag nem képesek behatolni, ezért külső sugárforrásként az emberre nem jelentenek veszélyt. Levegővel, ivóvízzel vagy táplálékkal a szervezetbe jutva azonban egészségkárosodást okozhatnak. Az urán alfa-sugárzó légnemű bomlástermékei jelentős mértékben felelősek az uránbányászok tüdőrák-gyakoriságának megnövekedéséért.

atommagok β-bomlása[szerkesztés]

A radioaktív sugárzások kutatása során megfigyelték, hogy az alfa-sugárzás mellett a kibocsátott sugaraknak van egy olyan másik komponense, amely ugyanabban a mágneses térben az α-kal ellentétes irányban és lényegesen jobban eltérül, mint azok. Ez arra utalt, hogy a sugárzás negatív töltésű részecskékből áll, olyanokból, amelyek fajlagos töltése sokkal nagyobb. Ezeket a sugarakat nevezték el béta-sugaraknak (pozitív-, negatív-, elektronbefogás-β-bomlás). Több olyan izotópot is ismert, amely mind a három lehetséges bomlástípussal bomlik. Erre az egyik szép példa a természetben is jelentős gyakorisággal előforduló 40K. Az izotóp a stabil 40Ar-re bomlik. Az argon, a nitrogén és az oxigén után a légkör harmadik leggyakoribb eleme (0,934%).

A b-részecskék már külső sugárforrásként is súlyosan károsítják az emberi bőrt. A b-sugárzás okozta a csernobili reaktorkatasztrófa során több égési sérülést szenvedett tűzoltó halálát. A belső szervekbe, szövetekbe jutott b-részecskék jelentős sugárterhelést okozhatnak.

elektromágneses bomlás[szerkesztés]

Az atommagokban az elektromágneses átmeneteknek két formája lehet:

nagy energiájú elektromágneses kvantum hagyja el az atommagot. Az atommagok γ-átmeneteinek energiája a néhányszor 10 keV-től az 1–2 MeV-ig tartományban van. A rtg-sugárzástól csak keletkezési helyében és módjában tér el, a nagy áthatolóképessége miatt nagyon veszélyes, és elsősorban külső forrásból származik.
Ilyenkor a gerjesztett atommag elektromágnesesen kölcsönhat az atomburokkal, és egy ottani elektronnak adja át az energiáját. Végeredményben az elektron kötési energiával csökkentett nagy mozgási energiával rendelkező elektron hagyja el az atommagot.
spontán hasadás[szerkesztés]

Spontán hasadás az a jelenség, amikor egy atommag külső beavatkozás nélkül, spontán elhasad két kisebb tömegű atommagra. A hasadási folyamat a legtöbb szempontból megegyezik a nem túl nagy energiájú (<10 MeV) külső részecskével indukált hasadással. A természetben előforduló radioaktív elemek közül csak a két uránizotópnál (235U és 238U), illetve a 232Th-nál fordul elő mint bomlásmód.

neutron-, protonsugárzás[szerkesztés]

Jelentőségük csak speciális munkakörökben van.

Biológiai hatásaira vonatkozó alapfogalmak[szerkesztés]

A sugárvédelmi fogalmak nemzetközileg elfogadottak, azokat még a II. világháború előtt létrehozott Nemzetközi Sugárvédelmi Bizottság (International Commission on Radiological Protection – ICRP) határozta meg. Ez a Bizottság csak az ionizáló sugárzások elleni védekezéssel foglalkozik, így a nem ionizáló sugárzások (például az ultraibolya sugárzás) hatásait nem veszi figyelembe.

sugárkárosodás[szerkesztés]

Az összessége minden betegségnek és minden genetikai ártalomnak, amely a sugárzások hatásaként az emberi szervezetben fellép.

sugárkockázat[szerkesztés]

Azt a valószínűséget értjük, amellyel egy besugárzott egyednél a károsodás meghatározott időn belül fellép. E kockázatnak a teljes népesség esetén a várható károsodás felel meg. A várható károsodás az egyes egyedre vonatkozó, a besugárzás bekövetkezése valószínűségével súlyozott sugárkockázatnak és a népesség számának szorzata.

sztochasztikus (valószínűségi) sugárhatások[szerkesztés]

Azok az egészségügyi következmények, amelyeknél a hatás felléptének a valószínűsége függ a sugárhatástól, nem pedig annak súlyossága. Ilyen sztochasztikus sugárhatás a rákos daganatok kifejlődése és a genetikai hatás is.

determinisztikus (meghatározott) sugárhatásoknál[szerkesztés]

Olyan egészségkárosodás, amelyek felléptének súlyossága függ a sugárdózis nagyságától. Ilyen sugárhatásoknál bizonyosan létezik küszöbdózis, amely alatt klinikai következmények nem figyelhetők meg. Lényegében ilyenek az egy-egy, vagy néhány egyedet érő nagyobb besugárzások, amelyek sugárbaleseteknél következnek be. A determinisztikus sugárhatásokhoz tartoznak a sugárbetegség és a sugárhalál is.

szomatikus sugárhatás[szerkesztés]

olyan jelenségeket, megbetegedéseket értünk, amelyek a ténylegesen besugárzott egyed szervezetében lépnek fel. Ezek a károsodások egyébként lehetnek determinisztikusak, és a besugárzott egyed közvetlen megbetegedésével járhatnak, vagy sztochasztikusak is, amennyiben a besugárzott személyben a besugárzás időpontja után akár évtizedekkel fejlődhet ki rákos daganat, vagy léphet fel egyéb betegség. Ebben az összefüggésben korai hatásról – kissé önkényesen – akkor beszélünk, ha az orvosilag észlelhető károsodás a besugárzás után egy éven belül fellép.

genetikai sugárhatás[szerkesztés]

A besugárzott egyed örökletes anyagában a sugárzás hatására fellépő károsodásokat nevezzük. E károsodások lehetnek olyanok, amelyek az utód kifejlődésének már korai szakaszában fellépnek, és megakadályozhatják az életképes utód megszületését. Lehetnek olyanok, amelyek valamilyen szomatikus, testi károsodásához vezetnek, az utód esetleg képtelen lesz további utódnemzésre. Végül lehetséges az is, hogy az utód a genetikai károsodást recesszív génként hordozza, és közvetlenül semmilyen testi hátránya nem származik a besugárzásból. A recesszív gének elterjedése azonban populációgenetikai kockázatot jelent, egy későbbi utódban találkozó két recesszív gén hatása már az ő testi károsodásban fog megnyilvánulni.

viszonylagos biológiai hatásossága (relative biological efficiency – RBE)[szerkesztés]

Az RBE értéke definíciószerűen az ugyanazt a biológiai hatást egy meghatározott szerven létrehozó kemény γ-sugárzás dózisának az aránya a hasonló hatást létrehozó sugárzáshoz. A gamma- és röntgensugárzások relatív biológiai hatásossága definíciószerűen 1. Hasonlóan 1 a β-sugarak RBE értéke is, hiszen a gamma-sugarak mindig nagy energiájú elektronokat váltanak ki az anyagban.

RBE = Dabsγ÷D
effektív dózis[szerkesztés]

Az egyes szervekre vonatkozó biológiai részdózis megegyezik az egyes szerveket ért abszorbeált dózisoknak a szervet érő sugárzási komponensekre vonatkozó relatív biológiai hatásossággal súlyozott összegével. Ez a kifejezés figyelembe veszi, hogy különböző tulajdonságú sugárzások egyszerre érhetik a szervet. A Dszerv, sugárzás a kijelölt szervet érő valamely sugárzás abszorbeált dózisa, a Wsugárzás jelű mennyiség a sugárzás biológiai hatásosságát adja meg, Q-faktor.

Hszerv = ΣsugárzásWsugarzasDszerv sugarzas
Sugárzás Energiatartomány Minőségfaktor(Q)
röntgensugarak, gamma-sugarak általában 1
e-, e+, müon általában 1
protonok >2 MeV 10
neutronok E<10 keV
10–100 keV
1–2 MeV
5
10
20
alfa-részek, nehézionok általában 20

Sugárhatások szakaszai és a szabadgyökök[szerkesztés]

Az ionizáló sugárzások által kiváltott, magához a besugárzáshoz közvetlenül tartozó jelenségekhez képest nagyon hosszú idejű kémiai-biokémiai-biológiai folyamatok fellépte egyértelműen arra utal, hogy a sugárzás komoly következményű változásokat indít el a besugárzott biológiai rendszerben. Mai ismereteink szerint ezeket a változásokat a besugárzás nyomán létrejövő szabadgyökök hozzák létre. Az ionizáló sugárzás az élő szövetekben, sejtekben - beleértve mind a külső sugárforrások, mind a szervezetünkbe jutott radioaktív izotópok sugárzását - először fizikai és kémiai jelenségeket okoz; az anyagokra gyakorolt hatása következtében ellenkező elektromos töltésű részecskék (ionok), a víz radiolízisével szabad gyökök, továbbá molekulaszerkezet-változások keletkeznek.

fizikai folyamatok[szerkesztés]

A biológiai rendszer anyagának a besugárzó részecskével történt fizikai kölcsönhatási folyamatainak időtartama a ténylegesen bekövetkező jelenségtől függően legalább 10–17 másodperctől legfeljebb mintegy 10–12 másodpercig tart. E fizikai fázisban a részecske pályája mentén gerjesztett atomok, ionok, másodlagos töltött részecskék keletkezhetnek. Az ember szervei általában olyan tulajdonságúak, hogy a bennük lévő folyadékok miatt a folyamatok fizikai fázisában keletkezett elektromágneses zavarokra, ionizációs nyomsorozatokra válaszul nagyon rövid idő alatt megkezdődnek a kiegyenlítő, relaxáló folyamatok. Az ionok nagy része rövid idő alatt rekombinálódik.

kémiai fázis[szerkesztés]

Ez azt jelenti, hogy az atomok és molekulák kémiai tulajdonságai határozzák meg az ebben az időtartományban lezajló folyamatokat. A kémiai fázis 10–10 s-től a másodperc tartományba eső ideig tarthat.

biokémiai folyamatok[szerkesztés]

A kémiai fázist biokémiai folyamatok követik, amelyek időtartama 1 s-tól mintegy 1000 s-ig tart. Ebben a fázisban a tisztán kémiai jelenségek mellett biológiai folyamatok is szerepet kapnak.

biológiai folyamatok[szerkesztés]

A lényegében csak biológiai folyamatok zárják az ionizáló besugárzással kiváltott változásokat. Legalább órák kellenek a sejtosztódásban fellépő károsodások kialakulásához, és hasonló nagyságrendű a sejt és testi szövetek megváltozásához szükséges idő. Sok körülménytől függő okok miatt napoktól évekig, évtizedekig tarthat a szomatikus hatások kifejlődésének időszaka. Eközben fontos hatásuk van a reparációs (tehát a sejtek sérüléseinek javítását eredményező) és a repopulációs (tehát a sérült sejtek helyére lépő új sejtek előállítása) folyamatoknak. Bár nem bizonyított, de valószínűleg ezeknél a folyamatoknál válik el a determinisztikus és sztochasztikus sugárkárosodás.

szabadgyökök[szerkesztés]

A szabadgyökök általában elektromosan semleges atomok, atomcsoportok, amelyek legalább egy páratlan elektronnal rendelkeznek. Ez a kompenzálatlan elektron párt keres magának, ezért a szabadgyökök erősen reaktívak. A páratlan elektron miatt ezek a képződmények nem stabilisak, rövid életűek. A szabadgyökök diffúzió útján terjednek a szövetekben és biológiailag aktív helyeken károsodást váltanak ki. Állati szövetek segítségével végrehajtott kísérletek megmutatták, hogy a szabadgyökök károsíthatják a sejteket, felgyorsíthatják a rák kifejlődését, kiválthatnak keringési károsodásokat és korral kapcsolatos betegségeket. A szabadgyökök lehetnek atomok (például H, F, vagy Cl), szervetlen gyökök (például OH, H2O2, CN, NO2, vagy ClO3) és szerves gyökök (például CH3, CH3CH2). Különösen fontos, hogy az ún. hidratált elektronok, amelyeket 5–7 vízmolekula vesz körül szintén szabadgyök jellegű aktív viselkedést mutatnak. Az azonos energiájú, de különböző töltött részecskék ionizációs sűrűsége nagyon eltérő. Így az erősen ionizáló nehéz töltött részecskék (p, α, nehézion) sokkal több szabadgyököt hoznak létre, mint a könnyű elektronok. A részecskefajták sugárhatásában eltérő biológiai hatásosságnak ez lehet a fő oka.

sugárzások hatása az emberre[szerkesztés]

Hirosima és Nagaszaki atomkatasztrófája után 10 évvel az emlőrák incidencia növekedését észlelték a sugárterhelést elszenvedett nők körében. Az embert érő ionizáló sugárzás kb. fele természetes (kozmikus és terresztikus) forrásból származik, s kb. 42-45%-a diagnosztikai célú vizsgálatok kapcsán lép fel. A becsült évi expozíció alapján feltételezhető, hogy az összes daganatos megbetegedésnek kb. 1%-át okozza ionizáló sugárzás. Kisebb dózisok és alacsonyabb dózisteljesítmények esetében a tumor kifejlődésének valószínűsége olyan kicsi, hogy a jelenlegi munkakörülmények között a rák incidenciájának változásait a legtöbb csoportban nem találták statisztikailag szignifikánsnak. Valamivel nagyobb dózisok esetében előfordulnak reprodukciós károsodások (sterilitás, spermaképződés csökkenése, menstruáció megszűnése).

A sugárbetegségben nem hal meg mindenki. Aki túléli a rettenetes közérzettel járó súlyos szervi betegségeket, az meggyógyulhat és korlátos lehetőségekkel ugyan, de teljes, akár hosszú életet is élhet. Alacsonyabb dózisoknál a sugárbetegség nem lép fel. Sztochasztikus, többlépcsős folyamatok eredményeként valószínűleg a felhalmozódó mutációk együttes hatására a daganatképződés valószínűsége növekszik. A különböző szövetekben a rák kifejlődésének valószínűsége nem azonos.

  • az ionizáló sugarak a test szöveteiben csak roncsolhatnak
  • minden sugáregészségügyi hatás elérhető bármilyen sugárzástípussal
  • nagy besugárzásokhoz determinisztikusan hozzátartoznak az egészségügyi válaszreakciók
  • alacsony dózisokhoz hosszú, akár évtizedes lappangási idők tartoznak.
  • embereken a besugárzást követő sugárhatást több tényező határozza meg
  • besugárzás dózisa,
  • sugárzás típusa (α-, β- és γ-sugárzás),
  • besugárzás időtartama, időeloszlása,
  • besugárzás térbeli eloszlása (besugárzott testszövetek, szervek),
  • egyéni variabilitás, egészségi állapot (ugyanaz a besugárzási dózis egészséges emberben
  • más hatást vált ki, mint betegben),
  • összeható tények, körülmények (megfigyelték, hogy a besugárzott egyed általános állapota, például mentális állapota is befolyásolja a sugárhatást).

Az emberen az akut sugárbetegség tünetei néhány Gy besugárzásnál lépnek fel. A kezdeti szakaszban (1–2 nap) a beteg étvágytalan, hány és fáradtságot érez. Az ezt követő látens időszak annál rövidebb, minél nagyobb a kapott dózis (~3 Gy-nél → 10–20 nap). A sugárbetegség fő szakaszában többféle szindróma is fellép, amelyek a csontvelő, a gyomor és emésztőrendszer, valamint a központi idegrendszer betegségét jelentik. A nagyobb dózisoknál fellépő sugárbetegség súlyosságát a besugárzási dózis és a letalitás kapcsolata jól mutatja.

Epidemiológiai vizsgálatok szerint, olyan foglalkozási csoportok esetében, amelynek tagjai több Gy kumulálódó dózisoknak voltak kitéve, az alábbi rosszindulatú daganatok előfordulásának gyakorisága növekedett meg.

  • Bőrrák (pikkelysejtes)
rendszerint idült radiodermatitis után fordul elő. Azokon az orvosokon és fogorvosokon gyakori ez a fajta rák, akik a múltban megfelelő védelem nélkül dolgoztak radioaktív anyagokkal.
  • Csonttumor
a rádiumos számlapot festőknél és a rádiumkezeléssel foglalkozó egészségügyi dolgozóknál. A rádium a csontmátrixban gyűlik fel.
főként radiológusok között fordultak elő. Ma már ilyen veszély a megfelelő előírások betartása mellett gyakorlatilag nincs.
incidenciája az atombombázást túlélők között jelentősen megnőtt, csakúgy mint a tbc vagy postpartum mastitis miatt röntgenbesugárzással kezelt nők között. Az 1980-s évek végén, az 1990-es évek elején magyarországi koraszülött osztályokon dolgozó ápolónők, orvosnők között megnőtt az emlőrák gyakorisága, amelynek hátterében a sterilizálókból a munkatérbe jutó etilénoxid (ETO) expozíció szerepét bizonyították hazai
urán- és uránszurokérc-bányászoknál gyakori. Az oki tényező a radon és leányelemei.

Onkogén vírusok[szerkesztés]

Onkogén vírusoknak nevezzük azokat a vírusokat, amelyek rákot képesek okozni. A tumor képzésben való feltételezett szerepet a vírus tumorokban való jelenléte bizonyítja. Bizonyos tumorképző vírusok beépülnek a gazda genomjába (retrovírusok), míg mások kovalensen zárt gyűrű alakban a kromoszómán kívül helyezkednek el a sejtmagban (papilloma vírusok, hepatitis B vírus, Epstein-Barr vírus). A daganatkeltő vírusoknak a kémiai karcinogének és az ionizáló sugárzás mellett jelentős szerep jut. A daganatkeltő vírusok között hatékony karcinogének találhatók.

In vitro tenyésztett sejtekben malignus transzformációt, in vivo fertőzéssel pedig daganatot idéznek elő élő állatokban. Jelentőségük a daganatkutatásban kiemelt, hiszen az emberi daganatok mintegy 15 százalékában valószínűsíthető a vírusos eredet. Ez nem jelenti azt, hogy ezek a hagyományos értelemben vett fertőző betegségekhez hasonlóak. A humán tumorvírusok ugyanis nem teljes értékű karcinogének, mert a daganatképződéshez egyéb genetikai vagy környezeti tényezők hatására is szükség van. Tumorvírusokkal sokan fertőződnek, de daganat csak kevés hordozóban alakul ki.

Hatásmechanizmusuk alapján az onkogén vírusok két típusba sorolhatók:

  • direkt hatású vírusok
genomja onkogént tartalmaz, melynek terméke a fertőzött sejt szabályozhatatlan szaporodását idézi elő (humán papillomavírusok, Epstein-Barr vírus).
  • indirekt hatású vírusok
onkogént nem tartalmaznak, proliferációs hatásukat közvetett úton fejtik ki (hepatitis B vírus).

A genetikai állomány alapján DNS- és RNS-vírusokat különböztetünk meg. Közös jellemzőjük, hogy a fertőzés során genetikai információjukat be kell építeniük, integrálniuk kell a celluláris genomba ahhoz, hogy a sejtet stabilan transzformálják.

Onkogén vírusok okozta daganatok
Vírus Százaléka rák Kapcsolódó ráktípusok
Hepatitis B (HBV) Májrák[19][20]
Hepatitis C (HCV) Az 1B típushoz társított májrák[19][20]
Human T-limfotrópikus vírus (HTLV) 0.03 Felnőtt T-sejtes leukémia[21]
Human papillomavirus (HPV) 5.2 16- és 18-as típusú méhnyakrák,[22] végbélrák,[22] péniszkarcinóma,[22] vulvadaganat, and HPV-pozitív száj-garatüregi karcinóma.
Kaposi-szarkómához társuló herpeszvírus (HHV-8) 0.9 Kaposi-szarkóma, multicentrikus Castleman-betegség és primer effuziós limfóma
Merkel-sejt poliomavírus (MCV) NA Merkel-sejtes karcinóma
Epstein–Barr vírus (EBV) NA Burkitt-limfóma, Hodgkin-limfóma, Poszt-transzplantációs limfopoliferatív betegség és Orr-garatüregi karcinóma.[23]

Onkogén DNS-vírusok[szerkesztés]

EBV fertőzés ciklusa egészséges felnőttben

A DNS vírusok különböző családjai tartalmaznak onkogén vírusokat. A DNS vírusok onkogénjei többféle hatásmechanizmussal befolyásolják a gazdaszervezet sejtjeit:

  • jelátviteli, következésképpen osztódási mechanizmusait
  • növekedési hormonok hatását módosítják, vagy az aktivált növekedési hormon receptorokat mímelik
  • herpeszvírusok a jelátvitelben szereplő protein-tirozin-kinázokat aktiválják, vagy pedig a sejtciklus szabályozásában fontos ciklinekhez hasonló fehérjéket kódolnak, és ezáltal avatkoznak bele a sejtaktiválást és sejtnövekedést szabályozó gének működésébe.
  • olyan fehérjét kódol, amelyik a p53 gén (tumorszupresszor gén) termékével kapcsolódik, és megakadályozza annak DNS-hez való kötődését, transzaktiváló funkcióját vagy meggyorsítja sejten belüli lebontását.

Herpeszvírusok[szerkesztés]

Több fajtájuk daganatképződést indukál gerincesekben, nagyméretű (100–200 kb) genommal rendelkező vírusok, . Orvosi szempontból két herpeszvírus jelentős.

Epstein-Barr vírus (EBV)[szerkesztés]

Nagyon elterjedt vírus, az emberek 90 százaléka fertőződik élete folyamán, többnyire tünetmentesen. Egyes esetekben a vírus akut fertőzést okoz, a B-limfociták kóros szaporodásával, nyirokcsomó-megnagyobbodással, magas lázzal (mononucleosis infectiosa). Általában gyorsan, következmény nélkül gyógyul. Immunszuppresszáltak (maláriás, AIDS-es betegben) azonban a folyamat rosszindulatú, nyirokeredetű daganat alakulhat ki. Egyik formája az Afrikában gyakori a Burkitt-lymphoma. A vírus pontos szerepe a tumor kialakulásában még nem tisztázott. Egyes vírusgének termékei transzformáló hatásúak lehetnek, de az is elképzelhető, hogy a vírus által kiváltott, fokozott B-sejt proliferáció vezet a daganatképzésért felelős genetikai kóros elváltozások kialakulása.[24]

Kaposi-szarkómához társuló herpeszvírus[szerkesztés]
HIV-pozitív beteg intraorális Kaposi-szarkóma elváltozása, fedő candidiasis fertőzéssel.

A Kaposi-szarkóma nagyon ritka bőrdaganat, amely az AIDS-betegek jelentős hányadában azonban megjelenik a betegség késői szakaszában. 1994-ben fedeztek fel egy herpeszvírust (humán herpeszvírus-8, HHV8), melyet azóta minden Kaposi-szarkómából származó szövetmintában megtalálhatók. A vírus genomjában több olyan gént találtak, melynek terméke felelős lehet a fertőzött sejtek malignus transzformációjáért és a daganat progressziójáért. Az egyik géntermék angiogén növekedési faktor szekrécióját indukálja, amely biztosítja a daganat vaszkularizációját, fokozott vérellátását. Egy másik gén ciklinfehérjét kódol, ami a vírusfertőzést követő fokozott sejtszaporodásért felelős. A vírusgenom a Bcl-2 családba tartozó antiapoptotikus hatású fehérjét is kódol. Komoly erőfeszítések folynak az említett vírusgének pontos szerepének tisztázására, az AIDS ezen végzetes kimenetelű szövődményének hatásos kezelésére.[25]

Papillomavírusok[szerkesztés]

Méhnyak diszplázia
A legtöbb esetben a fertőzött sejtek a HPV-vírust képesek elpusztítani. Bizonyos esetekben azonban a vírus tovább terjed és invazív rákká válik.

A több mint 100 humán papillomavírus (HPV) -típus, amelyek jelentős orvosi jelentőséggel bír.

  • epiteliális sejteket fertőz
egyesek jóindulatú szemölcsök kialakulásához vezetnek
anogenitális rákokat okoznak, közülük a leggyakoribb a nők méhnyakrákja (cervix carcinoma), a fertőzés a sérült nyálkahártyán keresztül történik. Egy specifikus integrint használ receptorként a vírus, kötődik a hám bazális rétegének sejtjein, endocitózissal jut be a sejtbe, majd transzlokálódik a sejtmagba és genomja integrálódhat a megtámadott sejt DNS-ébe. Nagyon erős bizonyíték a HPV kóroki funkciójára, hogy a vírus-DNS a cervix carcinomák több mint 99 százalékában kimutatható a daganatsejtek genomjában.
  • hatásmechanizmus
A HPV-genom hasonló az SV40- és poliómavírusok DNS-éhez, bár azoknál komplexebb génszerkezetű. A transzformáló géntermékek (E6 és E7 fehérje) a korai proteinek közé tartoznak, a késői gének (L1–L2) kapszidfehérjéket kódolnak. Az onkoproteinek hatásmechanizmusának tanulmányozása kiderítette, hogy az SV40-, polioma-, adeno- és papillomavírusok közös támadáspontot használnak a sejt malignus transzformálásához: a sejtproliferációt fékentartó, kulcsfontosságú szabályozó fehérjéket (a p53 és az Rb tumor szuppresszor fehérjét) inaktiválják. Ezekkel a fehérjékkel részletesen később foglalkozunk. Újabb adatok szerint a HPV onkoproteinjei zavart idéznek elő a centroszómák duplikációjában is, az így fellépő kromoszómarendellenességek ugyancsak hozzájárulnak a malignus daganat kialakulásához.[26]

Hepatitis B vírus[szerkesztés]

A leggyakoribb rosszindulatú daganatok egyike a májrák (hepatocelluláris carcinoma). Gyakorisága földrajzi eltéréseket mutat, mert Afrikában, Kínában sokkal gyakoribb, mint a fejlett nyugati országokban. Ez annak köszönhető, hogy kialakulásában fontos szerepet játszik az elégtelen higiéniás körülmények. A hepatitis B vírus (HBV) a vér és testnedvek útján, transzfúzióval, intravénás kábítószer-élvezettel, szexuális érintkezéssel terjedő infekció. A vírussal fertőzött májsejteket az immunrendszer elpusztítja: a folyamat akut hepatitis képében zajlik, mely az esetek többségében következmények nélkül gyógyul.

A fertőzések 5–10 százalékában azonban a gyulladás elhúzódik, a krónikus hepatitis talaján májzsugorodás (cirrhosis) alakul ki, ez pedig mintegy százszorosára növeli a hepatocelluláris carcinoma kifejlődésének valószínűségét. A vírusfertőzés és a májdaganat megjelenése között évtizedek telhetnek el. Bár a hepatitis B vírus az állatvilág legkisebb genommal rendelkező vírusa – a 3.2 kb méretű cirkuláris DNS géntérképe és szekvenciája is ismert.

A hepatokarcinogenezis mechanizmusa nem tisztázott. A legvalószínűbb a krónikus fertőzés és sejtpusztulás által kiváltott állandó regeneráció, fokozott sejtproliferáció malignus folyamattá alakulása. A hepatokarcinogenezisben szerepet játszhat egy vírusgenom által kódolt fehérje (HBX protein) is, mely celluláris gének expresszióját szabályozza. A vírus kóroki szerepét mindenesetre alátámasztja az a tény, hogy az anti-HBV vakcináció bevezetésével a hepatocelluláris carcinoma gyakorisága is lassan csökkenni kezdett.[27] (A hepatitis C vírus RNS-vírus, hatását a HBV-hez hasonlóan fejti ki, mert specifikusan a májsejteket fertőzi, majd az esetek egy részében a krónikus hepatitis talaján hepatocelluláris carcinoma alakul ki.)

SV40- és poliomavírus[szerkesztés]

A vírus-tumorigenezis legjobb modelle a majmok SV40-vírusa és az egerek poliomavírusa. Ezek a vírusok nagy hatásfokkal transzformálnak erre érzékeny szövettenyészeti sejteket, in vivo azonban sem természetes gazdáikban, sem más fajokban nem mutatnak tumorgenitást.[28]

Retrovírusok, onkogén RNS-vírusok[szerkesztés]

Az onkogén RNS-vírusok ugyanazon vírusosztály tagjai. Az első RNS tumorvírust Peyton Rous fedezte fel 1911-ben a csirkék róla elnevezett Rous sarcoma vírusát. A fordított információátvitelből származik az onkogén RNS-vírusok általánosan használt neve a retrovírus elnevezés. Különböző gerinces fajok számos retrovírusát ismerjük. Az RNS vírusok közül csak néhány retrovírus hoz létre tumort.

A retrovírusok

  • a gazdasejt DNS-éből átvett proto-onkogéneket beépítik a virális genomba
  • rekombinációval beépítik a virális genomba, és az így kialakult virális onkogént transzdukcióval új befogadó sejtekbe viszik át
  • virális DNS valamely celluláris proto-onkogén közelében integrálódik és aktiválja (cisz aktiváció),
  • integrálódik a gazdasejt genomjába úgy, hogy a proto-onkogént szerkezetileg módosítja (inszerciós mutagenezis).

Mindhárom mechanizmus aktiválhatja a celluláris proto-onkogéneket.

Biológiai viselkedésük alapján ezeket a vírusokat két nagy csoportba lehet besorolni:

  • erősen onkogén retrovírusok
prototípusa a Rous sarcoma vírus (RSV). Csirke bőre alá fecskendezve ez a vírus 1-2 hetes latenciával sarcomaképződést idéz elő. A tumor poliklonális jellegű, azaz több, egymástól függetlenül transzformálódott sejtből képződött sejtpopuláció alkotja. Szövettenyészetben az RSV hatékonyan transzformál csirkesejteket, melyek vírust is termelnek. Különböző gerinces fajok (pulyka, egér, patkány, macska, majom) több mint 40 erősen onkogén hatású retrovírusát ismert.
  • gyenge onkogenitású retrovírusok
egyik példája az avián leukaemiavírus (ALV). Az ALV-vel megfertőzött csirkékben több hónapos inkubáció után limfóma alakulhat ki, mely szinte mindig monoklonális, a daganatsejtek egyetlen transzformált sejt utódai. Csirkesejttenyészetben a vírus replikálódik, de nem transzformálja azokat. Hasonlóan az erősen onkogén retrovírusokhoz, a gyenge onkogenitású vírusok is számos gerinces fajban előfordulnak.

Az erősen és gyengén transzformáló retrovírusok eltérő biológiai viselkedése arra utal, hogy onkogén hatásukat merőben különböző úton érik el, és ez az erősen onkogén vírusok esetében sokkal hatékonyabb mechanizmus.

A retrovírusfertőzés lépései[szerkesztés]

A retrovírus életciklusa

Az infekció in vitro (szövettenyészeti) és in vivo körülmények között hasonló módon megy végbe. A virion, víruspartikulum megtapad a fertőzött sejt felszínén, burka egyesül a sejthártyával, a nukleokapszid pedig bejut a citoplazmába. A nukleokapszidot két azonos nukleotidsorrendű, nagyméretű genomiális RNS-molekula, strukturális fehérjék (Gag proteinek) és reverz transzkriptáz molekulák alkotják. A felszabaduló RNS-genomon, tRNS-primer segítségével a reverz transzkriptáz kettős láncú DNS-másolatot készít. A bonyolult szintetikus folyamat eredményeképpen a cDNS két végén azonos szekvenciájú szakaszok, LTR-szekvenciák képződnek, melyek a vírusfertőzés további lépéseiben döntő szerepet játszanak. (long terminal repeat, azaz hosszú láncvégi ismétlődés) A vírus-DNS bejut a sejtmagba és beépül, integrálódik a celluláris genomba. A vírus-cDNS genomba épülését az integráz enzim katalizálja, melyet a vírusgenom kódol.[29]

Az integráció helye véletlenszerűen dől el, maga a folyamat alapvető fontosságú a vírus életciklusában. Az integrálódott vírus-DNS, melyet provírusnak nevezünk, az LTR-ek végeivel kapcsolódik a gazdasejt DNS-éhez. Mindkét LTR – hiszen azonos szekvenciájúak – tartalmaz promóter-, enhancer-régiókat és poliadenilációs elemet. A proximális (upstream) LTR RNS-polimeráz II promóterként, a disztális (downstream) LTR pedig terminátorként működve a provírus átírását irányíthatja. Rajta a teljes vírusgenomnak megfelelő RNS-molekulák és rövidebb mRNS-ek is képződnek, érés után kijutnak a citoplazmába és ott vírionfehérjék szintézisét irányítják.

A vírusfehérje prekurzorok proteolítikus hasítását, érését a vírus saját proteáz enzime végzi. Az Env proteinek beépülnek a sejtmembránba és megkötik a citoszólban összeszerelt nukleokapszid partikulumokat. Az új vírionok sarjadzással válnak le a sejtfelszínről. A vírus szaporodását is biztosító fertőzés tehát általában nem pusztítja el a sejtet, a fertőzés nem lítikus. Ugyanakkor a sejt malignusan transzformálódhat is és a vírustermelést is folytathatja.

(Ellentétben az onkogén DNS-vírusokkal, melyek esetében a vírusgenom beépülése a fertőzött sejt DNS-ébe nagyon ritka esemény, a provírus-integráció a retrovírusok életciklusának része, minden sikeres fertőzés során bekövetkezik.)

Retrovirális onkogének[szerkesztés]

Az erősen és gyengén transzformáló retrovírusok eltérő biológiai viselkedése arra utal, hogy onkogén hatásukat merőben különböző úton érik el, és ez az erősen onkogén vírusok esetében sokkal hatékonyabb mechanizmus. Molekuláris okait transzformáció-defektív RSV-mutánsok (td-RSV) tanulmányozásával tisztázták. A td-RSV-mutánsok viselkedése hasonló az avián leukaemiavíruséhoz: csirke fibroblasztokban replikálódnak, de nem képesek transzformálni azokat. Genomjuk pedig kb. 1500 nukleotiddal rövidebb mint a vad-típusú RSV-é (vt-RSV). Az volt a logikus feltételezés, hogy ez az RNS-szakasz tartalmazza a transzformációért felel információt, a retrovirális onkogént. Az RSV onkogénjét 1976-ban Michael Bishop és Harold Varmus azonosította. Vad-típusú RSV RNS-én reverz transzkriptáz segítségével egyes láncú, tríciummal jelölt cDNS-fragmentumokat szintetizáltak, majd ezeket td-RSV RNS-ével hibridizálták.[30][31]

Retrovirális onkogének jellemzői:
Onkogén Vírusgazda Vírus-indukált tumor Onkoprotein funkció
src csirke szarkóma non-receptor tirozin-proteinkináz
fos egér csontszarkóma transzkripciós faktor
ras patkány erythroleukaemia, szarkóma Monomer G-protein
sis majom szarkóma PDGF

A vírusgenomok géntérképének, majd szekvenciájának megállapításával kiderült, hogy a gyenge onkogenitású ALV-genom a kapszidfehérjék gag-, a reverz transzkriptáz pol- és a burokfehérje env-génjét tartalmazza, míg az RSV-genomban ehhez még az src is csatlakozik. Az erősen onkogén retrovírusok genomjának vizsgálata ezután azt is kideritette, hogy a v-src-génen kívül közel harminc további retrovirális onkogén is létezik. Ezek különböző biokémiai aktivitással rendelkeznek (néhány példát az 54.1. táblázat tartalmaz) és valamennyinek létezik protoonkogén megfelelője. Kiderült az is, hogy az RSV különleges abban az értelemben, hogy tartalmazza a vírusszaporodáshoz szükséges összes gént (gag, pol, env). A legtöbb erősen onkogén hatású retrovírus defektív: a retrovirális onkogén a genom egy részét helyettesíti. Ezek a vírusok csak segítő helper-vírus jelenlétében képesek szaporodni, mely szolgáltatja számukra a vírion felépítéséhez szükséges fehérjéket.

Humán retrovírusok[szerkesztés]

A retrovírusok szerepe az emberi daganatképződésben elhanyagolható. A humán T-sejtes leukaemia vírus két típusa (HTLV-1 és -2) ritka vérképzőszervi daganatok kialakulásáért tehető felelőssé. Óriási epidemiológiai jelentősége van viszont a hasonló szerkezetű humán immundeficiencia vírusnak (HIV), amely a rettegett AIDS kórokozója. Ez a vírus azonban nem daganatkeltő, hanem lítikus fertőzést okoz, egy bizonyos T-sejt-populációt pusztít el, ami az immunrendszer összeomlásához vezet.[32]

Retrovírusok vektorok[szerkesztés]

A retrovírusok RNS-t tartalmazó tumorvírusok. A géntechnikákban nemcsak, mint vektort alkalmazzák, hanem segítségükkel ismerték meg és termeltetik a reverz transzkriptáz emzimeket, melyek a in vitro DNS rekombináns technika egyik fontos segédanyaga.

  • A különböző RNS vírusok felépítése nagyon hasonló
az RNS-genom egy középső magban (core) található egy kevés reverz transzkriptáz enzimhez és szerkezeti fehérjéhez (GAG) kapcsolódva. A retrovírusok genomja két egymással teljesen megegyező RNS lánc dimerje. Az RNS mérete 8-10 kB, de egyes defektív vírusoknál a méret mindössze 3,2 kB. A vírus RNS genomjára jellemző, hogy az emlősgenom m-RNS-éhez hasonlóan az 5’ végén egy sapka (cap) a 3’ végén pedig poli-A farok található. Ezt a magot membránburok veszi körül. A membrán felépítése hasonló a gazdasejt sejtmembránjához és tartalmazza a vírus által kódolt glikorpoteint (env). Az erősen onkogén vírusok még egy negyedik fehérje kódját is tartalmazzák, a gazdasejt ráksejtté alakulásáért felelős fehérjét. A gyengén onkogén, krónikus vírusok nem alakítják a sejteket ráksejtté, csak lassan indukálnak daganatot.
  • fertőzés
minden esetben egy DNS-provírus intermedieren keresztül történik. A kétszálú DNS intermedier szintézisét az RNS alapján a reverz transzkriptáz enzim végzi. A kétszálú DNS a megfertőzött sejt magjába vándorol és ott rekombinálódik, a sejt genomjával, azaz beépül a gazdasejt kromoszómájába. A retrovírusok vektorként való alkalmazása kézenfekvő.

Szinte minden állatfajnál alkalmazhatóak célgénnek sejtbe, majd sejtmagba juttatására, a gazdasejt genomjába illesztésre és a kifejeződés biztosítására. módon nagyon sok állati sejtet, illetve sejttenyészetet lehetne ipari célokra, egyes fehérjék termeltetésére hasznosítani.

Kémiai, vegyi karcinogének osztályozása[szerkesztés]

A kémiai karcinogenezishez vezető genotoxikus mechanizmusok a DNS bázissorrendjének változásával, mutációt idéznek elő. A proto-onkogének aktiváló mutációját indítják be, ezért a mutáns gén permanensen aktív a sejtciklust serkentő fehérjét kódolva, és/vagy a tumor-szuppresszor gének inaktiváló mutációját, így a mutáns gén permanensen inaktív a sejtciklust vagy az apoptózist gátolni képtelen fehérjét kódol.

A kémiai karcinogenezishez vezető nem-genotoxikus vagy epigenetikai mechanizmusok nem a DNS bázissorrendjének megváltoztatásával, mutációval idézik elő aktív proto-onkogén-fehérjék és/vagy inaktív tumor-szuppresszor fehérjék képződését, hanem a normális proto-onkogén-fehérjék túltermelődését és/vagy a normális tumor-szuppresszor fehérjék csökkent képződését váltják ki.

Genotoxikus karcinogének[szerkesztés]

Elsődleges esemény során reakció a DNS molekulával, interakció a kromoszóma szerkezetével, DNS replikáció gátlása, DNS-repair gátlása, DNS-anyagcsere destabilizálása, DNS-szegregáció. Genotoxikus karcinogén-expozíció jellemzői:

  • elsődlegesen DNS-reaktív mechanizmusok
  • dózis-hatás egyenletes, lineáris
  • küszöbdózis jellege 0-hoz közelít
  • elméletileg vissza nem fordítható, irreverzibilis

Direkt-ható karcinogének[szerkesztés]

Enzimaktivitást nem igényelnek. Önmagukban elektrofil vegyületek vagy spontán átalakulás révén válnak elektrofil vegyületté, ezért közvetlenül, enzimatikus átalakulás nélkül reagálhatnak a DNS-sel, ahol addíció jön létre a DNS-bázis nukleofil atomjához. Közös jellemzőjük az, hogy reaktivitásuk miatt az expozíció helyén szövetkárosodást okoznak. A bőrön gyulladást, hólyagot keltenek, az illékony etilén-oxid és a propiolakton pedig légúti irritáns, tüdőkárosítók. Számos közülük orvosi felhasználást nyert mint sterilizáló, vagy daganatellenes kemoterápiás szer.

nem-ionos elektrofil vegyületek, epoxidok és feszített laktonok[szerkesztés]
E vegyületek szénatomján részleges pozitív töltéstöbblet (+) képződik az Oxigén atom elektronszívó hatása miatt. Az elektronhiányos (elektrofil) C-atom reagál endogén vegyületek (pl. fehérjék, DNS) elektronokban gazdag (nukleofil) atomjaival.
Etilén-oxid (ETO)
β-propiolakton
Spontán módon kationos elektrofil-képzők[szerkesztés]

Spontán módon kationos elektrofil metabolitot képeznek.

  • Karbónium-ionok

spontán módon, heterolitikusan hasadnak -metil-, etil- vagy kloroetil-karbónium ion képződik: +CH3, +CH2- CH3, vagy +CH2-CH2-Cl

a. alkil-N-nitrozo-ureák, -uretánok, -guanidinek: Metil-nitrozourea, Etil-nitrozourea (ENU), etil-nitrozourea (MNU), BCNU (carmustin), Metil-nitrozouretán, Metil-nitro-nitrozo-guanidin (MNNG)
b. alkilszulfonátok:
Dimetil-szulfát, Metil-metán-szulfonát (MMS), Buszulfán (Myleran)
metil-kation; buszulfánból butil-kation - a butil lánc végein +CH2-R
  • Episzulfónium-ionok

mustárgáz

  • Aziridinium-ion képzők

mustárnitrogének - Mechloretamin (mustin), Melphalan chlorambucyl

  • Fémionok, fémion-komplexek
a. cisplatin,
b. Cd2+, Ni2+,
c. kromát (CrVI nem-enzim. redukció CrIII)
d. arzén

Indirekt-ható karcinogének[szerkesztés]

Enzimatikus aktiválást igényelnek. Önmagukban nem reakcióképesek, de enzimatikus biotranszformáció révén DNS-reaktív metabolitot képesek létrehozni. Az epoxidok képződését CYP enzimek katalizálják.

DNS-reaktív elektrofil metabolit-képzők[szerkesztés]
  • Nem-ionos elektrofil metabolit-képzők:
a. epoxid-képzők: az epoxid részleges pozitív töltést hordoz az oxigénhez kapcsolt szénatomokon
-Vinil-kloridklóretilén-oxid (epoxid) → klóracetaldehid → hepatikus angiosarcoma a PVC-t gyártók betegsége.)[33]
-1,3-Butadién (H2C=CH-CH=CH2): → mono- és diepoxid → A szintetikus gumigyártók exponálódhatnak. :karcinogenitás: Egér > patkány > ember: leukémia. A zárt gyártástechnológia fontos az expozíció kivédésére.
-Aflatoxin B1 (AFT) → epoxid; az AFT forrása az Aspergillus flavus penészgomba. Hatásai alacsony, krónikus expozíció estén primer májtumor keletkezik penészgomba-fertőzött élelmiszerek, szemes terményeknél. Nagy, akut expozíció esetén májnekrózist okoz. 1960-ban, Angliában, pulykák „Turkey-X disease” nevű megbetegedése, amit az AFT-szennyezett, Brazíliából importált takarmány-mogyoró okozott. 100 ezer pulyka pusztulását okozta.
-Policiklusos aromás szénhidrogének (PAH): a benzpirénből → diol-epoxid keletkezik; Sir Percival Pott, 1775-ben kimutatja a kéményseprők scrotum-rákját okozó PAH-t a koromből. A a dohányfüstben is van.
b. Kinon képzők:
benzol CYP2E1→ benzol-oxid → fenol → hidrokinon; fenol → Mieloperoxidáz → p-benzokinon a töltés részlegesen pozitív a benzokinon 4 db szénatomján.
c. Aldehid képzők:
etanolacetaldehidlaphámrák a főleg a nyelőcsőben. Az IARC szerint (2009) az alkoholfogyasztással kapcsolatban a szervezetet érő acetaldehid bizonyítottan humán karcinogén (group 1 karcinogén). Az acetaldehid Schiff-bázis reakcióba lépve a DNS guaninjának (G) exociklusos amino-csoportjával N2-etilén-Gt képez. Ez az acetaldehid fő DNS-adduktja. Az acetaldehid és kondenzációs terméke a krotonaldehid (CH3CH=CHCHO) képes DNS-adduktokat képezni, ezért endotoxikus karcinogén.
Képződésük többszörös enzim-reakció, majd heterolitikus hasadás eredménye. Metabolitjuk teljes pozitív töltést hordoz a C- vagy N-atomon.
a. karbónium-ion képzők
α. Benzil-csoportot tartalmazó vegyületek
DMBA: Dimetilbenzantracén (PAH a kátrányban, dohányfüstben), Szafrol növényekben található. Aktivációjuk CYP és SULT által: CYP → a „benziles metil” hidroxilálása: „benzil-alkoholos”-metabolit → SULT (szulfotranszferáz) → benzil-szulfát észter → heterolitikus hasadás: → benzil-karbónium-ion → Akut hepatotoxikus és késői hepatokarcinogén hatás kísérleti állatokban.
β. DMNA: Dimetil-nitrozamin (=N-nitrozo-dimetilamin): Aktiválás CYP → N-demetilálás = C-hidroxilálás, majd spontán hasadás (-formaldehid) → metán-ediazo-hidroxid → két heterolitikus hasadás: metil-kation (+CH3) → Akut hepatotoxikus és késői hepatokarcinogén hatás kísérleti állatokban. Ipari vegyület, sárgás olajszerű folyadék kenőanyagokban és műanyagokban adalék. A dohányfüstben is jelen van. Nátrium-nitrittel pácolt húsokban (sonka, füstölt és sózott hal) keletkezik, az így képződő DMNA-nak gyomorrák-keltő szerepet tulajdonítottak.[34] A nitrit-szegény és aszkorbát-tartalmú pácolás, valamint a húsok fagyasztással történő tartósításának általánossá válása óta - az 1970-es években - a gyomorrák gyakorisága jelentősen csökkent.
b. nitrénium-ion képzők:
Aromás aminok és heterociklusos aromás aminok (HAA). Aktivációjuk létrehozásához előbb CYP-katalizált N-hidroxilációval aromás hidroxilaminná (Ar-NH-OH) alakulnak, majd az N-OH csoporton konjugálódnak glukuronsavval, szulfonsavval, vagy ecetsavval.
α. A nitrénium-iont CYP és UDP-glukuronozil-transzferáz (UGT) képzi. A 2-Naftilaminhólyagtumort okoz, amit (1880 körül Rehn, német orvos kimutatta, hogy a festékipari munkásokban gyakori a hólyagrák. Aktiválása a májban: CYP → Ar-NH-OH → UGT → Ar-N-O-glukuronid → vizelettel ürül. Hólyagban: a glukuronid hidrolízise → Ar-NH-OH → protonálódás → Ar-NH-OH2 + → dehidratáció (-HOH) → Ar-N+H (aril-nitrénium-ion).
β. A nitrénium-iont CYP és szulfotranszferáz (SULT) képzi:
Mindkét vegyület patkányban genotoxikus hepatokarcinogén:
♦ 2-Acetilamino-fluorén (2-AAF): kísérletes karcinogén modellvegyület. Aktivációja a májban: → CYP → Ar-NH-OH → SULT → Ar-NH-O-szulfát → heterolitikus hasadás: szulfát-anionra és aril-nitrénium-kationra → a + töltés rezonanciája → aril-karbónium-ion
♦ Dimetilamino-azobenzol (vajsárga, metilsárga): 1918-ig engedélyezett ételszínezék volt, de visszavonták, mert a gyártókban kontakt-allergiát okozott; ma analitikai reagens. Aktivációja: CYP (N-demetiláció) → CYP (N-hidroxiláció) → SULT (Ar-N-O-szulfát konjugáció) → hetrolitikus hasadás: szulfát-anion és aril-nitrénium-kation → a + töltés rezonanciája → aril-karbónium-ion:
γ. A nitrénium-iont CYP és N-acetiltranszferáz (NAT) képzi.
4-aminobifenil (4-ABP): Valaha azofestékek szintéziséhez használták. Aktivációja hasonló módon történik, mint a dimetilaminoazobenzolé, azzal a különbséggel, hogy a CYP hatására képződött hidroxilamint a NAT1 és NAT2 O-acetilálja. Ezután az acetát heterolitikus hasadása nitrénium-iont képez, ennek rezonanciája pedig karbónium-iont eredményez, mindkettő DNS-reaktív. Az IARC szerint a 4-ABP 1. csoportbeli karcinogén.  Hasonló aktiváción esik át több heterociklusos aromás amin (HAA) is. Ezek ételekben (pl. jól átsütött húsban) pirolízis hatására is képződhetnek. Bár kísérleti állatokban igazoltan karcinogének, nem elégséges a bizonyíték arra, hogy táplálkozási HAA-expozíció tényleg növeli a daganatrizikót emberben.[35]
DNS-reaktív szabadgyök-képzők[szerkesztés]
A prosztaglandin H-szintetáz (PGHS) fontos enzim a PG-ok szintézisében, hiszen az arachidonsav átalakulását katalizálja PGH2-vé, amely a prosztanoidok prekurzora. A PGH-szintetáz két enzimatikus aktivitással bír: ciklooxigenáz (COX) és peroxidáz (POD) aktivitásokkal. A COX képezi a PGG2-t, amely egy ciklikus endoperoxid csoportot és egy hidroperoxid csoportot (R-OOH) tartalmazó vegyület. A POD ezután redukálja az R-OOH csoportot alkoholos csoporttá (R-OH) és vízzé: R-OOH + 2H --> R-OH + HOH A redukcióhoz szükséges két H atomot a POD veheti pl. 2 mol benzidinből is, ezzel a benzidin szabadgyökké alakul. A hólyag urothel sejtjeiben és a vese gyűjtőcsatorna sejtjeiben sok PGHS van. Az utóbbi sejtekben a PGHS szerepet játszik a fenacetin nefropátia létrejöttében is, ekkor a szubsztrátja a p-aminofenol, a fenacetin metabolitja, amelyből a PGHS p-aminofenoxi szabadgyököt képez.[36] [37]
2. Oxigénből képződő szabadgyökök
[HO]• (a SOD és a Fenton r. terméke; O2 → [O2-• → O2=] → HOOH → HO• → Reakció DNS-sel: - Bázissal (C8) → oxidatív bázis-károsodás - Deoxiribózzal (C4’) → lánctörés O2-• → és HOOH képzők:
α. Redox-cycling vegyületek: kinonok, pl. p-benzokinon (benzolból) → akut mieloid leukémia
β. Enzimek: mitokondriális légzési lánc; MAO, XO, AOX; NADPH-oxidáz (NOX). A NOX szerepet játszhat az arzén, az azbeszt és krónikus gyulladás okozta daganatok képződésében.
A dohány és a dohányfüst mint karcinogén vegyületek keveréke[szerkesztés]

A dohányzás karcinogén hatását, nem csak a dohányzás mértéke, tehát a karcinogének bevitele, hanem a daganatkeltő vegyületek metabolikus aktivációjának és eliminációjának mértéke is befolyásolhatja. Ezért az NNK-t aktiváló CYP, ill. az NNK-t elimináló karbonil-reduktáz és aldo-keto reduktáz pulmonáris expresszójának mértéke is fontos tényező lehet, mint toxikokinetikai tényezők. Ezen túlmenően a DNS reparáció kapacitása, valamint a DNS-károsodott sejtek apoptózissal történő eliminációjának üteme is fontosak lehetnek a daganatképződésben.

a. Nikotin hatása tenyésztett sejteken
Fokozza az oxigén-szabadgyökök képződését. Lehetséges ok a nikotin metabolizmusában részt vevő aldehid-oxidáz HOOH-t termel, amelyből [HO]• képződik.
Genotoxikus hatású: klasztogén (növeli a mikronukleusz képződést)
Epigenetikus hatású: → a proliferációt, → az apoptózist[38]
b. Dohány-specifikus nitrózaminok
A dohány-specifikus nitrózamint (NNK) karbonil-reduktáz (CR) és aldo-keto reduktázok (AKR) redukálják dohány-specifikus nitrózo-alkohollá (NNAL), amely glukuronidáció után a vizelettel ürül. A dohányban fermentáció és érlelés során képződnek nikotinból. A NNK (Nicotine-derived Nitroso-Ketone) és NNN (Nicotine-derived Nitroso Nornicotine). CYPkatalizált hidroxiláció eredményeként az NNK két kationos elektrofil metabolitot képezhet.
Metil-karbónium kationt, amely DNS bázisokat metilálhat O6-metil-guanin. Piridil-oxo-butil-karbónium kationt, amely piridil-oxo-butilálhatja a DNS foszfát-csoportját.
  • A dohányfüstben előforduló karcinogén vegyületek
- Policiklusos aromás szénhidrogének, mint a benzpirén: a CYP alakítja reaktív diol-epoxiddá
- 1,3-butadién a CYP alakítja mono- és di-epoxiddá (ld. feljebb)
- Nitrózaminok, pl. dimetil-nitrózamin (DMNA): a CYP alakítja reaktív metil-karbónium ionná )
- 4-aminobifenil: hólyag-karcinogén (mint a benzidin = 4,4’-diaminobifenil) emberben és állatokban
- Aldehidek, pl. acetaldehid (CH3-HC=O) és akrolein (H2C=CH-HC=O). Az akrolein ,-telítetlen aldehid;
- béta-szén SH-reaktív. Akrolein okozza a dohányfüst kötőhártya-izgató hatását (és a hemorrágiás cisztitist ciklofoszfamid-kezelt betegben, minthogy az akrolein a ciklofoszfamid egyik metabolitja).
- Szervetlen karcinogének: As, Cd, Cr, Ni

Genotoxikus folyamat[szerkesztés]

  • A végső genotoxikus karcinogén (= mutagén) reakciója DNS-sel: kémiai DNS károsodás
Addukt-képzés a DNS bázison: pl. Kovalens kötődés a Gua N2, N7 és O6 atomjához
Szabadgyökök (pl. HO•) reakciói DNS-sel: pl. Addíció a Gua C8-hoz, H atom absztrakció C4’-től
  • A DNS hiba kiküszöbölése (DNS reparációval, apoptózissal) elmarad
DNS reparációs mechanizmusok
Az apoptózis mechanizmusai
  • Mutáció a sejt-proliferációt szabályzó kritikus génekben
Proto-onkogének aktiváló mutációja pl. Ras mutáció: permanensen aktív Ras protein képződése
Tumor-szuppresszor gének inaktiváló mutációja, pl. P53 mutáció: inaktív p53 protein képződése
A kritikus gének mutációjának következményei: Kooperatív hatás, Újabb mutációk

Nem genotoxikus, epigenetikai karcinogének[szerkesztés]

A kémiai karcinogenezishez vezető nem-genotoxikus vagy epigenetikus mechanizmusok nem a DNS bázissorrendjének megváltoztatásával (mutációval) idézik elő aktív proto-onkogén-fehérjék és/vagy inaktív tumor-szuppresszor fehérjék képződését, hanem a normális proto-onkogén-fehérjék túltermelődését és/vagy a normális tumor-szuppresszor fehérjék csökkent képződését váltják ki. Primer esemény során hormonként, növekedési faktorként hatnak, kölcsönhatás a növekedési faktor receptorral, növekedési faktor termeléssel, kölcsönhatás a differenciálódással, membrán szerkezettel, gyulladás, sejtkárosítás.

  • elsődlegesen nem DNS reaktív mechanizmus
  • dózis-hatás nem egyenletes, nem lineáris
  • küszöbdózis elképzelt
  • elméletileg visszafordítható, reverzibilis

A legtöbb nem-genotox karcinogén fokozza a genotoxikus karcinogének hatását, ezért tumorpromoterek. Némelyik tumorpromoter (pl. a forbol-észterek, mint a TPA) egyetlen dózisban alkalmazva is hatékony.

  • A mitogén vegyületek növelik a spontán és a kémiailag indukált mutációk frekvenciáját, mert:
Rövidül a G1 fázis, ezzel rövidül a DNS hiba még a replikáció (S) előtti kijavítására fordítható idő.
Az S fázisban a DNS „kitakarózik”, így DNS reaktív vegyületek könnyebben elérhetik.
Rövidül a G2 fázis, ezért rövidebb idő jut DNS metilációra  DNS hipometiláció  fokozódik a preiniciációs komplex képződés proto-onkogének promoter szakaszán  nő a proto-onkogének transzkripciója, a proto-onkogén fehérjék pedig tovább gyorsítják a sejtosztódási ciklust. Eddig nem ismert ok miatt a tumor-szuppresszor gének promotere viszont hipermetilált lesz, ezért expressziójuk csökken  a tumorszuppresszor fehérjék kevésbé fékezik az osztódási ciklust és/vagy kevésbé okoznak apoptózist! További adalékok epigenetikus mechanizmusokhoz (pl. a mikro-RNS-ek szerepéről).
  • A mitogén vegyületek általában az apoptózist is gátolják
ezért is növelik a spontán mutációk gyakoriságát, hiszen az apoptózis gátlásával a DNS-károsodott sejtek eliminálása csökken.

Mitogén vegyületek[szerkesztés]

Növelik a spontán vagy kémiailag indukált mutációk gyakoriságát. A spontán téves nukleotid beépülés gyakorisága: 108-109 bázispár közül 1 téves.

mitogén hormonok[szerkesztés]
TSH: Antithyroid szerek (metimazol, PTU) emelik a TSH-t és pajzsmirigy daganatot indukálnak patkányban.
LH: LH szint növelő szerek a GnRH, dopamin receptor agonisták, antiandrogének Leydig-sejt tumort, a here tesztoszteron-termelő sejtjei keltenek patkányban. Az emberi Leydig-sejteket azonban az LH kevésbé készteti proliferációra, ezért nem látszik emberre relevánsnak a patkányban viszonylag gyakori, kémiailag indukált Leydig-sejt tumor.[39]
Ösztrogének: Máj- és emlőtumort indukálhatnak, ami humán jelentőségű is! A fogamzásgátlóban lévő ösztrogén ritkán benignus máj-adenomát okoz; veszélye a tumor megrepedése, vérzés! A DES-okozta transzplacentális karcinogenezis jelentős.
növekedési faktorok TGF[szerkesztés]
TGF-t túlexpresszáló transzgénikus egérben néhány hónap alatt májdaganat képződik.
mitogén hatású ligand-aktivált transzkripciós faktorok, i.c. receptorokat aktiváló vegyületek[szerkesztés]

pl. TCDD.

Hepatokarcinogenitásuk csak rágcsálókban (egér, patkány) igazolt kétséget kizáróan! Tapasztalat igazolja, hogy tartós kezelés fibráttal, vagy fenobarbitállal (pl.epilepsziásokban) nem növelte az emberi májtumor-rizikót. Kísérletek szerint az emberi i.c. receptorok aktiválása nem tumorkeltő hatású: azon humanizált egerekben, amelyek mája emberi (és nem egér) PPAR-t expresszál, a fibrátok nem daganatkeltők; azon humanizált egerekben pedig, amelyek mája emberi (és nem egér) CAR-t és PXR-t expresszál a fenobarbitál igen gyenge tumor promoter.[40] Az IARC azonban humán karcinogénnek nyilvánította a TCDD-t „based on limited evidence in humans and sufficient evidence in experimental animals”, és mert a TCDD állati karcinogén hatása az Ah-receptoron át valósul meg, ami emberben is megtalálható.
Aktiváló vegyület (receptor-ligand) Intracelluláris receptor Az intracelluláris receptor dimerizációs partnere
Fenobarbitál(FB), DDT Constitutiv androsztan receptor (CAR) Pregnan X receptor (PXR) Reinoid X receptor, RXR
Peroxiszóma proliferátorok pl.lipid-csökkentő fibrátok Peroxiszoma-proliferátor-aktivált receptor (PPAR) Reinoid X receptor, RXR
mitogén intracelluláris jelátvitelt fokozó vegyületek[szerkesztés]

pl. Forbol észterek

1. A mitogén jelátvitelt gyorsító fehérjék aktivátorai, PKC aktivátorok:
a. Phorbol-észterek: tetradecanoylphorbol-13-acetát (TPA), krotonlajból; kísérletes tumor promoterek
b. Fumonisin B1 (FB1): a kukoricán is élő Fusarium penészgombák terméke
2. A mitogén jelátvitelt fékező fehérjék gátlói:
a. Protein-foszfatáz gátlók:
 : Protein-tirozin-foszfatáz (PTP)-gátlók: pl. ROS (pl. HOOH), UV, AsIII
 : PP2A-gátlók: pl. microcistin (MC; kék-zöld algák toxinja); tartós expozíció esetén karcinogén, akutan hepatotoxikus (Caruaru, Brazília, 1996: hemodializált betegek halálát okozta a microcistinnel szennyezett dializáló folyadék.
b. GAP-gátlók: pl. zsírsavak; Zsírdús táplálkozás növeli a colorectalis tumorok kockázatát. GAP = GTPáz aktiváló protein; serkenti a Ras GTPáz aktivitását, ezzel a Rast inaktiválja.
molekuláris epigenetikai mechanizmusok[szerkesztés]
proto-onkogének promoter szakaszának csökkent metilációja és /vagy tumorszuppresszor gének fokozott metilációja. A DNS promoter szakaszok bizonyos citozinjainak C5 atomját DNS-metiltranszferázok metilálják. A metilált DNS-hez nem képesek kötődni transzkripciós faktorok. Ez az ún. gén silencing egyik módja. A DNS metilációjának fokozódása másodlagosan is elősegítheti a gén-silencinget: kiváltva a DNS-hez asszociálódott hisztonfehérjék N-terminális lizin-NH2 csoportjának deacetilációját (hiszton-deacetilázok hatására) és metilációját (hiszton-metiltranszferázok hatására). Ez a poszttranszlációs változás tömörebbé teszi a hisztonfehérjéket, ezzel nehezítve a transzkripciós faktorok hozzáférését a DNShez. Eddig nem tisztázott okok miatt, a proto-onkogének promoter szakasza hipometilálttá válik a daganatképződés során, ezzel nő a proto- onkogének aktiválhatósága transzkripciós faktorok által. Ezzel szemben a tumor-szuppresszor gének promotere hipermetilált lesz, ezért expressziójuk csökken.
Az 5-aza-2'-deoxycytidin, decitabine, készítménye (DACOGEN) DNS-metiltranszferáz-gátló daganatellenes szer. Az 5-aza-2'-deoxycytidin olyan citozin-analóg vegyület, amelynek C5 atomját ahol a metiláció megtörténne egy N atom helyettesíti.) Tumor-szuppresszor gének promoter szakaszának metiláltságát csökkentve a szer “felébreszti” e géneket, így helyreállítja a tumor-szuppresszor proteinek expresszióját. Főleg myelodysplasiás szindróma kezelésére adják.
  • Transzkripciós faktorok és mikroRNS-ek expressziójának változása
növeli a proto-onkogén fehérjék és csökkenti a tumor-szuppresszor fehérjék kifejeződését. Ahhoz. hogy a genetikai információ egy fehérje-kódoló génről a DNS templát láncban a messenger RNS-re (mRNS) íródik át (transzkripció), amely miután a magból exportálódik, a riboszomákhoz kötődve templátként szolgál, hogy meghatározza a fehérje aminosav (as) sorrendjét (transzláció). Fehérje-kódoló gének közötti DNS szekvenciák mikroRNS-eket (miRNS vagy miR) kódolhatnak. Ezek rövid, 21-25 nukleotidból álló RNS molekulák, amelyek a sejtjeinkben lévő mRNS-ek 60%-ának fehérjévé történő transzlációját szabályozzák. A miRNS bázispárosodással kötődik az ún. cél-mRNS nem-transzlálódó szakaszához (untranslated region, UTR) és gátolja a mRNS transzlációját fehérjévé (ld. az ábrát). Mivel a miRNS a cél-mRNS-hez rövid szakaszon és általában csak részleges komplementaritással kötődik, egyféle miRNS akár több száz mRNS-t is célba vehet, ezért egyféle miRNS sok fehérje expresszióját represszálhatja.
Ligand-aktivált és szignál-aktivált transzkriptciós faktorok a fehérjekódoló gének és miRNS-kódoló gének promoter szakaszaihoz a DNS templát láncban kötődnek és így szabályozzák (fokozzák vagy gátolják) azok transzkripcióját; ezzel közvetlenül regulálják több mRNS és/vagy a miRNS expresszióját, végső soron pedig specifikus fehérjék szintézisét. Megjegyzendő, hogy a miRNS-ek csaknem mindig represszálják fehérjék transzlációját. Ezért egy miRNS fokozott transzkripciója a fehérjének a cél-mRNS-ekről történő transzlációjának csökkenését eredményezi. Ezzel szemben a miRNS csökkent transzkripciója a fehérjének a cél-mRNS-ekről történő transzlációjának de-repressziójához, vagyis specifikus fehérjék fokozott szintéziséhez vezet.
Számos példa szerepel olyan vegyületekre, amelyek epigenetikus mechanizmussal idéznek elő daganatképződést: ligand-álal aktivált transzkripciós faktorok (i.c. receptorok) aktiválásán át, vagy mitogén intracelluláris jelátviteli útvonalak résztvevőin hatva (p. PKC aktivátorok, PP2A gátlók), végső soron a szignál-aktivált transzkripciós faktorok aktiválásával.
Bizonyos mikroRNS-ek jelen vannak a vérplazmában, ott stabilak, plazma-szintjük szövetkárosodáskor szövetspecifikus módon nő. Paracetamol mérgezett egyének vérplazmájában például több mikroRNS szintjének (pl. miR-122, miR-192) nagyfokú növekedését találták. Lehetséges, hogy a jövőben különböző mikroRNS-ek toxikus szövetkárosodások biomarkerei lesznek, pl. májkárosodásban a klasszikusan használt tranaszaminázok AST és ALT mellett vagy helyett. Daganatos betegek szérumában is egyes mikroRNS-ek magasabb koncentrációban fordulnak elő, így ezek daganatmarkerek is lehetnek.[41]

Krónikus szövetkárosodást okozók[szerkesztés]

A krónikus szövetkárosodás karcinogén hatásának mechanizmusa az, hogy a szövetkárosodás környezetében növekedési faktorok (pl. TGF, HGF) overexpresszálódnak. Ezek az ép sejteket mitózisra késztetve lehetővé teszik az elpusztult sejtek pótlását (szövet-regeneráció). A folyamatos szövetkárosodás tartós növekedési faktor overexpresszióhoz, így tartós mitogén hatáshoz, végül pedig TUMOR-képződéshez vezet.

Kloroform[szerkesztés]
Kloroform, triklór-metán májtumort okoz a foszgén metabolitja miatt.

Májtumort okoz, az ismételten adott kloroform metabolitja a foszgén májkárosító hatása miatt.

Nátrium-szacharin[szerkesztés]

2000 mg/kg/nap 2 évig adagolva hólyagtumort vált ki hím patkányokban. Mechanizmus: szacharin-fehérje-szilikát összetételű mikrokristályok képződnek a hólyagban, és ezek krónikus szövetirritációt okoznak. A kristályokban az 2μ-mikroglobulin köti a szacharint! A kristályok képződését elősegíti a vizelet lúgos pH-ja, amit a Na-szacharin biztosít. Sem emberben, sem más állatban nem figyeltek meg szacharin-indukált hólyagtumort. Sem a hím patkányban működő tumorkeltő mechanizmus, sem az expozíció mértéke nem releváns emberre! Az 1 L cukormentes üdítőt fogyasztó emberben a szacharin bevitele csak 5 mg/kg![42]

Limonén, trimetil-pentán[szerkesztés]

vesetumort okoz hím patkányokban (Emberben irreleváns!). A limonén a citromhéjban található terpén, a trimetil-pentán elágazó láncú szénhidrogén a benzinben; a kizárólag a hím patkányban található alfa2μ-mikroglobulinhoz kötődve filtrálódnak a vesében, a fehérje-komplex reabszorbeálódik a tubulus-sejtekbe, krónikus tubulussejt-károsodást, tumor.

Nemosztályozható karcinogének[szerkesztés]

Ismeretlen módon ható, vagy összetett hatásmechanizmusú karcinogén vegyületek.

Azbeszt[szerkesztés]

Az azbesztveszélyre figyelmeztető piknogram

Ásványi anyag, lemezes, rostos szerkezettel, tűzálló és jó hőszigetelő, szilikátok keveréke. Expozíció módja főleg pulmonáris. A legtöbb belélegezhető azbesztrost mikroszkópikus méretű, 3.0-20.0 mm hosszú és kb. 0.01 μm átmérőjű.

típusai[szerkesztés]

Két típust, és 3 fontosabb altípust lehet megkülönböztetni:

  • serpentine azbeszt, chrysotile (fehér) Mg6(Si4O10)(OH)6
  • amphibole azbeszt
Amosite (barna) Fe5Mg2(Si8O22)(OH)2
Crocidolite (kék) Na2Fe32+Fe33+(Si8O22(OH)2

A barna és kék azbeszt vasat is tartalmaznak, ezek különösen veszélyesek. Ma az azbesztgyártás és felhasználás az Európai Unióban tilos. A mezothelioma gyakorisága a Virginia állambeli Hampton Roads körzetében, ahol a hajógyártás egyik központja található, 7-szerese az amerikai átlagnak. Becslések szerint 100 000 ember halálát okozta, ill. fogja okozni a hajóépítők azbeszt-expozíciója az USA-ban.

expozíciós források[szerkesztés]
  • Foglalkozási expozíció:
Építőipar (cementbe kevert azbesztből készült építőanyag az eternit eternit-pala, -cső)
Kovács- és gépipar (pl. autók fékbetétjét egykor azbeszttel borították)
Kazángyártás (kazánok hőszigetelése)
USA, 1950 előtt: hajógyártás (hajókazánok, fűtőcsövek hőszigetelése; lásd lejjebb).
  • Nem foglalkozási expozíció
azbeszt-szennyezett épületekben élőkben. Németorszában pl. azbeszt tartalmú építőanyaggal (azbesztcement, eternit- pala, eternit-cső) készültek lakások, főleg török vendégmunkások számára az 1960-70-es években.[43]
azbeszt-indukálta daganatok formái[szerkesztés]

Pleurális mezotelióma (a leggyakoribb), 70%-át foglalkozási expozíció okozza; 85%-ukban a tüdőben magas az azbeszt-tartalom (fénymikroszkóppal kimutatható tüdőbiopsziás anyagból). Ritkább formák a tüdőrák és a peritoneális mezotelióma.

klinikai jellemzői[szerkesztés]

Lappangási idő átlagosan 38 év. Mivel az azbesztgyártás és felhasználás 1970 körül tetőzött, a mezoteliómák száma évente nőtt (Németországi esetek 1988: 168, 1998: 515) és 2010 körül tetőzött! Átlagos életkor a diagnózis felállításakor: 60 év, a hosszú lappangási időnek megfelelően. Kezdeti tünetek: köhögés, "pleurális beszűrődés" a mellkasfelvételen. Átlagos túlélési idő a diagnózis felállítása után 14 hónap.

mechanizmus[szerkesztés]

indirekt genotoxikus hatás, oxidatív DNS károsodást okoz, mert:

♦ Az alveoláris makrofágokba felvett azbeszt → a NADPH-oxidáz aktivitást → ↑ O2 és HOOH képződést vált ki.
♦ Fe2+ az azbesztben → Fenton reakció: HOOH → HO•→ oxidatív DNS-károsodás (pl. 8-OH-guanin, SSB). HOOH → PTP-S-OH → PTPázok inaktiválása → a mitogén jelátvitel fokozódása („redox signaling”)
♦ Az i.c. térbe jutott azbesztszálak kromoszóma töréseket okozhatnak → deléció, transzlokáció, ill. akadályozzák a kromoszómák szegregációját a mitózis során → aneuploid sejtek (genotoxikus hatás).
♦ A dohányzás növeli az azbeszt-indukált tüdőrák gyakoriságát. A dohányfüst sok genotoxikus karcinogént tartalmaz: dohány-specifikus nitrózaminok, DMNA, 4-aminobifenil, PAH, Cd2+. A dohányfüst mint szilárd részecskéket tartalmazó aeroszol is aktiválhatja az alveoláris makrofágokat, bennük a NADPH oxidázt, és így a O2  és HOOH képződést.
kemoterápia[szerkesztés]

Pemetrexed (DHFR gátló, mint a methotrexát) kombinálva cisplatinnal.

Arzén (As)[szerkesztés]

Természetes vizek arzénszennyezettségének földrajzi előfordulása a Földön

Kísérleti állatokban az arzén csak különleges körülmények között daganatkeltő, mert transzgén egéren UV besugárzással kombinálva rákképződik. Terhes patkánynak adva a nőstény utódokban transz-placentális karcinogenezist okoz.

arzén expozíció okozta daganatok[szerkesztés]

Az arzén expozíció okozta emberi daganatok és expozíciós források közismertek.

Bazálsejtes karcinóma általában nem metasztatizál, amit az arzén tartalmú ivóvíz okoz, valamint a napfény UV B sugárzása. A laphámsejtes karcinóma metasztatizálhat, régen Solutio Fowleri (1% As2O3) p. os 2-30 csepp (=1-15 mg)
magas As tartalmú ivóvíz (EU határérték: 10 μg/L; néhol még 50 μg/L)
arzén tartalmú port belégzőkben rézolvasztárok, peszticid-gyártók betegsége. Az ólom-arzenát valaha vasúti talpfák konzerválója volt. A mono- és demetil-arzenát gyomirtóként használták gyapotföldeken. Tartós arzén-expozíció legmegbízhatóbban a lábujj-köröm arzén-tartalmának mérésével igazolható (neutron-aktivációs analízissel).
arzén karcinogén hatásmechanizmusa[szerkesztés]
  • nem-genotoxikus mechanizmus, ahol a mitogén jelátvitel felerősítése valósul meg
a. Endotélsejtekben, érsimaizom sejtekben az AsIII aktiválja a NADPH oxidázt* → O2  → HOOH → HOOH + protein-tirozin-foszfatáz-SH (PTP-SH) → PTP-S-OH = inaktivált protein-tirozin-foszfatázok (szufhidril  szulfénsav) → a növekedési faktor receptorokról (pl. EGF receptor) induló mitogén jelátvitel felerősödése.
b. ↑ Protoonkogén fehérje expresszió: Mdm-2, c-Myc, E2F – Az E2F DNS szintézishez szükséges géneket transzaktivál
c. ↓ Tu-szuppresszor fehérje expresszió: p27 (ciklin-dependens-kináz-inhibitor fehérje)
d. DNS-metiláció változtatása (a promoter-szakaszokon):
♦ Globális hipometiláció  pl. fokozott ösztrogén receptor expresszió  mitogén hatás a májban → tumor
♦ DE: tumor szuppresszor gének (pl. a p53 gén) hipermetilációja (!) csökkent p53 fehérje expresszió → csökkent apoptózis → tumor
  • indirekt genotoxikus mechanizmusok
a. DNS reparáció gátlása:
↓ DNS-ligáz expresszió – ez nem direkt gátló hatás
↓ PARP – ez direkt hatás lehet: Az AsIII kötődve a PARP Zn-finger doménjének SH-csoportjaihoz kiszorítja onnan a Zn-iont és gátolja a PARP aktivitását. Az AsIII gátolhatja az XPA-t is, ami szintén Zn-finger protein.
b. Endotélsejtekben és érsimaizom sejtekben az AsIII aktiválja a NADPH oxidázt* → O2 → HOOH → HOOH → HO• → oxidatív DNS károsodás: (8-OH-Gua, H absztrakció a ribóz C4’atomtól → SSB)
HOOH → PTP-S-OH = inaktivált protein-tirozin-foszfatázok → a mitogén jelátvitel felerősödése.
NADPH-oxidáz nem csak fogocita sejtekben van, hanem az endotél és érsimaizom-sejtekben is. Bár ezek a sejtek nem képeznek olyan sok O2· gyököt (a HOOH prekurzorát), mint a fagociták az ún. oxidative burst során, az endotél- és érsimaizom-sejtekben lévő NADPH-oxidáz az O2· gyököt az intracelluláris térbe bocsátja, így a belőle képződő HOOH és HO• oxidálhatja a citoplazma fehérjéit (pl. a PTP-SH-t, fokozva a mitogén jelátvitelt) és elérheti a nukleáris DNS-t is! Ezzel szemben oxidatív burst esetén a fagociták a szuperoxid-anion gyököt az extracelluláris térbe bocsátják.
  • direkt genotoxikus mechanizmusok szerepük bizonytalan
a. comet assay: in vitro, DNS-hez adott három-vegyértékű metilált As-metabolitok (pl. DMAsIII) DNS-lánc törést okoznak (jelentősége kérdéses, mert csak igen magas koncentrációban hatnak – 150 μM)
b. klasztogén hatás arzenittel kezelt egérben:
♦ pozitív mikronukleusz-teszt és
♦ kromoszóma aberrációk a csontvelő-kenetben
Hörcsög-embrio sejt in vitro arzenit (AsIII)-indukált transzformáció, kromoszóma aberrációk, SCE
  • ko-karcinogén hatás
az arzenit-tartalmú vízzel (10 mg/L As; 200x-osa a korábbi 50 g/L-es határértéknek!) itatott egér bőrében UV-besugárzás hatására karcinóma fejlődik ki, míg a csapvizet fogyasztó egér bőrében nem.
arzén kiszoríthatja a Zn-iont a cinkujjakból[szerkesztés]
  • Cinkujjak
A cinkujjak DNS-hez kötődő fehérjék (pl. DNS reparációs enzimek, transzkripciós faktorok) DNS-kötő régiójában található szerkezeti elemek, amelyek biztosítják a cinkujj-fehérjék helyes asszociációját a DNS-hez. Amint az ábra szemlélteti, a Zn-iont 4 cisztein SH-csoportja, egyes cinkujjakban pedig hisztidin(ek) imidazol-nitrogénje is komplexálja. Az aprataxin, a PARP-1 (poli(ADPribóz) polimeráz-1) és az XPA (xeroderma pigmentosum A) DNS hibák kijavításában közreműködő fehérjék.
  • AsIII karcinogén hatásának egyik lehetséges mechanizmusa
Interakció cinkujj-fehérjékkel mint az AsIII karcinogén hatásának egyik lehetséges mechanizmusa. Egyes háromvegyértékű tiol-reaktív arzénvegyületek képesek a Zn-iont a cinkujjakból kiszorítani. Az arzenit – As(OH)3 – csak a Cys3-His1 és a Cys4 motívumokat tartalmazó cinkujjakban kötődik erősen a Zn-ion helyére, a monometil-arzenit – Me-As(OH)2 – viszont a Cys2-His2 cinkujjakba is bekötődik. A Zn2+ helyettesítése deformálja a cinkujjakat, zavarja a cinkujjfehérjék DNS-hez történő kötődését, így pl. a hibás DNS reparációját is. Ez a mechanizmus szerepet játszhat az arzén daganatkeltő hatásában.[44]
  • AsIII terápiás hatásának egyik lehetséges mechanizmusa
Interakció cinkujj-fehérjékkel mint az AsIII terápiás hatásának egyik lehetséges mechanizmusa. As2O3 (Trisenox) infúzió alkalmazásával (10 mg/nap 1-2 hónapon át) egy ritka leukéma – az akut promielocitás leukémia (APL) meggyógyítható. Az APL-ban kromoszóma-transzlokáció történik, melynek során a 15. kromoszómán található promielocitás leukémia gén (PML) transzlokálódik a 17. kromoszómán lévő retinoinsav- receptor-α (RARα) gén mellé, ezáltal PML-RARα gén-fúzió jön létre. A fúziós gén a granulociták éretlen prekurzor -sejtjeiben (promielociták) PML-RARα fúziós proteineket kódol. A normális PML egy tumor szuppresszor fehérje, amely cinkujjakat is tartalmaz. A PML-RAR fúziós protein képződésével a PML tumor szuppresszor szerepe megszűnik. Az APL kezelhető (1) all-transz-retinoinsavval (ATRA) – amely a PML-RARα fúziós proteinben lévő RARα fehérjéhez kötődve a promielociták differenciálódását indukálja érett granulocitáká – ill. (2) As2O3 oldat, arzenit infúziójával, amely a promielociták apoptózisát eredményezi. Az As2O3 hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy az arzenit a PML-RARα fúziós fehérjében a PML cinkujjaihoz kötődve megváltoztatja annak konformációját. Az így denaturálódott PML-RARα fúziós fehérjét a sejt eliminálja: a protein ubiquitinnel konjugálódik, és így „halálosan megjelölődve” a proteoszómákban degragálódik.

Kemopreventív vegyületek és elektrofil stressz-válasz[szerkesztés]

Kemopreventív szerek azok a vegyületek, amelyekkel történő előkezelés fokozza a toleranciát a kifejezetten toxikus és/vagy karcinogén xenobiotikumokkal szemben. Számos alacsony toxicitású tiol-reaktív vegyület (lágy elektrofil vagy oxidáns) képes az Nrf2 transzkripciós faktor aktiválására és az Nrf2 “cél-gének” transzkripciójának fokozásával az adaptív elektrofil stressz-válasz előidézésére.

Nrf2-aktivátorok csoportosítása[szerkesztés]

Hidrokinon vegyületek[szerkesztés]

Hidrokinon vegyületek, amelyek a szervezetben kinonná oxidálódhatnak. A kinonok elektrofil C-atomot tartalmaznak. A kemopreventív szerek némelyike (pl. a t-butil-hidrokinon, a t-butil-hidroxianizol, és a rezveratrol) antioxidáns. Ezért az általuk indukált Nrf2-mediált adaptív választ valaha “antioxidáns válasznak”, az Nrf2 transzkripciós faktor DNS-kötőhelyét pedig antioxidant-response element-nek (ARE) nevezték el. Csak később vált nyilvánvalóvá, hogy e vegyületek elektrofil kinon-metabolitja – és nem az antioxidáns anyavegyületek – indukálják a választ. Ezért megtévesztő és kerülendő az “antioxidáns válasz” és az ARE megnevezés; helyettük jobb az elektrofil stressz-válasz és az EpRE.

  • szilibinin
a szilimarin hatóanyaga
  • terc-butilhidrokinon
  • terc-butilhidroxianizol
  • rezveratrol
a vörös szőlőben van

Elektrofil C-atomot tartalmazók[szerkesztés]

  • curcumin
a kurkumában van
  • sulforafan
a brokkoliban van

Kevert diszulfid-képzők[szerkesztés]

  • oltipraz
Kevert diszulfidot képezhet a Keap1-gyel

Adaptív „elektrofil stressz-válasz”[szerkesztés]

A szervezet képes adaptálódni a fehérjék -SH csoportját támadó tiol-reaktív vegyületekhez. Adaptáció tiol-reaktív vegyületekhez az „elektrofil stressz-válasz”, amelyben az Nrf2 taranszkripciós faktor elszabadul fogvatartójától, a Keap1 fehérjétől, és fokozza detoxikáló enzimek, export-transzporterek és reparáló enzimek expresszióját.

Tiol-reaktív vegyületek[szerkesztés]

Tiol-reaktív vegyületek (pl. trivalens arzénvegyületek, a paracetamol kinonimin metabolitja, α, β-telítetlen aldehidek, epoxidok, izotiocianátok, az oxidatív stressz során képződő HOOH).

  • lágy elektrofilek
kovalensen kötődnek az -SH csoporthoz
  • tiol-oxidánsok
HOOH (az oxidatív stressz egyik terméke), amely az -SH csoportot -S-OH (szulfénsav) csoporttá, majd diszulfiddá oxidálja
  • diszulfid vegyületek
egy tiol csoporttal reagálva kevert diszulfidot képezhetnek

Electrophile response element (EpRE)[szerkesztés]

Tiol-reaktív vegyületek kovalensen kötődhetnek a Keap1 SH csoportjaihoz, vagy azokat oxidálhatják pl. diszulfiddá. Ennek hatására a Keap1 disszociál az Nrf2-től, és az így szabaddá vált (és az ubiqitinálódástól megmenekült, ezzel stabilizálódott) Nrf2 transzkripciós faktor a sejtmagba transzlokálódhat. Itt dimerizálódik a small Maf fehérjével (sMaf), majd az Nrf2-sMaf dimer olyan gének promoter régiójához kötődik, amelyekben egy jellemző szekvencia – az ún. electrophile response element (EpRE) – található, és így növeli e target-gének transzkripcióját mRNS-sé, ill. az utóbbiak transzlációját proteinekké A tiol-reaktív vegyületeket a citoszolban lévő Keap1-Nrf2 protein komplex „érzékeli”. Ebben a komplexben a Keap1 fehérje – egy ciszteinben gazdag homodimer – fogva tartja az Nrf2 transzkripciós faktort, (a Keap1 egy ubiquitin-ligáz is).

Sok olyan gén tartalmaz EpRE szekvenciát, amelyek termékei az elektrofil és oxidáns vegyületek eliminálásában, vagy az okozott károsodás reparációjában vesznek részt. Ilyenek pl.

  • glutation-S-transzferáz (GST),
  • gamma-glutamil-cisztein-ligáz (GCL)
glutation szintézis első lépését katalizáló
  • glutation reduktáz (GR)
glutationdiszulfidot redukáló
  • epoxid hidroláz (EH1)
  • glutation peroxidáz (Gpx)
HOOH-t elimináló
  • ferritin
Fenton-reakciót katalizáló, vasat megkötő,
  • Mrp exporterek (pl. Mrp2, Mrp3, Mrp4)
szerves xenobiotikumokat a sejtből kiszállítók
  • tioredoxin (Trx) és tioredoxin reduktáz (TrxR)
az oxidánsok által diszulfiddá oxidált proteineket redukáló (reparáló),
  • proteoszomák fehérje-komponensei
a denaturálódott fehérjéket megemésztők

Ez az adaptív válasz növeli a sejtek ellenálló képességét az elektrofil és oxidáns vegyületek citotoxikus, esetleg karcinogén hatásával szemben.

Egy igen potens Nrf2-aktivátor szintetikus kemopreventív szer a CDDO állatkísérletben véd a paracetamol májkárosító és az aflatoxin májtumor-keltő hatása ellen és jelenleg klinikailag tesztelik krónikus máj- és vesebetegségek kezelésére.[45]

Arzénevők[szerkesztés]

Az 1800-as években egyes tiroliak rendszeresen arzén-trioxidot fogyasztottak, mert állítólag növelte a fizikai teljesítőképességüket. Az arzénevők fokozatosan emelték a dózist, végül az átlagember számára halálos adagnál is többet elviseltek mérgezési tünetek nélkül. Mivel az arzenit kísérleti állatban kiváltja a fent leírt adaptív elektrofil stressz-választ, feltételezhető, hogy a tiroli arzénevők arzén-toleranciája ezen a mechanizmuson is alapul.

Az elektrofil stressz-válaszban bekövetkező glutation-szintézis fokozódás, Mrp- transzporter indukció és egyéb változások is fokoznák a III-vegyértékű arzén detoxikálását glutationnal, valamint celluláris exportját Mrp exporterek segítségével, így hozzájárulhatnak a jelenséget magyarázó toleranciához a toxikus és karcinogén arzén-trioxiddal szemben.

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. Tannock, Hill: The basic science of oncology, 3rd edition (1998) ISBN 0-07-105484-7
  2. Onkológia Dr. Dank Magdolga (2011) Semmelweis Egyetem Radiológiai és Onkoterápiás Klinika
  3. Megelőző orvostan és népegészségtan Ádány, Róza Publication date 2011-09-01 Szerzői jog © 2011-09-01 Róza, Ádány; Szerzők
  4. Veierød MB, Adami HO, Lund E, Armstrong BK, Weiderpass E. Sun and Solarium Exposure and Melanoma Risk: Effects of Age, Pigmentary Characteristics, and Nevi. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Jan;19(1):111-20.)
  5. Dr. Budai Péter Pannon Egyetem Tweet Beágyazás A toxikológia rövid története.
  6. Immunológia írta Erdei, Anna, Sármay, Gabriella, és Prechl, József Publication date 2012-09-01 Szerzői jog © 2012-09-01 Anna, Erdei; Gabriella, Sármay; József, Prechl
  7. Kendall, R. J., Lacher, T. E., Cobb, G. P., Cox, S. B. 2010: Wildlife Toxicology. CRC Press
  8. Creech and Johnson: Angiosarcoma of liver in the manufacture of polyvinyl chloride. Journal of Occupational Medicine 16: 150-151, 1974.
  9. (Uwaifo, 1984)
  10. (Omata, 1979)
  11. Yuan, 2008
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4087738/
  13. Maire et al., Mutation Research 744: 97-110, 2012).
  14. (Veierød 2010
  15. Folley, 1952 és Harada, 1960
  16. Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar K Ö R N Y E Z E T F I Z I K A Szerkesztette: Kiss Ádám egyetemi tanár, Atomfizika Tanszék Írta: Kiss Ádám egyetemi tanár, Atomfizika Tanszék Tasnádi Péter egyetemi tanár, Meteorológiai Tanszék Lektorálta: Szunyogh Gábor habilitált főiskolai tanár, Óbudai Egyetem 2012
  17. BARÓCSI ATTILA A BIOFIZIKA ALAPJAI 2011 Copyright: 2011–2016, Dr. Barócsi Attila PhD, egyetemi docens, BME TTK Atomfizika Tanszék
  18. K Ö R N Y E Z E T F I Z I K A COPYRIGHT: 2012-2017, Dr. Kiss Ádám, Dr. Tasnádi Péter, Eötvös Loránd Tudományegyetem, Természettudományi Kar Lektorálta: Dr. Szunyogh Gábor Creative Commons NonCommercial-NoDerivs 3.0 (CC BY-NC-ND 3.0) A szerző nevének feltüntetése mellett nem kereskedelmi céllal szabadon másolható, terjeszthető, megjelentethető és előadható, de nem módosítható. ISBN 978-963-279-540-9 KÉSZÜLT: a Typotex Kiadó gondozásában FELELŐS VEZETŐ: Votisky Zsuzsa
  19. ^ a b Koike K (2007. június 1.). „Hepatitis C virus contributes to hepatocarcinogenesis by modulating metabolic and intracellular signaling pathways”. Journal of Gastroenterology and Hepatology 22 Suppl 1, S108–11. o. DOI:10.1111/j.1440-1746.2006.04669.x. PMID 17567457.  
  20. ^ a b (2007) „HIV-HBV and HIV-HCV coinfection and liver cancer development”. Cancer Treatment and Research 133, 241–52. o. DOI:10.1007/978-0-387-46816-7_9. PMID 17672044.  
  21. (2007) „Telomerase: a crucial player in HTLV-I-induced human T-cell leukemia”. Cancer Genomics & Proteomics 4 (1), 21–5. o. PMID 17726237.  
  22. ^ a b c (2007. szeptember 1.) „Human papillomavirus and cervical cancer”. Lancet 370 (9590), 890–907. o. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61416-0. PMID 17826171.  
  23. (2007. február 1.) „Epstein-Barr virus infection in humans: from harmless to life endangering virus-lymphocyte interactions”. Oncogene 26 (9), 1297–305. o. DOI:10.1038/sj.onc.1210240. PMID 17322915.  
  24. Weinberg, R. A. (2007): The Biology of Cancer. Garland Science, Taylor & Francis Group. 65–73.
  25. Antman, K., Chang, Y. (2000): Kaposi’s sarcoma. N. Engl. J. Med. 342, 1027–1038.
  26. Alami, R. M., Minger, K.: Human papillomaviruses. Science & Medicine, 1998/3, 28–35.
  27. Lee, W. M. (1997): Hepatitis B virus infection. N. Engl. J. Med. 337, 1733–1745.
  28. Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Dialóg Campus Kiadó Copyright 2014., Szeberényi József
  29. Cooper, G. M.: Oncogenes. Jones and Bartlett Publishers, Boston, 30–65, 1995.
  30. Cooper, G. M., Hausman, R.E. (2009): The Cell – A Molecular Approach. ASM Press, Washington, D.C., USA, 738–740.
  31. Weinberg, R. A. (2007): The Biology of Cancer. Garland Science, Taylor & Francis Group. 57–65, 73–82.
  32. Krieg, A. M.: Human endogenous retroviruses. Science & Medicine 1997/2, 34–43.
  33. Cikk a Split-i városi kórházból: Hozo et al.: Two new cases of liver angiosarcoma: history and perspectives of liver angiosarcoma among plastic industry workers. Toxicol. Ind. Health 13:639-47, 1997.
  34. Hogyan képződik a DMNA nitrittel történő pácoláskor? 1. A pácolt húsban a fehérjékből dimetil-amin képződik. 2. A húshoz adott nitritből „nitrozáló species” (pl. salétromossav-anhidrid) képződik. 3. A dimetil-amin reagál a nitrozáló species-szel: Dimetil-amin + nitrozáló species (pl. O=N-O-N=O) → DMNA. A pácolt húsban keletkező DMNA gyomorrákot okozhat. Szerencsére kiderült, hogy antioxidánsok (pl. aszkorbinsav, E-vitamin) gátolják a DMNA képződést, mert redukálják a salétromossav-anhidridet nitrozálni nem képes nitrogén-monoxiddá.
  35. Alaejos et al.: Metabolism and toxicology of heterocyclic aromatic amines when consumed in diet. Food Res. Int. 41: 327-340, 2008.
  36. Zenser: Mutation Research 506/7: 29-40, 2002
  37. benzidin Festék-alapanyag volt. Rehn, ~1880: festékgyártókban a hólyagrák gyakori. Aktivációjában a PGHS szerepe döntő.
  38. (Argentin & Cicchetti: Tox. Sci. 79: 75–81, 2004
  39. (Cook et al.: Crit. Rev. Toxicol. 26: 169-261, 1999.)
  40. (Braeuning et al., Toxicol. Sci. 140: 259-270, 2014)
  41. (Krauskopf et al.: Application of high-throughput sequencing to circulating microRNAs reveals novel biomarkers for drug-induced liver injury.Toxicol. Sci. 143: 268-276, 2015)
  42. (Whysner and Williams, Pharmacol. Ther. 71: 225-252, 1996.)
  43. Neumann et al.: Int. Arch. Occ. Env. Hyg. 74: 383-95, 2001).
  44. Zhou et al., Chem. Res. Toxicol. 27: 690- 698, 2014
  45. (Klaassen and Reisman, Toxicol. Appl. Pharmacol. 244: 57-65, 2010)

Források[szerkesztés]

További információk[szerkesztés]

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés]