Immunonkológia

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ugrás a navigációhoz Ugrás a kereséshez
Különböző sejtek, amelyek részt vesznek az immunrendszer működésében. Megjegyzendő, hogy annak ellenére, hogy a vérképzőszervi őssejtek, az eritrociták, a megakariociták és a vérlemezkék találhatók a vérben, de nem vesznek részt az immunfunkciókban
Perforin-1 egy protein, amely az emberben PRF1 gén által kódolt, citolitikus fehérje, megtalálható a citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) és az NK-sejtek granulómáiban
Segítő (helper) T-sejt funkció. Az antigén-prezentáló sejtek (APC-k) az antigént a II. Osztályú MHC molekulákon (MHC2) bemutatják. A segítő T-sejtek ezt felismerik, a CD4-co-receptor (CD4+) expressziójának segítségével. A nyugvó segítő T-sejt aktiválása felszabadítja a citokineket és más stimuláló jeleket (zöld nyíl), amelyek stimulálják a makrofágokat, a gyilkos T-sejteket és a B-sejtek aktivitását, az utóbbiak antitesteket termelnek. A B-sejtek és a makrofágok stimulálása sikeres segítő (helper) T-sejtek proliferációját eredményezi
Onkogenezis (vagyis rák-képződés) ábrázolása: egy egészséges sejt rákos sejtté való átalakulását mutatja egy onkogén (rák-képző anyag) aktiválódása következtében
Nanotestek a fototermál terápiában. Az antitestek jellegzetesen a daganat antigénjeihez kapcsolódnak, így például a HER2-höz. A kutatócsoport elágazó arany nanorészecskéket kapcsolt sikeresen rák antitestekhez; azok besugárzott fényenergiát hőenergiává alakították át, ami a rákos sejteket elpusztította. Magyarázat: a „nano-” gyök 10^-9 m nagyságrendű részecskeátmérő alkalmazását jelenti diszperzióban (2014)

Az immunonkológia (rövidítve: IO) olyan innovatív megközelítése a rák kutatásának és gyógyításának, amelynek középpontjában az a hosszú távú koncepció áll, hogy hogyan lehet fokozni az immunválaszt a daganatok elleni harcban.[1] A daganatok immunterápiájának célja, hogy az immunrendszer képes legyen felismerni és elpusztítani a daganatsejteket.[2][3] Ez a megközelítés széles körű, magába foglalja a daganatellenes immunválasz kiváltását, a szervezet daganat által irányított immunológiai folyamatainak modulálását, valamint az aktív, daganatellenes végrehajtó sejtek biztosítását.[4]

A daganatokat régóta osztályozzák egy-egy sejt vagy szövet típusának megfelelően, amelyet korábban is egyetlen tumorsejtből származtattak. A genomika, a transzkripciós és epigenetikai kutatások fejlődésével a daganatokat heterogén betegségként ismerik el önmagukban. Ez lehetővé teszi a klonális túlélést és a terápiákkal szembeni rezisztenciát. A daganatok és a gyulladás évtizedek óta egymás mellett léteznek. Az immunrendszer és a karcinogenezis közötti interakciók valós ismerete még nem teljesen érthető. Sok felfedezés számolt be arról, hogy ezek a kölcsönhatások miként alakulnak ki, hogyan különböznek egy intratumorális kontextusban és a mikrokörnyezet közvetlen hatásaival.[5]

Az utóbbi évek daganatellenes kutatásai egyértelműen abba az irányba mutatnak, amely döntően nem a citotoxikus terápiákat részesíti előnyben, hanem a célzott, daganatellenes biológiai terápiákra fekteti a hangsúlyt, ezen belül is gyorsan fejlődő diszciplína az immunonkológia.[6][7] Az immunrendszer egy daganat megjelenése által gerjesztett immunválasz formájában jelentkezik; az ami a szervezetben bármely idegen anyag (baktérium, vírus) behatolása esetén is fellép. Az immunterápia célja, hogy az immunrendszert képessé tegye a daganatok ellenséges voltának felismerésére és a ráksejtek automatikus elpusztítására. Az aktivitás ilyen szemszögből tekintve széleskörű, ami magában foglalja a daganatellenes immunválasz létrehozását, a szervezet rákos daganat által gerjesztett immunitás folyamatainak finomhangolását, valamint az aktív, daganatellenes hatást gyakorló sejtek termelésének biztosítását.[8] Napjainkban a daganatellenes kutatás egyértelműen eltért a sejtek ellen mérgezően ható ún. citotoxikus terápiáktól előnyben részesítve az ún. célzott daganatellenes kezelést. Az immunonkológia ezt a tudományágat képviseli.[9]

Az immunterápia tehát jelentősen eltér a hagyományos rák-kezelési eljárásoktól, mint például a kemoterápia vagy a sugárkezelés. Az utóbbiak a rosszindulatú daganatot és az egészséges sejteket egyaránt elpusztítják, míg az immunonkoterápia ún. célzott kezelés, ami az aktív sejteket speciálisan a rákos sejtek felkeresésére és elpusztítására aktiválja.[10] Az immunterápia a sebészet, a radioterápia, a hormonterápia, az őssejt-transzplantáció, a precíziós orvoslás és a hagyományos gyógyszeres kezelés mellett az onkológiai kezelés újabb alappillérévé vált.[11][12]

A 19. század végén alkalmazott első immunterápia óta az immunonkológia óriási fejlődésen ment keresztül, melynek eredményeképp ma közel ötven immunterápiás lehetőség (sejt-, antitest-, ill. citokinalapú terápiák) áll rendelkezésre. Az immunonkológiában használt gyógyszerek az immunológiai folyamatokat több módon is képesek befolyásolni:

  • immun-ellenőrzőpont blokkolók (immuncheckpoint-inhibitors; ICI):
az immunrendszer sejtes válasza blokkolva van a rákos sejtek felszínén kifejeződő fehérjéktől (PD-L1), amely gátlás feloldható bizonyos antitest használatával
az immunrendszer működését oly módon segítik, hogy bizonyos molekulákat juttatnak a szervezetbe, aktiválva ezzel az immunrendszer sejtjeit
  • sejttranszformáció:
az immunrendszer sejtjeit kinyerik, majd a szervezeten kívül (ex vivo, in vitro módon) aktiválják specifikusan a daganatos sejtek ellen, ezután pedig az aktiválódott és megsokszorosított sejteket juttatják vissza a beteg szervezetbe
  • oltási stratégiák:
a módszer az immunrendszer sejtjeit speciális módon irányítja a daganatos szövetekhez, melynek egyik változata a vírus injektálása, amely beindítja az immunválaszt

A különböző immunológiai terápiák közül az immunrendszer ellenőrzési pontjain ható immunellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI) bizonyultak a leghatékonyabbnak, elsősorban a lágyrész daganatokban (melanóma, nem kissejtes tüdőrák), valamint klasszikus Hodgkin-limfómában. A terápia hatékonyságának magyarázata, hogy ezekben a daganatokban egy immunszupresszív mikrokörnyezet áll fenn, mely a hatékony effektor T-sejt-választ különféle direkt és indirekt mechanizmusokkal gátolja, melynek terápiás visszafordítása már lehetséges.[13]

Az aktív immunválaszok formálják a rák-heterogenitást, ismérveit a klonális túlélésnek és a terápia rezisztenciának. Az antigénspecifikus T-sejtek képesek szabályozni a daganatsejtek szaporodását, mint kiderült klinikai immunterápiákkal, mint adoptív T-sejt-transzferként és ellenőrzőpont blokádként. A gazdaszervezet immunrendszere így egy hatékony eszköz, hogy ha jobban hasznosítja azt, jelentősen növeli a hatékonyságát a kemoterápiáknak, jobb eredményeket érnek el a rákbetegek életminőségében.[14] Ennek megvalósítása azonban számos kutatási problémával találja szembe magát.[15]

A kutatások bebizonyították azt, hogy a kulcsfontosságú immunológiai folyamatok befolyásolásával választ kaphatunk arra is, hogy milyen stratégia szerint alkalmazzuk a jelenlegi terápiás eljárásokat az elkövetkezőkben.[16] A daganatok immunterápiája arra épít, hogy az immunrendszer felismeri és elpusztítja a tumorsejteket.[17] Ez a megközelítés széles körű, magában foglalja a daganatellenes immunválasz indukálását,[18] a szervezet tumor által irányított immunológiai folyamatainak modulálását, valamint az aktív, tumorellenes végrehajtó sejtek biztosítását.[19]

Tartalomjegyzék

Immunonkológia kialakulása[szerkesztés]

Edward Jenner (1749-1823), angol orvos, aki Gloucestershire-ben (Berkeley) élt és dolgozott, ő volt az egyik úttörője a himlő vakcina kifejlesztésének
A szérum terápia, a diftéria elleni antitoxin, biológiai gyógyszer a diftéria (torokgyík) gyógyításával 1890-ben kezdődött
Trastuzumab Fab-HER2 komplex. Szalagdiagram a Fab-fragmens trastuzumabnak, amely egy monoklonális antitest extracelluláris doménjéhez a HER2-höz kapcsolódik

A humán genom ismerete lehetővé teszi a betegségek genetikai hátterének feltérképezését és célzott molekuláris terápiák (CMT) tervezését. A molekuláris mintázat felhasználásával megalkotott szelektív gyógyszerek a kóros sejtekben megjelenő, de az egészséges sejtekre nem jellemző, hibás molekuláris működéseket gátolják, így fokozott terápiás hatékonyságuk mellett kevésbé toxikusak. Csökkent toxicitásuk révén alkalmazhatók más hatásmechanizmussal és toxicitási profillal rendelkező kemoterápiás szerekkel együttesen is. Az első monoklonális antitest gyógyszerként történő elismerése (trastuzumab (Herceptin)) (1997) óta eltelt idő ígéretes klinikai tapasztalatai, ill. a biotechnológia és a genetika rohamos fejlődése révén új korszak köszöntött be a daganatok és a krónikus betegségek kezelésében.

Az immunonkológiáról azt gondolhatnánk, hogy a 21. század terápiás irányzata, azonban ez korántsem fedi a valóságot. Az ókori egyiptomi civilizációban Imhotep orvosként (i. e. 2750 körül megjelentek, hiszen Imhotep ókori egyiptomi tudós, aki a III. dinasztiabeli Dzószer fáraó alatt szolgált) úgy gyógyította a páciensein megjelent keléseket, hogy azokat bevagdalva szennyezett kötéseket tett rájuk – azaz nem tett mást, mint aktiválta a szervezet immunrendszerét. Ha ugrunk 5000 évet az időben, és az 1890-ben lezajlott újításokat vesszük górcső alá, szintén az immunonkológia egy sajátos korai alkalmazására bukkanunk, amikor is diftériás kutyák szérumával gyógyítottak meg más kutyákat, majd ezt 1891-ben embereken is kipróbálták.[20] Az immunterápia újkori története visszanyúlik a 19. század végére, amikor William B. Coley tumorregressziót figyelt meg, miután a daganatba húslét fecskendezett, ami baktériummal volt fertőzött.[21]

Kezdetek[szerkesztés]

Edward Jenner (1798), az immunológia atyja

Edward Jenner, az immunológia atyja, angol orvos és a himlő vakcina beadásáról (1798) ismert természetgyógyász.

Rudolph Virchow 1863-as időszaka óta a rák és az immunrendszer egymás mellett léteznek.

A gyulladás és a rák közötti funkcionális kapcsolat nem új. 1863-ban Virchow azt feltételezte, hogy a rák eredete krónikus gyulladás helyén volt, részben annak a hipotézisén alapulva, hogy az irritáló anyagok egyes csoportjai, a szöveti sérüléssel és az ezek által kiváltott gyulladással együtt fokozzák a sejtek proliferációját. A patológusok már akkoriban is megfigyelték, hogy helyileg krónikus gyulladás alakul ki, limforetikuláris infiltrátummal, amit a közelmúltban már Tumor Infiltrating Limfocitáknak (TIL) neveznek.

Az első szérumterápia (1890)

Az első orvos-terápiás beavatkozás, amelyet a betegség okának megértése és hatékony megcélzása segítségével alkottak meg a szérum terápia a diftéria (torokgyík) gyógyításával 1890-ben kezdődött. Emil von Behring 18541917 Orvosi Nobel-díj, 1901 és Kitaszato Sibaszaburó: „a szérumterápia terén végzett munkájáért, különösen annak a diftéria elleni alkalmazásáért, ahol úttörő munkát fejtett ki, és hatásos fegyvert adott az orvostudomány kezébe a betegség és a halál elleni küzdelemben”. A diftéria antitoxint, Bókay János ifj. (18581937), „nemzetközi felkérésre klinikailag ellenőrizte a Behring-féle diftériaellenes gyógysavó oltás hatását” 1894 októberében.

William Coley megnyitja az immunonkológia eszméjét (1891)

100 éve William Coley a Sloan Kettering intézet orvosa kimutatta, hogy egyes daganatok növekedését gátolni tudja Streptococcus és Staphylococcus baktériumok keverékéből készült vakcinájával. („Coley-féle toxin”). 1922-ben Bacillus Calmette Guerin tuberkulózis vakcinával stimulálta az immunrendszert, ezzel is ígéretes eredményeket ért el. A BCG-t a mai napig eredményesen használják felületes hólyagrák kezelésében.

A bakteriális toxinok első alkalmazása (1893)

Első ez irányú kísérleteit azután kezdte el, hogy észrevette, hogy azoknál a daganatos a betegeknél, akik streptococcus pyogenes fertőzésen estek át, a daganatuk gyakran visszafejlődött. Coley baktériumokból (Streptococcus pyogenes és Serratia marcescens) keveréket hozott létre, amit vakcinaként használt. Az első páciense egy fiatal férfi volt, akinek a rosszindulatú szarkómája eltűnt. A bakteriális toxinokkal végzett kezelés után a páciens teljesen meggyógyult, és csak 26 évvel később szívinfarktusban lelte halálát. Ezt követően Coley előrehaladott daganatos betegeknek adott be injekciót élő S. pyogenes baktériumokkal, mellyel olykor hosszan tartó gyógyulást tudott elérni. Mivel ez a kezelés súlyos mellékhatásokkal járt, a későbbiekben áttért a már említett elölt baktériumokból készített keverék használatára, amellyel hasonló eredményeket tudott felmutatni, és később róla Coley-féle toxinnak nevezték el.

Pfeiffer-jelenség: a humorális immunitás további bizonyítéka (1894)

Richard Pfeiffer emlékezetes az immunológiai és bakteriológiai kutatásokban, különösen a bakteriolízis jelenségében. Pfeiffer bemutatja a kolerabaktériumok gyors elpusztítását a korábban immunizált tengerimalacok sejtmentes szérumában. Ezt a felfedezést később bakteriolízisnek vagy „Pfeiffer-jelenségnek” nevezték.

Az immunkémia kialakulása[szerkesztés]

A molekulák szerepe az immunonkológiában (1900)

Paul Ehrlich német patológus oldal-láncelméletében több fontos ötletet vezet be, amelyeket az 1950-es évek közepén kifejlesztettek, ideértve azt a hipotézist is, hogy az antitestek a sejtfelszínen található meglévő receptorok.

A vércsoportok felfedezése (1901)

Karl Landsteiner felfedezi az A, B és O vércsoportokat, és megalapozza a vérátömlesztés orvosi gyakorlatát. Ez az osztrák (naturalizált amerikai) biológus és fiziológus is jelentősen hozzájárult annak megértéséhez, hogy az antitestmolekulák hogyan kombinálódnak az antigénnel és az antitestek specifikusságával kémiai szinten. Ezek a tanulmányok 1930-ban elnyerték az Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat.

A tumorsejtek sikeres átültetése állatokban (1903)

19011903-ban Leo Loeb, Kanadában és az Egyesült Államokban, valamint Carl Jensen, a Koppenhágai Mezőgazdasági és Állat-egészségügyi Intézetben sikeresen végezte a tumorátültetéseket patkányokban és egerekben.

Immunkémia (1907)

A svédországi kémikus és fizikus Svante Arrhenius megalkotja az „immunkémia” kifejezést, és feltételezi, hogy az antigén-antitestkomplexek reverzibilisek.

Paul Ehrlich bemutatja az immunrendszer figyelésének hipotézisét (1909)

Az az elmélet, hogy a daganatok abnormális szaporodása kontrollálható az immunrendszer által, nem új gondolat. Ehrlich feltételezte, hogy a szervezet belsejében lévő egyes molekulák képesek a daganatok elleni küzdelemre. Az immunrendszer megfigyelésének eszméje, azaz az immunrendszer kulcsszerepet játszik a tumorellenes szupresszióban, 2001-ig többen elfogadták, mások szkeptikusan álltak hozzá, amikor Robert Schreiber, Lloyd Old és mások már bizonyosan kísérleteztek a jelenséggel. Elsőként Paul Ehrlichben merült fel ez a feltételezés 1909-ben, hipotézisét azonban elvetették. Frank M. Burnet és Lewis Thomas az 1957-ben álltak elő a daganat „immunosurveillance” elméletével, amely szerint az immunrendszer és főként a T-sejtek egyik élettani feladata az abnormális daganatos sejtek felismerése és elpusztítása.[22][23] Évtizedekig tartó vitákat követően mára világossá vált, hogy az immunrendszer képes a különböző szöveti típusú daganatokra reagálni.

Az immundiagnosztika hajnala[szerkesztés]

Albert Coons immunfluoreszcenciát fejleszt (1941)

Albert Coons volt az immunofluoreszcencia úttörője, olyan technika, amely lehetővé teszi az orvosok és a biológusok számára specifikus antigének vagy ismeretlen antitestek azonosítását, amelyeknek ismert párjai különféle módon kapcsolódnak egy markerhez.

Az első adjuváns kifejlesztése (1942)

Jules Freund és Katherine McDermott kifejlesztik az első adjuváns, farmakológiai vagy immunológiai ágens, amely módosíthatja más hatóanyagok hatását. Adjuvánsokat adhatunk vakcinához az immunválasz módosítása céljából, nagyobb mennyiségű antitest stimulálásával és fokozott védelemmel, ezáltal csökkentve az injektált idegen anyag mennyiségét. Az adjuvánsok felhasználhatók a vakcina hatékonyságának javítására is, hozzájárulva az immunrendszer specifikus típusainak immunválaszának megváltoztatásához. Ma az adjuvánsok a rákellenes vakcinálási stratégiák egyik alapvető összetevője.

A fő hisztokompatibilis komplex (MHC) felfedezése (1946)

George Snell kongenikus egérvonalakat fejleszt ki - olyan állati törzseket, amelyek izogenikusak, kivéve egy adott keskeny és könnyen megfigyelhető genetikai kifejezést -, amelyek kulcsfontosságú szerepet játszottak a Major Histocompatibility Complex (MHC) meghatározásában.

Az antitesttermelés felfedezése plazmasejtekkel (1948)

Az Astrid Fagraeus plazmasejtekkel vagy plazmocitákkal végzett antitesttermelést mutat, majd később a B-sejtek termékeiként azonosítható.

A tumorimmunológia pillérei[szerkesztés]

Az antitestképződés új természetes szelekciós elmélete (1955)

Niels K. Jerne közzéteszi az ellenanyag-képződés természetes szelekciós elméletét, amely számos felfedezés és előrelépés sorozatának kezdetét jelzi, köztük David Talmage és MacFarlane Burnet klónszelekciós elméletének. kifejlesztését

Egérben tumorellenes immunválasz a megfelelő T-sejtek átvitelével átadható (1956)

Az 1950-es években a karcinogén metil-kolantrénnel idéztek elő szarkómát (kötőszövetekből kiinduló daganatot) kísérleti egerekben. Megfigyelték, hogy ha sebészileg eltávolítják a daganatot, és újra beültetik ugyanabba az egérbe, akkor kilökődés jön létre. Ha a tumort viszont egy másik (nem immunis) egérbe ültetik be, akkor a daganat növekedésnek indul, ez a tumornövekedés pedig meggátolható, ha az immunis egérből származó T-limfocitákat adunk be. Ezek alapján metil-kolantrén indukált tumorokban a daganatos egérben tumorellenes immunválasz alakul ki, amely a megfelelő T-sejtek átvitelével átadható egy másik, nem immunis egérnek.

A tumorimmunológia pillére (1956)

Richmond T. Prehn és Joan Main kifejlesztik a beltenyésztett egerek törzseit specifikus rákantigének kimutatására.

Interferon felfedezése (1957)

Alick Isaacs és Jean Lindenmann felfedezik az állati sejtek által termelt interferont, egy vírusellenes fehérjét. Három fő típusú interferont (I, II és III) azonosítottak. A vírusfertőzések elleni küzdelem mellett az interferonok is küzdhetnek a tumorokkal szemben.

A BCG vakcina ígéretes a rák ellen (1959)

Old. Lloyd J. és Baruj Benacerraf bizonyítják, hogy a tuberkulózis elleni oltóanyagként alkalmazott bacillus Calmette-Guérin (BCG) gátolja az egerek tumor növekedését. Ma a BCG vakcinát széles körben használják a felületes húgyhólyagrák első vonalbeli kezelésére.

Az interferonok és vírusok jelentősége a daganatok növekedésében[szerkesztés]

További bizonyíték a daganatellenes immunitásról (1960)

Richmond Prehn munkájára építve George Klein, Hans-Olof Sjogren, Klein Eva és Karl Erik Hellstrom a Stockholmi Karolinska Intézetből kutatnak egerekben, és további bizonyítékot szolgáltatnak arról, hogy a daganatok az immunrendszer felismerhetők, és hogy az immunválaszok tumorspecifikus és védő. A Karolinska Intézetben is Révész László beszámol további kísérletekről, amelyek bizonyítékot szolgáltatnak a tumorspecifikus antigénekre.

A fehérvérsejtek interferont termelnek (1961)

Ion Gresser beszámol arról, hogy a fehérvérsejtek, az úgynevezett leukociták, interferont termelnek.

Az interferon le tudja állítani a sejtek növekedését (1962)

Kari Cantell és munkatársai Werner Henle laboratóriumában először mutatták ki az interferon citotoxikus, nem vírusellenes aktivitását, ami arra utal, hogy az interferon képes elnyomni azokat a sejteket, amelyeket nem vírusfertőzöttek, például a ráksejteket.

Az új kísérlet alapul szolgál a jövő számára (1963)

Niels K. Jerne és Albert Nordin kifejlesztik az in vitro technológiát az antitestképző sejtek számozásához. Ez a technika továbbra is alapot szolgáltat az aktuális immunológiai vizsgálatokhoz, például az ELISPOT (Enzyme-linked ImmunoSPOT). Az ELISPOT az antigénspecifikus T-sejt-válaszokat méri, és fontos szerepet játszik a rákvakcinák és immunterápiák klinikai vizsgálatainak immunológiai monitorozásában.

Az első rákpecifikus antigént azonosítják (1964)

Garry Abelev és kollégái beszámolnak az alfa-fetoprotein (AFP vagy onkofetal protein, OFA) felfedezéséről a májrák és a csírasejt tumorok szérum markereként.

A herpesvírusok családjához tartozó Epstein Barr vírus a fertőző mononukleózisért felelős vírus, és részt vesz egyes epithelium daganatok és bizonyos típusú limfoma kialakulásában.

Az első vírus, amely emberben rákot okoz (1964)

Sir Anthony Epstein, Bert Achong és Yvonne M. Barr új herpeszvírust, később Epstein-Barr vírust (EBV) ismertek Burkitt-limfóma sejtjeiben. Később, Gertrude és Werner Henle, Sir Anthony Epstein szintén izolálja a Burkitt-limfóma sejtjeinek ágenseit, és beszámol arról, hogy ez az emberi herpeszvírus család új tagja, amely első alkalommal jelent egy vírust az emberi rák kialakulásában.

Új interferont azonosítottak (1965)

E. Federick Wheelock felfedez egy új vírusgátlót, mely ma interferon gammaként ismert (IFN-γ, II. típusú interferon, immuninterferon), amelyet a fitohemoagglutinin (PHA) hatására leukociták termelnek.

Nobel-díj a tumor-vírusok felfedezéséért és a prosztatarák hormonkezeléséért(1967)

Peyton Rous és Charles Huggins osztoznak a Nobel-díjon a tumor-vírusok felfedezéséért és a prosztatarák hormonális szabályozásáért.

Új kezelés akut limfoblasztos leukémiában (1967)

Herbert Oettgen beszámol az első L-aszparaginázos kezelésről akut limfoblasztos leukémia esetén.

Meghatározták az első sejtfelszín differenciálódási antigéneket (1968)

Ted Boyse és J. Lloyd J. régebben azonosítják a Ly-antigéneket (eredetileg LY-A és LY-B, később Ly-1, Ly-2 és Ly-3), az első sejtfelszíni antigéneket, így bevezetve a sejtfelszíni antigének (differenciáló antigének) koncepcióját. Ez a felfedezés közvetlenül a CD-hez (differenciálási klaszter) és a sejtfelszíni markerek használatához vezetett a normális és rosszindulatú sejtek megkülönböztetéséhez és osztályozásához. Lloyd J. Old és Eiichi Nakayama felfedték az LY-B / Ly-2 antigént, amelyet később CD8-nak neveztünk el. A CD8 sejtek, mint a gyilkos T-sejtek, az adaptív immunválasz egyik fő sejtje, és képesek közvetlenül megöli az idegen vagy veszélyes sejteket, beleértve a rákos sejteket.

Az interferon egerekben gyógyítja a rákot (1969)

Ion Gresser beszámol arról, hogy az interferon felhasználható egerek gyógyítására.

Az immunonkológia az orvostudomány új határa[szerkesztés]

Ezekben az években a tudományközösség teljes mértékben tisztában van az immunonkológia szerepével és potenciáljával, és új terápiás eszközként tekint a műtétre, a kemoterápiára, a radioterápiára és a rák kezelésére szolgáló biológiai terápiára.

A BCG vakcina melanóma regressziót okoz (1970)

Donald Morton jelentõs tumorregressziót jelent a melanóma betegekben a Bacillus Calmette-Guerin (BCG) beadása után.

T-sejtekről számolnak be (1970)

Richard K. Gershon és Kazunari Kondo demonstrálják a T-sejtek, a szupresszor T-sejtek szerepét az immuntolerancia indukálásában.

Nobel-díj az antitestek kémiai szerkezetére vonatkozó felfedezésekért (1972)

Rodney Porter és Gerard Edelman osztoznak az élettani vagy orvosi Nobel-díjban az antitestmolekulák kémiai szerkezetére vonatkozó felfedezésekért. Azt a következtetést vonták le, hogy minden antitestnek van egy közös fő szerkezete, amely egy konstans régiót és egy változó régiót tartalmaz, ez utóbbi nagy specifitást biztosít ezeknek a fehérjéknek.

A dendritikus sejtek felfedezése (1973)

Zanvil Cohn és Ralph Steinman felfedezik az antigénfelvételre specializálódott dendritikus sejtet, amely kulcsfontosságú szerepet játszik az adaptív immunitásban. Ezért a munkáért Dr. Steinman később elnyerte a Nobel-díjat a fiziológiában vagy az orvostudományban.

A daganatok immunreakcióval kapcsolatos vitája (1975)

Osias Stutman beszámol arról, hogy az immunszuprimált egerek, vagyis az egerek gátolt immunrendszere, nem valószínű, hogy rákot alakítanak ki a normál egereknél, ami azt jelenti, hogy az immunrendszer nem biztosít védelmet. Stutman munkája leplezi le a rák immunrendellenességének elméletét, és vele együtt a tumorimmunológia alapvető előfeltételét.

NK-sejteket (Natural Killer Cells; természetes ölő sejtek) azonosítottak (1975)

Svéd tudósok, Rolf Kiessling, Eva Klein és Hans Wigzell az egérben megtalálják a természetes ölősejteket (NK-sejteket vagy NK-limfocitákat); ezek a sejtek különösen fontosak, mert felismeri és elpusztítja a tumorsejteket és a vírusfertőzött sejteket. Két hónappal később Mikael Jondal jelentette be az emberi NK sejt azonosítását.

A technika lehetővé teszi a monoklonális antitesttermelést (1975)

Georges Kohler és César Milstein olyan technikát fejlesztettek ki, amely hibrid sejteket termel, amelyek képesek monoklonális antitestek létrehozására. A tiszta monoklonális antitest termelés terápiás célra elérhetővé vált 1975-ben, amikor Georges J. F. Köhler és Cesar Milstein hibridóma technológia segítségével állított elő monoklonális antitestet.

T-sejt növekedési faktort (TCGF) felfedeztik (1977)

Egereken végzett tanulmányok során Francis W. Ruscetti, Doris Morgan és Robert C. Gallo felfedezték a T-sejt növekedési faktort (TCGF), később interleukin-2 (IL-2) néven átnevezve, amely lehetővé teszi a normális limfociták hosszú távú növekedését és kiterjesztését. Ez az áttörés lehetővé teszi a kutatók számára, hogy izolálják a T-sejteket, és tanulmányozzák az őket érintő vírusokat.

Az első interferon klinikai vizsgálata a rákban (1978)

Az interferon-alfa első klinikai vizsgálata 14 rákos betegben. Ez a rák elleni biológiai kezelés első humán tesztje, melyet Jordan U. Gutterman vezetett be az MD Anderson Hospital és a Tumor Institute (jelenleg MD Anderson Cancer Center) Houstonban, Texasban

A fejlett rákterápia kezdete[szerkesztés]

Immunsejtterápiát a rák gyógyításában Rosenberg és munkatársai vezették be. Az 1980-as évek elején jelentették be eredményeiket, alacsony tumor regressziós értékekkel (2,6-3,3%). 1205 metasztatikus daganaton átesett beteganyagon, különböző típusú, aktív specifikus immunterápiát alkalmazva.

1980[szerkesztés]

Az aβ-T-sejt receptor első biokémiai leírása.

James P. Allison, Bradley W. McIntyre és David Bloch beszámolnak az αβ-T-sejt receptor első biokémiai leírásával.

1982[szerkesztés]

A LAK-sejtek (Lymphokine Activated Killer cells) első leírása

Steven A. Rosenberg először leírja az LAK sejteket, azaz az immunrendszerhez tartozó limfocitákat, és alapvetően az NK-sejtek (Natural Killer) aktivált formáját képviselik. Az aktiválás révén ezek a sejtek rendkívül hatékonyak destruktív aktivitásukban; például a normális természetes ölősejtekkel nem érzékelhető tumorsejteket az LAK sejtek elpuztthatják.

Első kezelés rituximabbal

A rituximab Fab doménje peptid epitóppal. Mesterséges monoklonális antitest, mely a B-sejtek sejtfelszínén található CD20 molekulát ismeri fel. Elsősorban a B-sejtes non-Hodgkin limfómák, a B-sejtes leukémiák és néhány autoimmun kórkép kezelésére használják
Ronald Levy jelentette a beteg első sikeres kezelését egy monoklonális antitesttel a B-sejtes limfóma idiotípusával szemben. Ez a rituximab rákellenes szer bevezetéséhez vezetett a gyógyszerpiacon.

Új antigének azonosítása citotoxikus T-sejtekből

Thierry Boon és a Ludwig-i Rákkutató Intézet brüsszeli kollégái új módszert dolgoznak ki azon tumorantigének azonosítására, amelyek T-sejt-válaszokat okoznak melanóma betegekben.

1983[szerkesztés]

T-sejt-antigén-receptor (TCR) azonosítása

Egy kutatócsoport, köztük Philippa Marrack, John Kappler és James P. Allison bizonyítékokat szolgáltat a T-sejt antigén receptor (TCR) azonosítására.

Gershont díjazták T-sejtes szupresszorok felfedezéséért

A New York-i Rákkutató Intézet Richard K. Gershon kapta "Coley Award" -ot a thymus eredetű T-sejtek immuntolerancia kiváltásában játszott szerepére vonatkozó tanulmányaiban. kutatása során T-sejt alpopulációk, például segítő T-sejtek azonosítása vezetett, amelyeknek a funkciója a B-sejtek (a csontvelőben termelt limfociták), a szupresszor T-sejtek (amelyek gátolják az immunválaszt) és a citotoxikus T-sejtek (amelyek közvetlenül támadásai rákos sejtek és átültetett szervek).

Az emberi papillómavírus (HPV) és a méhnyakrák közötti kapcsolat azonosítása

Harald Zur Hausen a méhnyakrák okozó ágensként azonosítja az emberi papillómavírust, ami a méhnyakrák megelőzésére szolgáló oltóanyagok kifejlesztéséhez vezet.

1984[szerkesztés]

Az interleukin-2, mint B-sejtes növekedési faktor azonosítása

Egyes kutatók azt bizonyítják, hogy az interleukin-2 (IL-2) a B-sejtek növekedési faktora is, és így stimulálja az immunrendszert a fertőzések és a tumorsejtek elleni küzdelemben.

TNF-α és TGF-β klónozása

A tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) és a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) humán génjeit, amelyeket 1975-ben Lloyd J. Old és Elisabeth A. Carswell azonosítottak, sikeresen klónozták.

Az interferonnal végzett első vizsgálatok a melanóma kezelésében

Edward Creagan és John M. Kirkwood elindítják a rekombináns interferonok első kísérleteit melanoma kezelésében.

A klinikai kísérletek azt mutatják, hogy a T-sejt képes megtámadni a tumorokat

Lloyd J.Old, Herbert F. Oettgen és Alexander Knuth vezetik az első olyan klinikai kísérleteket, amelyek azt bizonyítják, hogy a T-sejtek „képzettek” lehetnek a megállapított tumor felismerésére és támadására.

1985[szerkesztés]

T-sejtfelszíni fehérjék klónozása

Richard A. Axel laboratóriumában kutatók, köztük Leonard Chess és Dan Littman, klónozzák a CD4 [i] és CD8 [ii] T-sejtfelszíni fehérjék génjeit.

A TGF-β azonosítása és klónozása

Rik Derynck és munkatársai azonosítják és klónozzák a transzformáló növekedési faktort (TGF-β)

A tumor nekrózis faktor először rákos patogenezisében mutatkozott meg

Bruce Beutler és Anthony Cerami biztosítják a tumor nekrózis faktor szerepének első demonstrációját a rák patogenezisében.

Az immunglobulin-gén megtervezése

Susumu Tonegawa, Leroy Hood és munkatársai beszámolnak az immunglobulin-gének létrehozásáról, bemutatva, hogy ilyen számú antitest-mintázatot képesek ilyen korlátozott számú génekkel előállítani. Ezek az ötletek nagyon fontosak voltak a T-sejt-receptor szerkezetének és kialakulásának megértésében.

A LAK sejtek és az IL-2 sejtek a metasztázisok regresszióját indukálják a melanómában és a veserákban

IL-2 kristályszerkezete
Steven A. Rosenberg és munkatársai beszámoltak arról, hogy nagy dózisú IL-2 (interleukin-2) és LAK-sejtek (Lymphokine Activated Killer sejtek) kezelésével a metasztázisok regresszióját okozták melanómás és vesekarcinóma betegekben az immunterápiás kezelést követően.

Daganatellenes válasz nagy dózisú interleukin-2-vel

Steven Rosenberg és kollégái daganatellenes válaszokat figyeltek meg nagy dózisú interleukin-2-vel (IL-2) kezelt 10-ből.

Új felfedezés az immun-receptorokról

Larry Samelson bemutatja azt a jelenséget, hogy a T-sejt-receptor (TCR) a tirozin-kináz-útvonalakhoz kapcsolódik, és ez minden immunreaktor esetében igaz.

A TH1-TH2 modell leírása

Timothy Mosmann és Robert Coffman javaslatot tesz a segítő T-sejt működésének Th1-Th2 modelljére. A Th1 sejtek interferon gammát termelnek, amely fontos szerepet játszik a daganatellenes immunitásban és az intracelluláris kórokozók elleni védekezésben, miközben a Th2 sejtek IL-4, IL-5 és IL-13-at termelnek, amelyek védik a fertőzéseket és segítik az antitestválaszok közvetítését.

1986[szerkesztés]

Az első humanizált antitestek létrejöttek

Greg Winter az első humanizált antitestet állítja elő, az emberi egér antitest komplementaritási régiói helyett az egérből. A téli technikák olyan technikákat fejlesztettek ki, amelyek teljes mértékben humanizált antitestek előállítására szolgálnak terápiás célokra.

Bizonyíték arra, hogy a CD8 co-receptor szerepet játszik az antigén felismerésében a gyilkos T-sejtekben

Harald von Boehmer, Rose Zamoyska és Michael Steinmetz bizonyítják, hogy a CD8-co-receptor aktívan részt vesz az antigén felismerés folyamatában a gyilkos T-sejteknél.

A CTLA-4 beazonosított

LRBA és CTLA4 ellenőrzőpontok

A CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita antigén 4), a citotoxikus T-sejtekben expresszált transzmembrán fehérje receptor. 1987-ben a kutatók azonosították a citotoxikus T-limfocita antigén 4-et (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4, CTLA-4). Allison úgy gondolta, hogy a CTLA-4 megvédi a T-sejteket a támadó tumorsejtektől. Azon tűnődött, vajon a CTLA-4 blokkoló lehetővé tenné-e az immunrendszert arra, hogy ezeket a támadásokat kivédje. 1996-ban Allison azt találta, hogy a CTLA-4 elleni antitestek lehetővé tették az immunrendszert arra, hogy elpusztítsa a daganatot kísérleti egerekben.[24]

T-sejt anergia antigénspecifikus formájának első leírása

Marc Jenkins és Ron Schwartz először a T-sejt anergia antigénspecifikus formáját írják le.

Az első páciens kezelése autológ tumor-infiltráló limfocitákkal és IL-2-vel kombinálva melanómában

Steven A. Rosenberg és kollégái az első autológ tumor-infiltráló limfocitákkal kezelik interleukin 2-vel (IL-2) kombinációban, jelentették a tumor regresszióját 15 melanóma beteg közül 9-ben.

Haladás a fejlett terápiákban rák esetén

Steven A. Rosenberg kezeli a LAK sejteket és az interleukin 2 sejteket 157 fejlett rákos betegben, 9 beteg teljes regressziójával és 20 beteg esetében jelentős tumorcsökkentéssel (50% vagy ennél több).

1987[szerkesztés]

Nobel-díj az ellenanyag-sokféleség felfedezéséért

A Nobel-díjat a fiziológiában vagy az orvostudományban Susumu Tonegawának ítélik oda, mert felfedezte az ellenanyag-sokféleség genetikai elvét.

Új felfedezések a sejtek túléléséről és haláláról

David Vaux, Suzanne Cory és Jerry Adams bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a sejtek túlélése a sejtproliferációtól függetlenül szabályozott, és hogy a megromlott sejtek halála, hasonlóan a fokozott proliferációhoz, kulcsfontosságú lépés a rák kialakulásában.

1988[szerkesztés]

CTLA-4 klónozása

A T-sejtek APC-sejtek interakciójában szerepet játszó CTLA-4 (citotoxikus T-limfocita társult antigén-4), a kostimuláló molekulát először klónozzák.

A p53 génmutációk legfontosabb szerepének felfedezése a rák kialakulásában

p53 ábra. A p53-ban ismert proteintartományok vázlata (NLS = nukleáris lokalizációs jel)
Bert Vogelstein és kollégái felfedezik, hogy a p53 génmutációk kulcsszerepet játszanak a leggyakoribb rákos megbetegedések kialakulásában. A p53-at úgy írják le, mint "a genom őre ", mert szerepet játszik a stabilitás megőrzésében a genomi mutáció megakadályozásával.

Interleukin-12 (IL-12) beazonosítják

IL-12 kristályszerkezete
Giorgio Trinchieri és csapata a Philadelphiai Wistar Intézetben azonosítja az interleukin-12-t (IL-12), amely segít a szervezet fertőzésekkel és rákokkal szembeni rezisztenciájának szabályozásában.

A T-test megközelítés első alkalmazása

Zelig Eshhar és munkatársai először használják a T-test megközelítést a T-sejtek átirányítására a tumorsejtek felismerésére és támadására.

Első bizonyíték az immunrendszer fontosságára a genom megőrzésében

Thierry Boon és Etienne De Plaen klónozzák a CTL által felismert antigént kódoló gént, és bemutatják, hogy a tumantigén pontmutációval generálódik. A Christophe Lurquin-nal együttműködve azt is kimutatták, hogy a CTL felismeri a mutált maradékot hordozó peptidet. Ez az első olyan munka, amely megmutatja az immunrendszer kulcsfontosságú szerepét a genom integritásának megőrzésében, és arra a koncepcióra vezetett, hogy a mutációkat hordozó sejtek immunogének. A kutatók által végzett kutatások azt a technológiát is megteremtették, amelyet később a CTL által felismert humán tumorantigének klónozására használtak.

A CD28 T-sejtes kostimulációban betöltött szerepe felderült

Carl June, Craig B. Thompson és munkatársai bemutatják a CD28 fehérje szerepét a T-sejtek kostimulációjában.

1989[szerkesztés]

T-sejt aktiváció biokémiai iniciátorai fedezhetők fel

Christopher E. Rudd és Stuart F. SIhlossman felfedezik a T-sejt aktiválás biokémiai iniciátorát, a CD4- és CD8-p56lck komplexeket.

A P53 gén mutációi szerepet játszanak az emberi rák kialakulásában

Bert Vogelstein és munkatársai azt állítják, hogy a p53-gén mutációi szerepet játszanak számos gyakori emberi daganat kialakulásában.

PRR: a veleszületett immunitás kémiai receptorai

Charles Janeway bemutatja azt a hipotézist, hogy az immunrendszer komponensei, különösen az antigén-prezentáló dendritikus sejtek megkövetelik, hogy az adjuvánsokban lévő mikrobiális ingerek aktiválódjanak és megszerezzék az antigénspecifikus limfocitákból származó produktív válaszreakciókat. A fertőzés felismerésével történő ilyen aktiválás nélkül az immunrendszer figyelmen kívül hagyja vagy akár toleránsvá válik az antigénekkel szemben. Azt is javasolja, hogy a kórokozó-hozzárendelt molekuláris minták evolúciósan megőrzött jellemzőit az immunrendszer érzékeli egy PRR-k (receptorképző felismerő receptorok) speciális receptoraival

Jelutak jelentőségének előtérbe kerülése[szerkesztés]

1992[szerkesztés]

A peptidek első jellemzése spektrometriával

Don Hunt és Victor Engelhard az MHC I. osztályú molekulák peptidek első jellemzését mutatják tömegspektrometriával.

ZAP-70 felfedezett

Arthur Weiss és munkatársai beszámolnak a Z-70-ből, a T-sejtekben általában kifejeződő fehérjéről (és alapvető fontosságú a T-sejtek jelátvitelére) és az NK-sejtekben.

Első lokoregionális perfúzió melanoma és szarkóma betegekben

Ferdy Lejeune és munkatársai beszámoltak a lokoregionális perfúzió első vizsgálatáról tumor nekrózis faktorral melanoma és szarkóma betegekben.

Egy egér modell kifejlesztéséig egy TNF-α felszabadulási vizsgálathoz tumorantigén klónozással

Lloyd Old, Thierry Boon és munkatársai kifejlesztik a TNF felszabadulási vizsgálatot olyan egér rendszereknél, amelyekben a tumor nekrózis faktor T-sejtek általi felszabadulását felhasználhatják a specifikus T-sejtek felismerésének értékelésére, megkönnyítve a humán tumor antigének klónozását.

A STAT jelzőút azonosítása

Xin Yuan Fu és James E. Darnell Jr. jelentették be a STAT géncsalád felfedezését és az első két STAT család tagjának, a STAT1 és a STAT2 klónozását. A STAT jelátviteli út felfedezése jelentős tudományos áttörés, mivel részt vesz az immunitás szabályozásában, fejlődésében és a rákos megbetegedésben.

CD28 / CTLA4 jelátviteli mechanizmusok lebontása

James Allison hozzájárul a CD28 / CTLA-4 jelátviteli mechanizmusok tisztázásához, és olyan molekulát azonosít, amely gátolja a T-sejtek aktiválódását bizonyos típusú ráksejtekhez társítva.

A tolerancia indukció demonstrációja a kostimuláció blokkolásával

Jeffrey Bluestone és kollégái a toleranciaindukció első demonstrációját nyújtják a kostimulációs blokád miatt. Ezek a vizsgálatok bemutatják a CTLA-4 Ig funkcionális hatásait potenciális tolerogénként, és a CD86 felfedezéséhez és a szelektív immunszupresszív gyógyszer abatacept kialakulásához vezetnek.

1993[szerkesztés]

A fő hisztokompatibilitási komplex II

Theodore S. Jardetzky és mások a major histocompatibility komplex (MHC) II. Osztályú molekulák háromdimenziós kristályszerkezetét írják le szuperantigén jelenlétében.

A GVAX vakcina az immunrendszer serkentésére talált

Drew Pardoll, Glenn Dranoff, Jaffee Elizabeth, Hyam Levitsky és mások bizonyítják, hogy a granulocita-makrofág kolóniát stimuláló faktor (GM-CSF) sugárkezelése és genetikailag módosított vakcinája egérmodellekben tumorellenes immunitást indukálhat. Ezt a vakcina később GVAX néven ismert.

Melanoma antigének felfedezése

Giorgio Parmiani az első, aki egyértelműen kimutatja, hogy a T-sejtek által felismert humán melanoma antigének közé tartoznak a normális melanocita családba tartozó molekulák. Ezeknek az antigéneknek a molekuláris tulajdonságait egy évvel később a Ludwig Institute of Cancer Research Brüsszelben, a National Cancer Institute és a Thierry Boon (Melan-A) Steve A. Rosenberg (MART-1) írta le. Ezeket a fontos felfedezéseket később a melanoma immunterápiás kezelésére fejlesztették ki.

Új felfedezések a CD4 + T-sejtek aktiválásában

Kenneth M. Murphy és Anne O'Garra felfedezik, hogy dendritikus sejtek és makrofágok szükségesek a CD4 + T-sejtek T-helper 1 (Th1) aktiválásához.

Az első tirozináz eredetű tumor antigén felfedezése

Vincent Brichard, Thomas Wölfel és Thierry Boon azonosítja az első CTL-specifikus tumor antigént, amely a tirozináz proteinből, a keringő melanoma sejtekben található enzimből származik.

Az első gátló receptor azonosítása

Lorenzo Moretta és munkatársai beszámolnak a természetes gyilkos (NK) sejtek felszínén expresszált gátló receptorok azonosításáról.

1994[szerkesztés]

Első demonstráció a monoklonális antitestekkel végzett kezelés során

Alan Houghton, Carl F. Nathan és munkatársai először azt bizonyítják, hogy a monoklonális antitestekkel végzett kezelés reprodukálható, daganatellenes reakciókat eredményezhet a szolid tumorokban szenvedő rákos betegekben.

Az oldható antigén-prezentáció felfedezése

A gyulladásos reakció kezdeti szakaszában a sérülés vagy fertőzés helyére felvett makrofágok M1-fenotípussal rendelkeznek. Proinflammatorikus és stressz mediátorokat és citokineket termelnek, mint például a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), interleukin (IL) -1 és -12, interferon gamma (IFN-γ), az enzimtermelő nitrogén-oxid (iNOS) (ROS). Ezek a makrofágok proinflammatorikus és antimikrobiális hatásúak, és mátrix degradációhoz és szöveti pusztuláshoz vezetnek. A sérülés felbontási fázisában ezek az M1 makrofágok különböző citokin és kemokin repertoárból származnak, beleértve az IL-10-et, transzformáló növekedési faktor bétát (TGF-β), mátrix metalloproteinázokat (MMP-ket), argináz-1-t (Arg1), a metalloproteinázok szöveti inhibitorait (TIMP) és az érrendszeri hámsejt-növekedési faktort (VEGF). Ezek az M2 makrofágok gyulladáscsökkentő hatással bírnak, elősegítik a véredényképződést (angiogenezis), a mátrix szintézisét és a szövet felújítását
Antonio Lanzavecchia megállapítja, hogy az oldható antigén, tenyésztett humán dendritikus sejtek hatékony bemutatását Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) és az interleukin 4 (IL-4) fenntartja, és a tumor nekrózis faktor alfa szabályozza.

A tirozin kináz család új tagjának felfedezése, a JAK-3

A JAK3-jelút
John J. O'Shea és munkatársai azt találták, hogy a JAK-3, a nem-receptor tirozin kináz család új tagja. Részt vesz a szignáltranszdukcióban, melyet számos citotoxin közvetít, amelyek különböző mértékben részt vesznek a hematopoietikus sejtek érésében és differenciálódásában és az immunrendszer szabályozásában. Az interleukin-2 receptorhoz (IL-2R) kötődik a humán perifériás vér T-sejtekhez és a természetes gyilkos sejtekhez. Az interleukin-2 (IL-2) kölcsönhatása a JAK-3 foszforilezéséhez és aktiválásához vezet.

A keringő vér PDC-részhalmazát felfedezik

Ralph Steinman és Nina Bhardwaj felfedezik a plazma-toxid dendritikus sejt (pDC) részhalmazát a keringő vérben.

A MAGE-A3 gén felfedezése

Benoit Van den Eynde, Pierre van der Bruggen, Gaugler Béatrice és Thierry Boon vakcinát tesztelnek olyan metasztatikus melanómás betegeknél, akik a MAGE-3 által kódolt és a HLA-A1 által kódolt antigén peptidet használják. A MAGE-A3 fehérjével végzett vakcináció nagy terápiás hatást mutatott, és a későbbi években számos klinikai vizsgálatban alkalmazták.

Új felfedezések az interferonról

James Darnell, George Stark és Ian Kerr jelentést készítettek az interferon relevanciáját igazoló tanulmányokról, amelyek a szignálkereskedelem felderítését a sejtfelszínről a magra terjesztették.

Új géncsaládok azonosítása: MAGE, BAGE ÉS GAGE

A Thierry Boon által vezetett tudósok azonosítják a rákos germinációs gének új családjait: a MAGE, a BAGE és a GAGE. Ezek a gének sok tumorban expresszálódnak, és a normál szövetekben csendben maradnak, kivéve a férfi csíravonal sejteket. Sok ilyen gén kódolja a T-sejtek által felismerhető tumorspecifikus antigéneket.

NKT-sejtet fedeztek fel

Albert Bendelac olyan NKT-sejteket fedez fel, amelyek mind a T-sejt, mind az NK-sejtpopulációk jellemzőivel rendelkeznek. Valójában az NKT-sejtek expresszálják az α-típusú antigénreceptorokat, például a T-sejteket, bár (a T-sejtektől eltérően) a receptort nem szomatikus rekombináció hozza létre, hanem csíravonal-kódoltak, mint az NK-sejt receptorok.

1995[szerkesztés]

Felismerték a JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepét

Paul Rothman bemutatja a JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepét malignus tumorokban.

A melanoma-metasztázisok regresszióinak első sóit jelentették

Marie Marchand és Thierry Boon jelentették a melanómasejtek klinikai regressziójának első eseteit MAGE-A3 peptiddel végzett vakcinálás után. A regresszió egyéb eseteit néhány évvel később jelentik, megerősítve ezeket az ígéretes klinikai eredményeket.

Az adapter-fehérje SLP-76-t fedezték fel

Gary Koretsky és munkatársai felfedezték az SLP-76 citoszolikus adapter fehérjét.

Új felfedezés a CD4 + ÉS CD25 + Treg sejteken

Shimon Sakaguchi leírja a természetes CD4 + és CD25 + Treg-sejteket és azok szerepét az immunszupresszióban.

Tretinoin által jóváhagyott mi élelmiszer-és gyógyszer-adminisztráció

Az A-vitaminból származó retinoin-retinoinsavat az US Food and Drug Administration hagyja jóvá akut promyelocytás leukémia kezelésében.

1996[szerkesztés]

A melanomás betegek esetében az első jelentős javulás jelentett

John M. Kirkwood jelentése szignifikáns javulást mind a túlélés, mind a relapsus arány tekintetében a nagy dózisú interferon alfa-2b-vel kezelt melanomában szenvedő betegek esetében.

Megerősített immunválasz GM-CSF-vel

Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth német tudósok megerősített immunválaszt adtak granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktorral (GM-CSF).

Tumor elutasítás James P. Allison és Matthew Krummel kimutatták, hogy a CTLA-4 molekulával szembeni monoklonális antitest a tumor elutasítását eredményezheti, és ez az elutasítás egy második daganatsejt-expozíció után is előfordul.

Új felfedezések az aktivált T-sejtek transzkripciós faktorán

Anjano Rao és munkatársai bizonyították, hogy az NFAT1 (aktivált T-sejtek nukleáris faktora) transzkripciós faktor negatívan befolyásolja az immunválaszt.

Új gyógyszereket engedélyeztek

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a topotekánt metasztatikus petefészekrák és irinotekán kezelésére metasztatikus végbélrák kezelésére.

1997[szerkesztés]

A veleszületett és az adaptív immunválaszok közötti hiányzó kapcsolat felfedezése

Ira Mellman, Ralph Steinman, Shannon Turley és Antonio Lanzavecchia az első egyértelmű bizonyítékot szolgáltatják arra vonatkozóan, hogy a dendritikus sejtek érése mikrobakészítmények vagy proinflammatorikus mediátorok hatására történik, aktiválva az antigén prezentációt és a feldolgozási kapacitást. Megmutatva, hogy a veleszületett immunitással társított ligandok lehetővé teszik a dendritikus sejtek T-sejt válaszok indítását, ez a munka szolgáltatta a legfontosabb hiányzó kapcsolatot a veleszületett és az adaptív immunválaszok között.

Az IKK-1 és az IKK-2 IKK kinázok klónozása

Frank Mercurio és Anjana Rao beszámolnak az IKK-1 és az IKK-2 IκB kinázok klónozásáról, az NFκB transzkripciós faktor két kulcsszabályozójáról.

Autológ hő-sokk fehérje peptid vakcinák felfedezése

Yasuaki Tamura kimutatta, hogy egy 96 kDa-os hősokkproteint (Hsp) tartalmazó fehérje-peptidkomplex alkalmazható oltóanyagként az egerek széles daganatos tartományának kezelésére.

Két új monoklonális antitest, amelyet az US FDA hagyott jóvá

Az US Food and Drug Administration két új monoklonális antitestet jóváhagy: a rituximabot, amely a B20-sejt non-Hodgkin limfóma és a daclizumab, az első humanizált monoklonális antitest kezelésére irányul.
Rituximab hatásmechanizmusa. A három fő független mechanizmus az (1) antitestfüggő sejtes citotoxicitás (ADCC), (2) komplement mediált citotoxicitás (CMC) és (3) apoptózis; a részegység panel a CD20 szerkezet és a rituximab vázlatos ábrázolása

1997-ben a rituximab (Rituxan® és MabThera®) az első antitest a rák kezelésére, amit az FDA engedélyezett follikuláris limfóma kezelésére. Emellett az engedélyezés mellett 11 más ellenanyagot hagytak jóvá rák kezelésére alemtuzumab (2001), (Campath, MabCampath), ofatumumabra (2009), (Arzerra, HuMax) és ipilimumab (2011), (Yervoy).

Az immunszelekció első bemutatása antigénspecifikus citotoxikus T-sejtek jelenlétében

Néhány franciaországi kutató, köztük Jaeger Elke, Dirk Jaeger, Julia Karbach és Alex Knuth biztosítják az immunszelekció első demonstrációját in vivo antigénspecifikus CTL jelenlétében.

Új tumor nekrózis faktor receptorok felfedezése

Yongwon Choi, Ralph Steinman és mások azonosítani egy új család receptorai a tumor nekrózis faktor, kezdetben az úgynevezett transz és későbbi nevén RANKL, bemutatva a szerepe az immunrendszer és a csont, valamint a csontrák myeloma multiplex.

A GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor szerepét fedezték fel

Richard Flavell azt mutatja, hogy a GATA3 / STAT6 transzkripciós faktor indukálja a naiv CD4 + T-sejtek differenciálódását a Th2 sejtekbe, és tovább növeli a Th2 választ az Il-4 termelés stimulálásával.

A TLR4 szerepe az immunválaszban feltárt

Charles A. Janeway és Ruslan Medzhitov bizonyítják, hogy az útdíj-szerű receptor 4 (TLR4) képes közvetíteni az immunválaszt.

1998[szerkesztés]

A c-Rel fehérje felfedezése

Hsiou-Chi Liou és munkatársai úgy találják, hogy a c-Rel fehérje elengedhetetlen a B limfocita túléléséhez és a sejtciklus progressziójához, és kulcsszerepet játszik a T-sejt aktiválásában és proliferációjában.

Immunológiai szinapszis létrejötte

Abraham Kupfer leírja a SupraMolecularis Activation Cluster (SMAC) háromdimenziós struktúráját, az antigén-prezentáló sejt és a limfocita közötti kapcsolatot; az SMAC-t később felveszik az immunológiai szinapszisra, amelyet Arash Grakoui, Michael Dustin, Paul Allen és Andrey Shaw tovább tisztáz.

Új felfedezések a tumor specifikus citotoxikus limfocitákon

Vincenzo Cerundolo, Pedro Romero és munkatársai azt bizonyítják, hogy a vírusspecifikus CTL-kkel ellentétben a tumorspecifikus limfociták legmagasabb gyakorisága megtalálható a tumorban infiltrált nyirokcsomókban. E vizsgálatok kiterjesztése vitiligótabetegekre és MHC I. osztályú tetramerek alkalmazására, azt is mutatják, hogy a perifériás vér limfocitákban a citotoxikus T-sejtek gyakoribbak, mint a melanocitaspecifikus bőrmolekulák. Ezek az eredmények a tumorimmunitás és az autoimmunitás közötti interphase-t illusztrálják, mivel számos tumor antigén fehérjét ko-expresszálnak a normális és tumorsejtek.

Egy mérföldkőnek számító tanulmány a CD8 + T-sejtekről

Haruo Ohtani és csapata a Kitasato Egyetem Orvosi Karán publikáltak egy tanulmányt, amely bemutatja a tumor-beszivárgó CD8 + T-sejtek jelenlétének és a vastagbélrákos prognózisnak a kapcsolatát. A japán csapat különösen azt jelezte, hogy a CD8-pozitív T-sejtek felhalmozódása a daganaton belül javult a túlélésen, míg ugyanazon sejtek felhalmozódása a tumor perifériáján nem korrelál a túléléssel.

1999[szerkesztés]

A T-sejt-receptor kristályszerkezetét meghatározták

Ellis L. Reinherz és munkatársai leírják a T-sejt receptor kristályszerkezetét peptid és MHC II.

A Stat-5 fehérjék T-sejtes jelátvitelben játszott szerepének bemutatása

James N. Ihle és munkatársai azt bizonyítják, hogy a Stat-5 fehérjék kulcsszerepet játszanak az IL-2 jelátvitel közvetítésében a limfocitákban.

T-reg sejtek és az immunválasz

Eiichi Nakayama és munkatársai beszámolnak arról, hogy a szabályozó T-sejtek (T-reg) részt vesznek a tumor-immunválaszában.

Bizonyíték arra, hogy a PD-1 receptor egy immunellenőrző pont

Tasuku Honjo és munkatársai azt állítják, hogy a PD-1 knockout egerek autoimmun szindrómát alakítanak ki, ami azt sugallja, hogy a PD-1 receptor egy immunellenőrző pont

Az 1990-es években fedeztek fel egy molekulát, amelyet haldokló T-sejteknek neveztek, amit az úgynevezett programozott sejthalál 1 vagy PD-1 (Programmed Death – programozott sejthalál) néven vált ismerté. Olyan antitest, amely a célzottan PD-1-ként fejlesztették 2008-ig több ráktípus gyógyítására. 2013-ban a klinikusok arról számoltak be, hogy 300 betegből felének visszafejlődött a daganata, ahol 31%-a melanóma, 29%-a veserák, 17%-a tüdőrák.[25]

Az immunonkológia a klinikumban[szerkesztés]

2001[szerkesztés]

Két új ligandum azonosítása a PD-1 számára

A kutatók két ligandumot azonosítottak a PD-1-re: a LiPing Chen és a Tasuko Honjo, valamint a Drew Pardoll és Tasuko Honjo által felfedezett B7-DC fehérje vagy PD-L2 által leírt B7-H1 fehérje (más néven PD-L1 B7).

Imatinib-mezilát krónikus myeloid leukémia ellen

Az imatinib-mezilát hatásosnak bizonyult a krónikus myeloid leukémia (CML) kezelésében. Ez az első olyan rákellenes szer, amelyet kifejezetten a molekulaszerű defektus céljára fejlesztettek ki, amely az emberi rák egy bizonyos típusát okozza (LMC ebben az esetben). Az imatinib-mezilát példája azt mutatja, hogy a tumor alapjául szolgáló genetikai elváltozások megértése előfeltétele a hatékony terápiák kialakulásának.

Az alemtuzumab a krónikus nyirokrendszeri leukémia miatt engedélyezett

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja az alemtuzumabot, a humanizált monoklonális antitestet krónikus nyirokcsomó leukémia kezelésére.

A hólyag karcinóma kezelésében hatásos interferon alfa 2B és BCG vakcina kombinációja

Michael O'Donell beszámol az interferon alfa 2b és BCG (bacillus Calmette-Guérin) vakcina kombinációjának hatékonyságáról, akik refrakter húgyhólyag-karcinómában szenvednek.

NK-sejtek: a tumorsejt-felismerés új mechanizmusának azonosítása

David Raulet és Lewis Lanier külön kutatások után azt mutatják, hogy a natív gyilkos sejt aktiváló receptor NKG2D ligandumokat expresszáló sejtes tumorokat természetes vírussejtek in vivo pusztítják el, és új mechanizmust hoznak létre a természetes ölősejtek tumorsejtek felismerésére.

A nyomvonal kritikus szerepe a rák immunológiai megfigyelésében

Mark J. Smyth és más kutatók biztosítják az első bizonyítékot a TRAIL (tumor nekrózis faktorral kapcsolatos apoptózis-indukáló ligand) kulcsszereplőjére a rák immunológiai megfigyelésében.

Új eredmények a rák immunológiai megfigyelés elméletéről

A rák immunológiai megfigyelés elméletét Robert D. Schreiber, Lloyd J. Old és Mark J. Smyth publikációi újjáélesztik, akik azt mutatják, hogy az interferon-gamma (IFN-γ), IFN-γ receptor vagy IFN-γ termelő sejtek vagy perforin, fokozott érzékenységet mutattak a B-sejtes limfóma számára. Ezek a vizsgálatok segítik az immunrendszer relevanciáját a rák kialakulásában, és újraszervezik a rák immunológiai megfigyelés elméletét.

2002[szerkesztés]

Az Fc receptor polimorfizmus felfedezései

Az Fc receptor polimorfizmusban szenvedő betegek jobb klinikai választ mutatnak a CD20-specifikus és EGFR-specifikus monoklonális antitestekre, ami arra utal, hogy az Fc-receptor által közvetített immunválaszok döntő szerepet játszanak a tumorellenes aktivitásukkal szemben.

Peptid vakcinák IV. Stádiumú melanoma esetén

Pramod Srivastava, Giorgio Parmiani, Michele Maio és munkatársai beszámoltak arról, hogy a gp96 hősokkfehérjével végzett immunizálás a IV. Stádiumú melanomában szenvedő betegeknél regressziót okoz, anélkül, hogy immunizálódott nemkívánatos események lennének.

A CD1-molekulák lipidkötésére vonatkozó felfedezések

Vincenzo Cerundolo és munkatársai beszámoltak a CD1-molekulák lipidkötésének szerkezeti, kinetikai és funkcionális analíziséről. Annak érdekében, hogy betekintést nyerjünk a CD1 molekulák szerkezetébe és működésébe, a kutatók két új átrendező protokollt alkalmaztak, és képesek voltak megoldani a CD1b molekulák kristályszerkezetét különféle lipidantigénekkel és CD21d molekulákkal, amelyeket a természetes gyilkos T-sejt-agonista alfa-galaktosilceramid. Ezek a struktúrák elsőként felderítik a CD1b ligandum-kötő mechanizmusát négy egymással összekapcsolt hidrofób csatornán keresztül, amelyek egyedülálló adaptálhatóságot tesznek lehetővé ahhoz, hogy a ligandumok széles tartományát mutassák, és a CD1d molekulák képesek legyenek konformációs változásokon át.

A TCR jelzés leírása

Larry Samelson és munkatársai leírják a T-sejt-receptor (TCR) mikroklaszterek jelátviteli útvonalát, amely enzimeket és adaptermolekulákat is tartalmaz.

További bizonyíték arra, hogy az IL-2 hatékony szabályozó T-sejt stimulátor

Egy kutatócsoport azt bizonyítja, hogy az interleukin-2 (IL-2) hatékony szabályozó T-sejt stimulátor. Az IL-2 citokin szükséges jel a Tregok kifejlődésére, túlélésére és expanziójára, amelyek szabályozzák az önreaktív limfocita válaszokat, ezáltal megakadályozzák az anémia, az enteritis és más autoimmun következményeket.

Az adoptív T-sejtes terápia által indukált tumorregresszió első demonstrációja

Két különálló vizsgálat azt mutatja, hogy az adoptív T-sejtes terápia először előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél okozhat tumor-regressziót. A terápiát a betegek T-sejtjeinek bevonásával végezték, így a sejtek képesek felismerni a specifikus antigéneket, hogy elpusztítsák őket, és újra beadják őket a szervezetbe.

A monoklonális antitesteket alkalmazó első kísérletek megjelentek

A Journal of Clinical Oncology az első vizsgálatok során jelentéseket publikált a monoklonális antitestek alkalmazásával a CTLA-4 blokád indukálására melanóma betegekben.
Az első radionuklid-kapcsolt monoklonális antitest, amelyet a non-Hodgkin limfóma kezelésére engedélyeztek

Az első, radionuklidra kapcsolt monoklonális antitestet (ibritumomab tiuxetan) az US Food and Drug Administration jóváhagyta a B-sejtes non-Hodgkin limfóma egyes formáinak kezelésére. Az antitest az egészséges és rosszindulatú B-sejtek felületén jelen lévő CD20-antigénhez kötődik, de nem az elődein. A radionuklidra kapcsolt antitest megöli az ilyen sejteket és a környező sejteket. Ezenkívül ugyanaz az antitest képes kiváltani az antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitást (ADCC), a komplementfüggő citotoxicitást (CDC) és az apoptózist. Ezek a beavatkozások a non-Hodgkin limfóma betegek testéből származó B-sejtek elnyomását okozzák, és lehetővé teszik az egészséges B-sejtek új populációjának kialakulását.

2003[szerkesztés]

A tumor immunitás és az eredmények közötti kapcsolat

George Coukos és kollégái biztosítják az első adatokat, amelyek a daganatellenes immunitás és a petefészek-karcinóma kimenetele közötti összefüggést mutatják be, bizonyítva, hogy a daganat által infiltráló limfociták jelenléte az elsődleges daganatban szigorúan összefügg a páciens túlélésével.

CTLA-4-specifikus antitest felfedezései

Egy CTLA-4-specifikus antitest fokozott melanomás betegeknél klinikai regressziót indukál, de immunválaszt okozó toxicitást is okoz.

Az antigénspecifikus CD4 és CD8 T-sejtek felfedezései

Vincenzo Cerundolo és munkatársai azt bizonyítják, hogy az invariáns természetes gyilkos T (NKT) sejtek antigén fehérjével együtt történő injekciója fokozza az antigénspecifikus CD4 és CD8 T-sejtválaszokat. Ezt a mechanizmust klinikai vizsgálatokban tesztelték az tumorspecifikus T- és B-sejtes válaszok indítására.

Az IDO felfedezései növelik az oltóanyag hatékonyságát

Benoit Van den Eynde bizonyítja, hogy a tumorok gyakran triptofán-degradáló enzim indolamin-2-dioxigenáz (IDO) expresszálódnak, amely lehetővé teszi a tumorsejtek számára, hogy ellenálljanak az immunválaszt elutasításnak. Ezt a munkát további kutatások követik az IDO-gátlókkal szemben, javítva a vakcina hatékonyságát a rák ellen.

Új rák immunterápiás osztálya, Michele Maio Sienában

Michele Maio az újszülött Rák Immunterápiás Osztályának első igazgatója a Sienai Egyetemi Kórházban (Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, AOUS), az immun-onkológiai referenciaközpont nemzeti és nemzetközi szinten.

Felfedezések a Foxp3-ban

Shimon Sakaguchi és kollégái beszámoltak arról, hogy a Foxp3 transzkripciós faktor (P3-es szekrénydoboz) jelentős fiziológiai funkcióval rendelkezik az immunválasz szabályozásában, mivel ez biztosítja az immunológiai toleranciát és megakadályozza az autoimmunitást. Nem sokkal később Alexander Rudensky, Roli Khattri és Fred Ramsdell egy munkát adtak ki a "Nature Immunology" munkájában, amelyben jelentették, hogy a Foxp3 a CD4 + CD25 + szabályozó sejtekkel fejeződik ki, és kifejti a fejlődését és működését.

A Tositumomab non-Hodgkin limfóma kezelésére engedélyezett

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a halál nélküli egér sejtekből származó anti-CD20 IgG 2a monoklonális antitestet tositumomab, a follikuláris limfóma (non-Hodgkin limfóma) kezelésére.

A daganat és immunrendszer közötti egyensúlyi állapot létezésére egy 2003-ban megjelent tudományos közlemény szolgáltatott bizonyítékot, amelyben a szerzők arról tudósítottak, hogy egy vesetranszplantáció során a recipiensben úgy alakult ki végzetes melanóma (festéksejtes bőrdaganat), hogy a donorból átültetett vesében reaktiválódtak az alvó melanóma sejtek. A recipiens immunsejtjei nem tudták kordában tartani a korábban a donor szervezetében kellően féken tartott, agresszív daganatsejteket, amelyek a donor melanómáját eltávolító műtétet követően 16 éven keresztül nem okoztak klinikai tüneteket, egy békés egyensúlyi állapotban szunnyadtak a veséjében, nem értek el észlelhető nagyságot. Az equilibrium fázisban az jellemző, hogy a daganat „dormans”, azaz alvó állapotban van jelen, nem terjed, illetve nem képez áttéteket.

Az immunrendszer szerepe a daganatos betegségek kialakulásában

Elimináció (elimináció) Equillibrium (egyensúly) Escape (menekülés)
A rák immunológiai felügyelete Dormant (alvó) állapot Daganatprogresszió
Effektív antigén feldolgozás Genetikai instabilitás
Effektor sejtek effektív aktivációja és funkciója Tumorheterogenitás A tumorok elkerülhetik az immunrendszer eliminációját azáltal,

hogy olyan daganatsejteket termelnek,
amelyek képesek elnyomni, megzavarni vagy
elkerülni az immunrendszert.

CD8+ T-sejt; CD4+ T-sejt; NK-sejt Immunszelekció Treg
A három E-ről szóló rákellenes immunválasz leírja az immunrendszer szerepét a daganatkialakulás elleni védekezésben és a tumornövekedés elősegítésében.

2004[szerkesztés]

Két új molekula engedélyezett a metasztatikus végbélrák kezelésére

A Food and Drug Administration két új molekulát engedélyez a metasztatikus vastagbélrák kezelésében: a cetuximab monoklonális antitestek, amelyek gátolják a bizonyos típusú rákokban túlzottan kifejeződő epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) aktivitását és a bevacizumabot, amely gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) aktivitása, egy angiogenezis-stimuláló faktor.

Az oltás által indukált immunválasz kimutatása

Az Egyesült Államokbeli Cornell Egyetem Weill Orvosi Főiskoláján végzett 1. fázisú klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a tumorspecifikus antigént kódoló rekombináns fehérjével történő vakcinálás teljes immunválaszt indukálhat antitestek, CD4 + T-sejtek és CD8 + T-sejtek által közvetített módon. Ebben a vizsgálatban a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket MAGE-3 antigént tartalmazó oltóanyaggal és az AS02B immunológiai adjuváns adásával kezelték, amely T-sejt-válaszot és MAGE-3-specifikus antitest választ adott.

NIBIT, olasz hálózat a tumorbioterápiához, a NIBIT létrehozása

Michele Maio és Giorgio Parmiani létrehozzák az olasz hálózatot a tumorbioterápiához (Network Italiano per la Bioterapia dei Tumori, NIBIT) Sienában. A NIBIT magában foglalja az emberi daganatok bioterápiájára vonatkozó klinikai és preklinikai vizsgálatok területén dolgozó fő olasz csoportokat. Michele Maio jelenleg a NIBIT és a 2012-ben alapított NIBIT Alapítvány elnöke.

Egy új stratégia felfedezése, amelyet a tumorok használnak az immunválasz elkerülésére

Gabriel Rabinovich és a Rákkutató Intézet munkatársa új stratégiát azonosítanak a fehérje galektin-1 szekréciójával, melyet a tumorok használnak az immunválasz elkerülésére.

2005[szerkesztés]

A túlélési mutatók felfedezése a végbélrákban

A New England Journal of Medicine és Tudományban megjelent cikk Wolf Hervé Fridman és Jérôme Galon kvantitatív betekintést nyújt a klinikai folyamatban részt vevő immunrendszeri változókba és a végbélrák prognosztizálására, bemutatva, hogy az immunsejtek típusa, sűrűsége és elhelyezkedése a daganatmintákon belül a betegek túlélésének jobb prediktorai voltak, mint a tumor előrehaladásának korábbi patológiai kritériumai.

Az első immunválasz visszaforduló mechanizmusa

Rong-Fu Wang és kollégái elsőként írják le a Toll-szerű receptorokon keresztül közvetített mechanizmust, amely szabályozó T-sejtek ellen képes megvédeni az immunválaszt.

Új fontos felfedezések a rákellenes vakcinákról

Daniel E. Speiser és munkatársai azt bizonyítják, hogy a tumor-pecifikus citotoxikus limfociták erősen aktiválódnak peptidekkel és CpG oligonukleotidokkal történő vakcinálás után, ami jelenleg a legerősebb szintetikus rákvakcina készítmény. A tumorspecifikus T-sejtek keringése rendkívül funkcionális in vivo, ami összefügg a melanomás betegek túlélésével.

Ian Frazer immunterápiás vizsgálata a méhnyakrák elleni vakcina kifejlesztéséhez vezetett

A Rákkutató Intézet finanszíroz egy Ian Frazer ausztrál tudós által vezetett kutatócsoportot a HPV fertőzés Phase Ib vizsgálatára. A kutatás a méhnyakrák megelőző vakcináinak kifejlesztéséhez vezetne.

A vakcináció utáni melanoma regresszió felfedezései

Christophe Lurquin, Thierry Boon és Pierre Coulie azt mutatják, hogy a vakcináció utáni melanoma regresszió magában foglalja a tumorspecifikus T-sejteket, amelyek közül néhány már vakcinálás előtt is jelen van. Azt sugallja, hogy immunszupresszió érvényesül a daganatokban az oltást megelőzően.

A DNS-károsodásról szóló felfedezések

David Raulet és munkatársai azt mutatják, hogy a korai stádiumú ráksejtekben indukált DNS-károsodás, a kinázkaszkád indukálja a tumorsejteket olyan ligandumok megjelenítésére, amelyek a természetes ölősejteket tumorsejtekkel szemben aktiválják.

Új T-sejt altípus azonosítható

Chen Dong és Casey Weaver egy új T-sejtvonalat azonosítanak, amelyet segítő T-sejt 17-nek neveznek (Th17), amely képes specifikus citokin mintázatot kifejteni, és kulcsszerepet játszik a szervezet immunválaszában. Azóta a Th17 sejtek kritikusak a gyulladásos betegségekben és a rákban.

Új emlőrák elleni védőoltás alakult ki

Reshma Singh, Yvonne Paterson laboratóriumában, sikeresnek bizonyult egy olyan új Listeria monocytogenes baktériumot használó, egerekben tesztelt emlőrák elleni vakcinával, melyeket genetikailag módosították a HER-2 / neu termelésére, egy olyan onkogént, amely túlzottan kifejeződik az emlő-, petefészek-, tüdő-, hasnyálmirigy- és gyomor-bélrendszeri daganatokban. A vakcina bizonyítottan stimulálja az HER-2 / neu antigén epitópok szélesebb számához specifikus immunválaszokat, mint korábban.

2006[szerkesztés]

T-sejtek transzdukáltak a t-sejt receptor génekkel, amelyeket a melanoma kezelésére alkalmaznak

Steven A. Rosenberg és munkatársai azt mutatják, hogy a T-sejt receptor génekkel transzdukált T-sejtek alkalmazhatók melanomában szenvedő betegek kezelésére.

A myeloma multiplex kezelésére jóváhagyott új gyógyszerek

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a thalidomide és a lenalidomid gyógyszereket többszörös myeloma kezelésére.

Az első demonstráció egy szintetikus vakcina emberre gyakorolt hatásának bemutatására

Daniel Speiser, Pedro Romero és munkatársai azt bizonyítják, hogy a szintetikus vakcina a betegek többségében gyorsan erős specifikus CD8 + T-sejtválaszokat vált ki.

A méhnyakrák vakcinája jóváhagyva

Az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszer-Igazgatósága jóváhagyja a méhnyakrák elleni vakcinát, amely védelmet nyújt a HPV két fajtájával szemben, amelyek a méhnyakrák valamennyi esetének körülbelül 70% -át okozzák világszerte.

Az első teljesen humán monoklonális antitest

A metasztatikus végbélrák kezelésére anti-EGFR monoklonális antitestet tartalmazó panitumumabot az US Food and Drug Administration hagy jóvá. A transzgenikus egerekből humán immunglobulin génekkel generált panitumumab a rákkezelésre jóváhagyott első teljesen humán monoklonális antitest.

2007[szerkesztés]

Az adjuváns interferon első klinikai vizsgálata

Az interferon (UPCI 00-008) első neoadjuváns vizsgálata kimutatja, hogy hatásai immunológiaiak, és a STAT3 és a dendritikus sejtek modulációja révén közvetítenek, valamint a melanóma T-sejtválaszai.

T-sejt homeosztázis új mechanizmusának azonosítása

Gabriel Rabinovich és csapata egy új T-sejt homeosztázis mechanizmusát azonosítja, amely a T segítő sejt alcsoportok differenciális glikozilációján alapul.

Új eredmények a CTLA-4-specifikus antitestekkel kapcsolatban

A CTLA-4-specifikus antitestek kimutatták, hogy tumorválaszokat indukálnak vese- és prosztatarákban.

A rákprognózis új paraméterei

Jérôme Galon és Wolf Hervé Fridman bemutatja az "immunrendszer összefüggése" koncepcióját, amely a daganatos betegségben lévő daganatok prognózisát meghatározza - a daganatos sejtek természetének, sűrűségének, funkcionális irányultságának és helyének meghatározását.

Megmutatták a rák-immun egyensúly egyensúlyát

Az öreg J. Lloyd, Robert Schreiber és Mark Smyth által vezetett nemzetközi kutatás az első demonstrációt mutatja be a rák-immun egyensúly.

2008[szerkesztés]

A genetikailag módosított T-sejtek diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére szolgálnak

Stanley Riddell, Philip Greenberg, Michael Jensen és mások beszámoltak egy klinikai vizsgálatról, amely kimutatta, hogy a kiméra antigénreceptorok kimutatására kifejlesztett T-sejtek klinikai válaszokat indukálnak B-sejtes limfómákban szenvedő betegeknél.

Új bispecifikus antitest alakult ki

Egy bispecifikus rekombináns antitestfragmenst fejlesztettek ki, és úgy tervezték, hogy a CD19 antigént a B-sejt limfómára és a CD3 antigénre célozza T-sejteken, hatékonyan T-sejteket használva tumorsejtek elpusztítására. Az antitestek BiTE-nek nevezik, a Bispecific T-sejt Engager-hez.

A vesekárosodás elleni terápiás oltóanyag első jóváhagyása

A Pramod Srivastava által kifejlesztett, a veserákra vonatkozó terápiás vakcinát Oroszországban hagyják jóvá.

2009[szerkesztés]

Új ny-ESO-1 epitóp azonosítása

Danila Valmori és Maha Ayyoub egy új NY-ESO-1 epitópot azonosítanak a kaukázusiak felének, akik immundominánsak. Ez a megállapítás fontos szerepet játszik a NY-ESO-1 tumor antigénre irányuló oltási kísérletek immunológiai monitorozásához.

A BCL6 fehérjét felfedezték

Chen Dong és mások a BCL6 fehérjét azonosítják, kulcsfontosságú transzkripciós faktor, amely szabályozza a follikuláris segítő T-sejtek (TFH) differenciálódását és működését. A BCL6 fehérje gyakran diffúz nagy B-sejtes limfóma, a felnőttek leggyakoribb limfómája, ami az új non-Hodgkin limfóma diagnózisok 30-40%-át teszi ki, és hozzájárul a betegség patogeneziséhez.

A TET fehérjék megváltoztatják az őssejtekben és a rákban a génexpressziót

Anjana Rao, Mamta Tahiliani és L. Aravind felfedezik a TET fehérjék enzimatikus aktivitását, amelyek fontos szerepet játszanak a genom stabilitásának fenntartásában. A TET2-ben fellépő funkcióvesztés és mutációk gyakoriak a myelodysplasiás szindrómákban és myeloproliferatív neoplazmákban, beleértve a krónikus mielomonocitás és akut myeloid limfómákat.

A terápiás vakcina gyógyítja a prekancerózus nőgyógyászati megbetegedéseket

A Cornelis (Kees) Melief és a Sjoerd Van Der Burg által a Leiden Egyetem Orvosi Központjában kifejlesztett terápiás vakcina tartós teljes reakciót mutat egyes HPV-16 + vulváris intraepithelialis neoplaziákban szenvedő nőknél, olyan betegségben, amely általában spontán regressziós rátája kisebb, mint 2 százalék

Új kezelési stratégiák a klinikumban[szerkesztés]

A rosszindulatú sejtek célzott immunterápiája apoptózis indukálásával

2010[szerkesztés]

A ofatumumab a krónikus limfocitás leukémia kezelésére jóváhagyott

Az Ofatumumab, a krónikus limfocitás leukémia kezelésére anti-CD20 monoklonális antitestet az US Food and Drug Administration hagyta jóvá.

A leukémia sejtek eliminációját jelentették be

Ryuzo Ueda és munkatársai beszámoltak a leukémia sejtek CCR4 antitesttel történő felszámolásáról felnőtt T-sejtes leukémia (ATL) betegek esetében.

A PD-1 antitest bizonyos típusú rákban ígéretes eredményeket mutat

A PD-1-specifikus monoklonális antitest gyakori tumorregressziót indukál fejlett melanómában, veserákban, tüdőrákban és vastagbélrákban szenvedő betegekben, nagyon alacsony toxicitási arány mellett.

Az első terápiás rákvakcina engedélyezése

Az amerikai FDA (Food and Drug Administration) jóváhagyja a sipuleucel-T alkalmazása prosztatarák kezelésére. A Sipuleucel-T az első olyan humán rákellenes vakcina, amelyet az Egyesült Államokban jóváhagytak. A rákvakcina az első, amely egy túlélési előnyt mutat a III. Fázisú vizsgálat során, amely négy hónapos teljes túlélési előnnyel jár a fejlett, kasztrált-rezisztens prosztatarákban szenvedő férfiakban. Az első sejt-alapú immunterápiás rákvakcina, a sipuleucel-T-t, (Provenge), 2010-ben hagyta jóvá az FDA prosztatarák kezelésére.[26]

A CTLA-4 gátló receptorokat célzó monoklonális antitestekkel végzett ellenőrzőpont blokkolás kiterjeszti a túlélést

Egy CTLA-4-specifikus monoklonális antitest, az ipilimumab az első olyan ágens, amely a túlélés előnyt biztosít a fejlett melanoma betegeknél egy nagy randomizált III. Fázisú vizsgálat során.

2011[szerkesztés]

Tumorspecifikus CD8 + T-sejtek génprofil-vizsgálata

Daniel E. Speiser és más CVC (Cancer Vaccine Collaborative) vizsgálók végezték el a tumorspecifikus CD8 + T-sejtek első génprofil-vizsgálatát, és kimutatták, hogy a rákos szövetekben a limfocita-diszfunkció több molekuláris változás miatt következik be, hasonlóan a "kimerült" T-sejtekhez krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél. Az adatok új gyógyszercélokat szolgáltatnak, és kimutatták, hogy a T-sejtek kimerülése reverzibilis és az anatómiai betegségekre korlátozódik.

A mesterséges antigént bemutató sejtek fokozhatják az örökbefogadási terápiát

Lee M. Nadler, Naoto Hirano, Marcus O. Butler és más CVC (Cancer Vaccine Collaborative) kutatók beszámoltak arról, hogy a mesterséges antigént prezentáló sejteket (aAPC) alkalmazó új technológia sikeresen elősegítheti a tumorspecifikus CD8 + T-sejtek adoptív terápiáját. Egy kilenc, fejlett melanómában szenvedő betegben végzett vizsgálatban az aAPC technológia hosszú távú növekedést okozhat a tumorspecifikus CD8 + T-sejtekben.

A rák jelenségei kibővültek

Douglas Hanahan és Robert Weinberg közzéteszik a rákos megbetegedések elemzését, a rákos megbetegedések jegyzékével kiegészítve a tumorok képességét, hogy elkerüljék az immunrendszert, és hangsúlyozzák az immunrendszer által kiváltott gyulladást, mint a rák kialakulásának elősegítő jellemzőjét.

A peptid vakcina és az interleukin-2 javítja a melanoma válaszokat

Douglas J. Schwartzentruber és a Texas Egyetem MD Anderson Cancer Center kutatói azt bizonyítják, hogy az interleukin-2 (IL-2) és a peptid vakcina magas dózisú metasztatikus melanomás betegek szignifikáns javulást mutattak az általános klinikai válaszban, további immunológiai megközelítés a rák kezelésére.

Az öröklõ immunterápia mesterségesen javítja az immunrendszer sejtjeit és programozza azokat a tumor területének elpusztítására

A Nemzeti Rákkutató Intézet Steven A. Rosenberg által vezetett Bethesda Maryland-i Rákkutató Központ kutatói azt bizonyítják, hogy a NY-ESO-1 antigén felismerésére szolgáló genetikailag módosított CD8 + T-sejtekkel végzett örökbefogadó immunterápia jelentős tumorregressziót okozhat metasztatikus synovial szarkóma és melanoma.

Immunterápiás gyógyszer az ipilimumab számára a fejlett melanóma számára

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja az anti-CTLA-4 monoklonális antitestet ipilimumabbal metasztatikus melanoma kezelésére; ez az első immunterápiás gyógyszer, amely kimutatta, hogy a túlélést kiterjeszti a metasztatikus melanomában.

Genetikailag módosított T-sejtek krónikus limfocitás leukémia kezelésére

Egy új technikát alkalmazva a T-sejtek genetikai módosítására az örökbefogadási átvitel érdekében Carl June, Michael Kalos, David Porter, Bruce Levine és a Pennsylvania School of Medicine egyetem kollégái klinikai válaszokat kapnak krónikus limfocitikus leukémia esetén, köztük két teljes, tartós (egyéves) klinikai válaszokat, amelyeket génmódosított sejtek in vitro tágulása és hosszú távú funkcionális perzisztenciája kísér.

Antitest-gyógyszer konjugátum engedélyezett a limfóma számára

Az US Food and Drug Administration jóváhagy egy új kiméra egér / humán monoklonális antitestet a Hodgkin limfóma és az anaplasztikus nagysejtes limfóma kezelésére.

Nobel-díj a veleszületett immunológia számára a dendritikus sejtek adaptív immunitásban betöltött szerepében

A 2011-es Fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat Bruce Beutler és Jules Hoffmann odaítélik a veleszületett immunitás aktiválásának alapjául szolgáló mechanizmusokról, valamint Ralph Steinmannek a dendritikus sejtek felfedezésére és az adaptív immunitásban betöltött szerepükről.

2012[szerkesztés]

Szabályozó T-sejtek szerepet játszanak az immunválaszban

Sebastian Amigorena és munkatársai azt bizonyítják, hogy a szabályozó T-sejtek kritikus szerepet játszanak az immunválaszok előidézése során. A szabályozó T-sejtek kimerülése indukálja a kis aviditású CD8 + T-sejtek aktivációját és kiterjedését, amely stabilizálja az antigén-prezentáló sejtek és az alacsony aviditású T-sejtek kölcsönhatását. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a szabályozó T-sejtek kritikus szerepet játszanak a magas aviditású primer válaszok és a hatékony memória indukálásában.

A T-sejtes vizsgálati jelentések elkészítése befejeződött

A Cancer Immunotherapy Consortium tagjai a New York-i Rákkutató Intézetben és a Mainz, Németországban a Rák Immunterápiás Társaságnál jelentik be a Minimal Information About T Cell Assays (MIATA) projekt megvalósítását. A klinikai vizsgálatokban a T-sejtes immunmonitoring és az irányelvek ígérik, hogy elősegítik a rák immunterápia fejlődésének előrehaladását azáltal, hogy megkönnyítik az adatok értelmezését és összehasonlítását a kutatók számára.

Az anti-PD-1 R vizsgálata

Az anti-PD-1 elleni antitest I. fázisú vizsgálatának eredményei izgatottságot váltanak ki, mivel azt mutatják, hogy 236 különböző típusú rákos beteg közül a kezelés a melanóma betegek 28%-ában, a veserákos betegek 30%-ánál, és a fejlett, nem kissejtes tüdőrákos betegek 18%-ánál.

2013[szerkesztés]

A kiméra antigénreceptorral kiváltott T-sejtek terápiája nagy válaszarányt eredményez

Carl H. June, Michael Kalos és munkatársai nagyfokú válaszadási arányt (89%) értek el akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő betegekben, a géntechnológiával módosított T-sejteket a páciens saját testéből a rákos sejtek támadására.

A GUT mikróbái segítik a daganatellenes immunválasz kialakulását

Két publikációban Laurence Zitvogel, Guido Kroemer és munkatársai, valamint Giorgio Trinchieri, Yasmine Belkaid és munkatársai azt bizonyítják, hogy a bél mikrobiomja segít a daganatellenes immunválasz kialakításában a daganatos mikrokörnyezetre gyakorolt hatásának közvetítésével.

Új immunterápiai klinikai vizsgálat indult

A Rákkutató Intézet Klinikai Gyorsító programján két új ellenőrzőpont-inhibitor kábítószert, a MEDI4736 (anti-PD-L1) és a tremelimumab (anti-CTLA-4) tesztelését végeztem egy I. fázisú vizsgálatban hat különböző rákos beteg esetében, beleértve végbélrák, méhnyakrák, fej- és nyakrák, veserák, tüdőrák és petefészekrák.

A CAR T-sejt terápia teljes választ kap a leukémiában

Michel Sadelain, Renier Brentjens, Isabelle Riviere és munkatársai öt felnőtt, relapszusos B-sejt akut limfoblasztos leukémia (B-ALL) kiméra T-sejtekkel kezelt felnőtt betegeknél, és minden beteg teljesen reagál, és nagyon hatékony hidat képez az allogén vérképzéssel sejt transzplantáció.

Az immun-onkoterápia "az év áttörése"

Tudományos magazin - a világ egyik vezető tudományos folyóirata - rákellenes immunterápiát tartott a 2013-as év "áttörésének". A tumorimmunológia fejlődésének köszönhetően az elmúlt pár év valódi áttörést hozott a rákkutatásban, ami az elkövetkező időszakban nagy valószínűséggel alapvetően megváltoztatja a jelenlegi kezelési eljárásokat. Az új gyógyszerek közös neve immunmoduláló antitestek vagy immune checkpoint inhibitor-ok. Az eredmények jelentőségét jelzi, hogy a Science magazin a 2013-as év tudományos áttörésének nevezte az elért eredményeket, a szakterület atyjának tekintett James P. Allison pedig a napokban kapta meg a rangos Lasker DeBakey Clinical Research Award-ot. A sikerek azonban nem jöttek könnyen, a tumorimmunológia több évtizednyi sikertelenség után jutott el a klinikai eredmények fázisába. Ebben a cikkben a különböző tumorellenes immunterápiás eljárásokról lesz szó, különös tekintettel a fent is említett és legígéretesebbnek tartott ún. checkpoint inhibitor antitestekre.

2014[szerkesztés]

Nivolumab 5GGR. Kalottamodellje a monoklonális antitest nivolumab Fab-fragmensének, amely kötődik a célsejthez, az extracelluláris doménje a programozott sejthalál fehérje-1 (PD-1)

Nivolumab és ipilimumab: 90%-os válaszarány melanómában

Mario Sznol 94 és 88%-os egyszeri és kétéves túlélési arányt mutatott be a nivolumab, a PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor és az ipilimumab előrehaladott melanóma egy fázisú Ib-vizsgálata során.

A CAR-T-sejt terápia jelentős válaszokat ad

Steven A. Rosenberg a CAR-T terápiával kezelt agresszív, non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek 1/2a klinikai vizsgálatából származó sikeres adatokat jelentet be. 13 fejlett B-sejtes rosszindulatú beteg közül nyolc esetben teljes remissziót mutatott, míg négy részleges remissziót mutatott. A teljes eredmény 92% -os objektív válaszadási arány volt. Továbbá hét, hét kemoterápiával szemben refrakter, diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő beteg közül négynek bizonyult teljes remissziója. Ez csak az első jelentés az anti-CD19 CAR T-sejtek diffúz nagy B-sejtes limfóma sikeres kezeléséről.

A tumorhoz társult makrofágok onkogének

Ming Li, Eric Pamer és munkatársai azt mutatják, hogy az emlődaganatok növekedése indukálja a tumorasszociált makrofágok (TAM-ok) felhalmozódását, amelyek fenotípusosan és funkcionálisan különböznek az emlőtumor makrofágoktól (MTM). A tumorhoz társult makrofágok kimerülése, de nem az emlõssejt-makrofágok, visszaállítja a tumor-infiltráló citotoxikus T-sejt válaszokat, és elnyomja a tumor növekedését.

Az FDA jóváhagyja a ramucirumabot a gyomorrákra

Az US Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta a ramucirumabot a fejlett gyomorrák és a gastroesophageal junction adenocarcinoma kezelésére,

Az új kezelési stratégia immunválaszt indukál a petefészekrák ellen

Kunle Odunsi és munkatársai azt mutatják, hogy a decitabin nevű gyógyszer növeli a petefészekrák elleni immunválaszt kiváltó vakcina hatékonyságát.

Hírek a hasnyálmirigyrákkal kapcsolatban

Jaffee Elizabeth és kollégái túlélési előnyöket mutatnak a hasnyálmirigyrákos betegeknél, akik a II. Fázisú vizsgálatban GVAX hasnyálmirigy és CRS-207 rákvakcinák kombinációját kapták. A kombinációt kapó betegek átlagos átfogó túlélése ("áttöréses terápia") 6,1 hónap volt, szemben a 3,9 hónapra.

Új rák-immunterápia

Az US Food and Drug Administration bejelentette, hogy a pembrolizumab gyorsított jóváhagyást kapott a fejlett vagy nem reszekálható melanoma miatt.

Blinatumomabot az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal jóváhagyta ALL-ben

BiTE antitest hatásmechanizmusa
Az FDA jóváhagyja a blinatumomab alkalmazását B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL) kezelésére. Ez a monoklonális antitest az első olyan új típusú gyógyszer, mint a bispecifikus T-sejt-kötőanyagok (BiTE), amelyek szelektíven irányítják az emberi immunrendszert tumorsejtek ellen.

2015[szerkesztés]

A Food and Drug Administration jóváhagyja az immunterápiás kombinációt a fejlett melanoma

Az FDA bejelentette az immunterápiás gyógyszerek (ipilimumab és nivolumab) kombinációjának gyorsabb jóváhagyását a fejlett melanoma frontvonalbeli kezelésére. A gyógyszerek két immunellenőrző pont-inhibitorok, amelyek "felengedik a féket" a legtöbb T-sejt által közvetített immunválaszon, lehetővé téve számukra, hogy erősebb és hatékonyabb rák elleni támadást hajtsanak végre.

Az FDA jóváhagyja a pembrolizumabot a tüdőrák kezelésére, és kiterjeszti a nivolumabra utaló jeleket

Az anti-PD-1 pembrolizumab a Tüdőrákos betegek második vonalbeli kezelésére az FDA jóváhagyását kapja, mind a lapos, mind a nem-pikkelyes, nem kissejtes tüdőrák kezelésére, amely már nem reagál a kemoterápiára. Az FDA emellett kiterjesztette a nivolumabra utaló jeleket is, hogy olyan betegeket is bevonjanak a nem pikkelyes nem kissejtes tüdőrákra, amelyek nem reagáltak a kemoterápiára.

Ipilimumab a melanoma adjuváns terápiájában

Az FDA jóváhagyta az ipilimumabot a III. Stádiumú melanoma adjuváns kezelésére.

Az FDA jóváhagyja az onkolitikus vírusokon alapuló új típusú immunterápiát

Az FDA jóváhagyta az új típusú immunterápiát a fejlett melanoma kezelésére. Ez egy onkolitikus vírusterápia, vagyis genetikailag módosított vírusok, amelyeket rákos sejteket preferáltan öltek meg. A használt vírus a herpes simplex vírus I. módosított változata.

Monoklonális ellenanyag multiplex myeloma esetén

A daratumumab az első olyan monoklonális antitest, amelyet a Food and Drug Administration a myeloma multiplex számára jóváhagyott.

Az FDA jóváhagyja a nivolumab-ot a vesekárosodáshoz

A Nivolumab, a PD-1 immunellenőrző pont-inhibitor, FDA-jóváhagyást kapott a metasztatikus vesekarcinóma, a vese-májrák legelterjedtebb formájának kezelésére.

Az elotuzumab többszörös myeloma miatt engedélyezett

Az FDA jóváhagyta az elotuzumabot, a második monoklonális antitestet multiplex myeloma betegek kezelésére. Ez a humanizált monoklonális antitest az antigén SLAM 7 család tagja (SLAMF7 gén), amely CD319 néven is ismert.

2016[szerkesztés]

A Nivolumab a Hodgkin limfóma és a fej-nyaki laphámrák esetében engedélyezett

Az FDA jóváhagyta a Hodgkin limfóma és a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) kezelésére anti-PD-1 ellenőrzőpont-inhibitorral.

Szövetség AOU Siena/ NIBIT alapítvány a Parker Rákellenes Immunoterápiás és Rákkutató Intézettel

A Siena egyetemi kórház (AOU) NIBIT Alapítványa és Dr. Michele Maio irányítása alatt a TESLA (Tumor neoantigén SeLection Alliance) projekt a Parker Rák Immunterápiás Intézetében és a Rákkutató Intézetben, hogy végezzen kutatást a rákneoantigénekről.

Új anti-PD-1 hatóanyag hólyagrákra és tüdőrákra jóváhagyva

Az FDA jóváhagyta az atezolizumabot a leggyakoribb húgyhólyagrák és nem kissejtes tüdőrák kezelésére. Az atezolizumab immunmodulátor gyógyszerként hat, amely blokkolja a programozott sejthalál ligandumot, amely PD-L1 néven ismert.

Pembrolizumab a fej és nyaki laphámrák esetében

Az FDA jóváhagyta a pembrolizumab-ot, egy anti-PD-1 monoklonális antitest fej- és nyaki pikkelysejtes karcinóma és metasztatikus nem kissejtes tüdőrákos betegek számára.

Olaratumab a lágyrészek szarkóma számára

Az FDA jóváhagyta a lágyszöveti szarkómás betegek számára a monoklonális antitest olaratumabot, akiknél a műtét és a sugárkezelés nem hatásos.

Új monoklonális antitest a myeloma multiplexre

Az US Food and Drug Administration jóváhagyja a monoklonális antitest daratumumabot olyan betegeknél, akiknek multiplex myeloma van, akik legalább három korábbi terápiát kaptak.

2017[szerkesztés]

A Nivolumab a hólyagrákra is jóváhagyott. Az Anti-PD-1 ellenőrzőpont-inhibitor az Élelmiszer és Gyógyszerészeti Hatóság jóváhagyott a nivolumabnak a fejlett urotheliális rák kezelésére.

Nivolumab Olaszországban engedélyezett a veserák és a tüdőrák esetében

Az AIFA, az Olasz Gyógyszerészeti Hivatal jóváhagyta a fejlett vesesejtes karcinóma kezelésére. A nivolumabot felnőtteken végzett előzetes kemoterápiás kezelést követően. A Nivolumab-ot szintén felhatalmazott (és NHS-visszatérítésre feljogosított) helyileg előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére, felnőtteken, előtt végzett előzetes kemoterápia után.

Nivolumab monoterápia a gyomorrákban

A Journal of Clinical Oncology (JCO) közzétette az első III. Fázisú randomizált vizsgálat eredményeit, amelyek szignifikáns javulást mutattak az előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeknél.

Ígéretes eredmények a nivolumab számára metasztatikus végbélrákban

A Lancet Oncology megjelentette a nivolumab II. Fázisú vizsgálatának első ígéretes eredményeit squamous-cellalis anális karcinómában szenvedő betegekben, akik kemoterápiával vagy sugárkezeléssel szemben refrakterek voltak.

Pembrolizumab a CHL-hez

Az anti-PD-1 gyógyszer pembrolizumabot az FDA hagyta jóvá a klasszikus Hodgkin-limfóma (CHL) kezelésére is.

A kombinált onkoterápia a nivolumab és az ipilimumab megnöveli a túlélést kifejlett melanóma esetén

Az ipilimumabbal, egy másik immunellenőrző pont gátlóval (CTLA-4) kombinált anti-PD-1 monoklonális ellenanyaggal kezelt nivolumabbal kezelt, progressziómentes túlélés (PFS) a metasztatikus melanómában szenvedő, kezelt betegeknél az önmagában adott ipilimumabbal összehasonlítva. Ezek a megállapítások, amelyek számos következménnyel járnak, a CheckMate 067 fázisú tanulmányból származnak, amelyet az American Cancer Research Association (AACR) konferencián mutattak be Washingtonban.

A nivolumab növeli a hosszú távú túlélést tüdőrákban

A tüdőrákkal kezelt, tizenöt százalékos antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 16% -a még életben van 5 év után, ami hosszú távú túlélést jelent az egyik leggyakoribb rákbetegség esetében. Ezek az eredmények a CA209-003 I. fázisú tanulmányból származnak, amelyet az American Cancer Research Association (AACR) kongresszusán mutattak be Washingtonban.

Immunrendszer és rák[szerkesztés]

Régóta, pontosabban Rudolph Virchow 1863-as munkássága óta tudják, hogy a rák és az immunrendszer egymás mellett él. A patológusok már akkoriban megfigyelték, hogy ahol helyi krónikus gyulladás alakult ki ott limforetikuláris infiltrátum vagy ahogy a napjainkban nevezik Tumor Infiltrációs Limfocita (TIL) képződik. A rák kialakulásának valószínűség nagyobb a többi nem gyulladt területhez képest. Ennek az az alapja, hogy amikor a szövetek megsérülnek bizonyos irritáló anyagok csoportja kapcsolódnak hozzá, a gyulladásos reakcióval együtt indukálódik per situ a sejtproliferáció. Mindazonáltal mindannyian tudjuk, hogy a proliferáció nem okoz rákot. A gyulladásos környezetnek köszönhetően a növekedési faktorok, a stromális aktiváció és a DNS-károsító promoter-anyagok (onkogének) együttesen képesek növelni a karcinogenezis hatását és kockázatát.[27]

Testünk hatékony védelmi rendszerrel rendelkezik a külső fenyegetések ellen: az immunrendszer, amelyet különböző típusú sejtek alkotnak, amelyek különböző funkciókat képesek felismerni és kiküszöbölni a szervezetet ért külső támadókat, például baktériumokat, parazitákat, gombákat és vírusokat, amelyek megtámadják és aláássák az egészséget. Az immunrendszer védi az emberi szervezetet. Az immunvédelmünk természetesen éber és vészhelyzetben készen áll arra, hogy reagáljon azáltal, hogy megteszi a szükséges lépéseket a szervezet védelme és jó egészség megőrzése érdekében.

Az immunrendszer két védelmi vonalból áll:

  • nem specifikus vagy veleszületett immunitás és
  • specifikus vagy adaptív immunitás.

Nem specifikus vagy veleszületett immunitás[szerkesztés]

A nem specifikus vagy veleszületett immunitás születéskor jelen van, és magában foglalja a bőrt, a nyálkahártyákat, amelyek a külső környezettel - például a száj, az orr és a fülek - és a váladékot, például a nyálat és a verejtékeket termelik. Amikor egy káros anyag eléri ezt az első védelmi vonalat, a szervezet reagál a sejtek és anyagok termelésével, amelyek képesek reagálnak a külső támadásra és kijavítják az indukált károkat.

Immunfelügyelet[szerkesztés]

Az immunrendszer felügyeletének fogalma nem elhanyagolható. Amikor egy daganatsejtet bemutatnak az immunrendszernek, két jelút egyike választható. Először is, az immunrendszer felismeri a tumor-neoantigének "idegen" szerepét, és ezeket a tumorsejteket elpusztítják. Ez a veleszületett immunválasz. Másrészről, a tumorsejtek az immunrendszert legyőzhetik, és az immunválasz "toleranciát" eredményezhet, az immunrendszer előnyben részesíti a tumorsejteket vagy pro-tumorgenikussá válik. Más szavakkal: a tumor túlélése és az immunrendszer elkerülés.

Kétféle válasz létezhet: gátló kölcsönhatás az antigént bemutató sejtek (APC) és a T-sejtek között, amely csökkentik a T-sejtes immunválaszt. Vagy az ellenkezője fordulhat elő, ha az APC-t aktiváló T-sejtek stimuláló jelét alkalmazzuk. Valójában ez a gazdaszervezet immunrendszere miatt fennáll egy hemosztatikus környezet, folyamatos megfigyeléssel, amely az immunsejtek gyulladásos reakcióiját eredményezi, amelyek koordinálják a veleszületett vagy adaptív immunválaszt.

Tehát, amikor egy egészséges szövet neoplasztikus sejtté alakul át, a szövet immunválaszt indukál, ami megszünteti a tumorsejteket. Másrészt, ha az elimináció rosszul sikerül, akkor a tumorsejtek kiszabadulhatnak az immunrendszer felügyelete alól, a tumor növekedése bekövetkezhet.[28] Ezt a folyamatot sok szerző definiálta immunválaszként, és három fő fázison keresztül jár a daganat életútja:

  • megszüntetése, eliminálása
  • egyensúlyi, alvó, dormit állapot
  • menekülés, escape

A daganat mutációs terhelése befolyásolható[szerkesztés]

Az APC-k általi T-sejt-válasz stimulálásához szükség van a Histocompatibility Complex (MHC) által társított fehérjék bemutatására. Ezek lehetnek tumor eredetű pepetidek vagy neoantigének. Az alacsony mutációs terhelésű vagy alacsony intratumorális heterogenitást mutató tumorok jó összefüggést mutatnak a T-sejt-ellenőrzési pont gátlásával. A nehéz mutációs terhelés megnehezíti az antigének felismerését, valamint a neoantigéneket is.

Specifikus, tanult vagy adaptív immunitás[szerkesztés]

Speciális vagy adaptív immunitás születés után alakul ki az élet első éve alatt, és fokozódik a kórokozókkal szembeni kitettséggel szemben, amellyel meg kell küzdeni. Mivel a szervezet testre szabott reakciója a fertőző ágens típusán alapul, a specifikus vagy adaptív immunitás sokkal gyorsabb és hatékonyabb, mint a veleszületett immunitás, és védőoltással javítható. Megcélzott védekezés a specifikus antigének ellen, azaz olyan anyagok, amelyeket testünk nem képes felismerni.

A tumorsejtek különböző típusú citokineket termelnek, amelyek különböző típusú leukocitákat vonzanak. A CD4 szabályozó T-sejtek (T-regulátor) jelenlétét "jó" populációs (Th1, T-helper-1) és "rossz" populációs (Th2) csoportba sorolták. Pro-inflammatórikus (gyulladásos) válasz (Th1 citokinek) lehetnek, például IL-1, TNF-α, IFN-γ vagy anti-infammatórikus (gyulladásgátló) válasz (Th2 citokinek), például IL-1, IL-10, IL-13. Ebből az egyensúlyból a daganatos túlélés kimenetele dönt. Ha a pro-inflammatórikus reakciót előnyben részesítő kemokinek szélsőséges reakciója következik be, akkor a gyulladás és a neovaszkularizáció gyors tumor növekedést fog eredményezni. Ellenkező típusú immunválasz esetén kevés kemokin szabadul fel, korlátozott mértékű gyulladás és szűkös vaszkuláris válasz, amely korlátozza a tumor növekedését.

Kiegyensúlyozott immunválasz esetén pro és gyulladáscsökkentő kemokineket termelnek a mikrokörnyezetbe, és gyulladás lép fel, ami tumor regresszióhoz vezet. Végezetül, a Th1 jó klinikai eredményt kedvező, míg a Th2 nem kedvez a daganatellenes válasznak. Ami az IL-1-et illeti, a gyulladásos citokinekről már említésre került, és szerepet játszik a gyulladásos reakció megindításában. Egy tumorigén folyamatban azonban a neoplasztikus sejtek átirányíthatják a citokinek funkcióit a természetes immunválasz elferdítésére a tumor növekedésének, migrációjának és differenciálódásának kedvéért.

Mindazonáltal a CD8+ T-sejtek jelenléte jól illeszkedik a beteg túléléséhez, azaz kedvez a tumorellenes szupressziónak. Valójában ennek az immunológiai egyensúlynak köszönhető, amely a sejteket a daganatellenes aktivitás útján vagy a tumor fejlődését elősegítő útvonalon keresztül vezetheti. Mindazonáltal mindig a mikrokörnyezetre adott válaszoktól függ. Mindig lesz kísérlet a tumorsejtekre, mint sejtek tudományos intelligenciával, hogy a gazdaszervezet immunsejtválaszát aláássák. Mindazonáltal a limfocita-válasz kontraproduktív lehet és elnyomja a tumor fejlődését.[29]

A PRO- és az ANTI-inflammáció közötti egyensúly[30]

PRO-inflammáció: gyors tumornövekedés ↑₴₴₴₵₳ visszafejlődés ↓₴ ₴ ANTI-inflammáció: limitált növekedés ៛
Th1 citokinek: IL-1; TNF-α; IFN-γ Th2 citokinek: IL-1; IL-10; IL-13
Bőséges pro-inflammációs kemokinek Equilibrium: PRO- és az ANTI-inflammációs kemokinek Kevés kemokin
Gyulladás Sok gyulladás Kis gyulladás
Angiogenezis Angiosztázis Kismértékű érképződés

Pajzs a daganatokkal szemben[szerkesztés]

A pajzs, mint az immunrendszer metaforája, amely védi az emberi szervezetet az agresszív anyagok támadásaitól, ezért a hatékony immunrendszer képes megvédeni a szervezetet a támadásoktól. Mivel a tumorsejtek olyan sejtek, amelyek megtámadják a szervezetünket, ezek antigének is, és mint ilyenek, hatékony válaszreakciót aktiválnak az egészséges immunrendszerből. A szervezet azon képességét, hogy felismerje és elpusztítsa a tumorsejteket, csökkenti az immundepresszió állapotát.

A védelmi rendszerünk reakciója ellenére a tumorsejtek olyan mechanizmusokat fejleszthetnek ki, amelyek révén megkerülik az immunrendszer szabályozását. Egy kezdeti fázis után, amely alatt az immunválasz képes küzdeni és elpusztítani a tumorsejtek többségét, a túlélő tumorsejtek mutálódnak és ellenállnak az immunrendszer szabályozásának. Általában ez hosszú folyamat, amely több év alatt is megtörténhet. A mutált tumorsejtek "megcsalják" az immunrendszert, és mivel gyakorlatilag zavartalanul tudnak működni, kontrollálhatatlanul terjednek, és klinikailag kimutatható és diagnosztizálható tumorokat hoznak létre.[31]

Immunonkológia célja[szerkesztés]

Az immunonkológia célja a rák elleni küzdelem az immunrendszer, a szervezet természetes védekező rendszerének ösztönzése révén.

Az immunrendszer sejtjei általában olyan "idegen", például fertőzött sejteket és tumorsejteket ismernek fel, amelyekkel kizárják vagy megsemmisítik azokat. A daganatok esetében azonban a sejtek vadul használnak számos trükköt, hogy megkerüljék az immunrendszer kontrollrendszerét, és ellenőrizhetetlenül szaporodjanak.

A rák immunterápiája kimutatta, hogy hogyan blokkolja ezt a tumorsejt elkerülő mechanizmusát, így az immunrendszer már nem csal, és folytathatja a tumor elleni harcot.[32]

A daganatimmunitás kialakulása[szerkesztés]

A szabályozó T-sejtek szupressziós mechanizmusai. A szabályozó T-sejt, az effektor T-sejtek és a dendritikus sejt diagramja a szabályozó T-sejtek szupresszióját feltételezi
Az immunrendszer szabályozása a szabályozó (regulátor) T-sejtekkel (Treg)[33]

A rák és az immunrendszer közötti kommunikáció egy dinamikus folyamat, amely egy egyensúlyra emlékeztet. Ha a rákkal szembeni immunitás "felfelé" és a szupresszív folyamatok "lefelé" irányulnak, a rák ellenőrzése alatt áll. Az erős daganatellenes immunválasz azonban nagyrészt élettani folyamatokat indukál, amelyek az effektor T-sejtek csillapítására szolgálnak a szövetek károsodásának megelőzése és a szöveti homeosztázis fenntartása érdekében. Tekintettel arra, hogy az immunitás főleg az önmegtartóztatás, a környezettel való együttélés megteremtése és időnként a külső fenyegetettségektől való védelme érdekében alakult ki, szupresszió uralkodik a rendszerben.

A daganatimmunitás egyensúlya[szerkesztés]

Az immunaktiváció és a szupresszió közötti egyensúly szükségessé válhat az immunhomeosztázis fenntartására, mivel a proinflammatorikus effektor T-sejtek (amelyeket anti-szabályozó T-sejtekként definiálnak) ellensúlyozzák a szabályozó immunsejtek funkcióit. Ezek az önreaktív T-sejtek felismerik az emberi leukocita antigén (HLA) -szabad epitópokat, amelyeket szabályozó immunsejtek, például IDO, PD-L1, PD-L2 vagy argináz által expresszált fehérjékből származnak.

Az ilyen proinflammatorikus effektor T-sejtek aktiválása új módot kínál a tumor mikrokörnyezetbe való közvetlen célzásra, ami potenciálisan jelentős klinikai értéket biztosít, különösen rákos betegekben. A genetikailag stabil sejtek elleni vakcinázás a rendszeres HLA-expresszióval vonzó módon közvetlenül célozza meg az immunszupresszív sejteket, a proinflammatorikus sejtek tumor mikrokörnyezetbe való vonzása mellett. Fontos, hogy az ilyen T-sejtek potenciálálására az IDO vagy a PD-L1 elleni védőoltás biztonságosnak bizonyult, minimális toxicitással az eddigi klinikai fázisú vizsgálatok során.[34]

A daganatimmunitás egyensúlya, egyensúly a daganat, az immunitás és a mikrokörnyezet között[35]
Immunitás
Alul szabályozott →
Tolerancia, Szupresszió Immunitás
Felül szabályozott →
Blokk, gátlás ↓
↑ Fokozódás, progresszió ↑ TUMOR
Vakcinák,

Neoantigének,
Priming,
CTX,
RT

<-----------±------------>

Equilibrium

T-sejt checkpoint,

IDO,
Treg,
B-sejt,
TH2-makrofág

Gyulladás

Mikrobiom
Mikrokörnyezet

A szupressziónak többszörös megnyilvánulási módjai vannak a tumor mikrokörnyezetében, például sejtekben, mint a T2-polarizált makrofágok, éretlen és szupresszív monociták, szabályozó B-sejtek és szabályozó T-sejtek, valamint olyan molekulák, mint a T-sejtek differenciálódását kontrolláló pontok (például CTLA-4 és IDO) és effektor funkciók (például PD-1). Ezeknek a gátló utaknak a farmakológiai blokkolása az egyensúlyt a rákellenes effektor T-sejtek felé irányítja. Az utóbbiakat antigént bemutató sejtek (DC-k) és / vagy ko-stimuláló szignálok (például CD137 liandumok) alapozzák vagy erősítik.

A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a szomatikus mutációval vagy poszttranszlációs szabályozással (például foszforilációval) felnőttkorban termelt thymus-független neoantigének erősebb immunválaszra képesek (vagy kevésbé szupresszáltak), mint a megosztott tumorantigének. A neoantigének a szomatikus mutáció véletlenszerű eredményei, valamint rákellenes kezelések melléktermékei, pl. kemoterápia (CTX) vagy radioterápia (RT), vagy epigenetikus kontrollmechanizmusok vagy DNS javító útvonalak közreműködésével történhetnek. Az exogén vakcinák T-sejtjeihez, valamint endogén dendritikus sejteken keresztül haldokló neoplasztikus sejteket rögzítenek. Amikor a meghatározott antigénekre specifikus T-sejtek megölnek neoplasztikus sejteket, az ilyen eljárás lehetővé teszi a más antigénekre adott válaszok generálását, úgynevezett epitóp-elterjedést. Az immunogenitás és a szupresszió közötti egyensúly kritikus tényezője a gyulladás (amelyet viszont a mikrobiom befolyásol). Valójában a gyulladás típusát (tumorbontó T vagy tumor elősegítő T2 és T17) a TNM osztályozásának részévé kell válni, a patológiával, a mikrobiológiai fenotípussal és az immunszűrés értékelésével.

Az immunrendszer mediálta tér[szerkesztés]

A tumor-immunrendszer kommunikációjának yin és yang következményei képezik a betegség patofiziológiai alapját, ugyanakkor a terápiás beavatkozások célpontjait is. A több faktoros kölcsönhatásaiból származó betegség teret, a három rekesz, vagyis a rák, az immunrendszer és a gazdaszervezet irányítja. A kimenetek számos és drámaian ellentétes, valamint lokális és szisztémás faktorok magukban foglalják:

  • az immunitást, amely ellenőrizheti a rákot;
  • a krónikus gyulladás, amely kapcsolódhat a szöveti átalakítási folyamatokhoz és anyagcsere-változásokhoz, amelyek támogatják a neoplasztikus sejtek túlélését és az elsődleges tumorok kialakulását;
  • angiogenezis és lymphangiogenezis, amelyek szintén támogatják a metasztatikus terjedést;
  • valamint a gazdaszervezetre gyakorolt szisztémás következmények, köztük a cachexia.

Nyilvánvaló, hogy a fejlett terápia megköveteli a terápiás eljárások jó időzítésű és összehangolt kombinációját, amely többféle kommunikációs és hatásmódot céloz meg ezzel, a multifaktoriális betegség leküzdésére, figyelembe véve a betegek egyensúlyi komensális baktériumok komplexitását és terhelését, valamint azt, hogy ez hogyan befolyásolja a terápia.[36]

↑↓ Krónikus gyulladás
Monocita (éretlen;)
Szétterjedés↓→ Makrofágok (1;2) B-sejtek, (plazmasejt, Breg) ←↓Immunitás
NK-sejtek Dendritikus sejtek (pt; b; iT; LC) Immunglobulin, Véralvadási faktorok
←Vándorlás→ Hízósejtek iLC-sejtek T-sejtek (ξ,δ) ←Chacexia→
Vérlemezkék Eosionophil CD8+ T-sejt NK-T-sejtek
Matrix és szöveti remodelling↑→ Basophil Neutrophil CD4+ T-sejt (Treg; Th17; Th0; Th1; Th2) ←↑Angiogenezis, limfangiogenezis
↑↓Metabolizmus

A tumor mikrokörnyezetének jelentősége (TME)[szerkesztés]

A tumor mikrokörnyezete. Az eliminációs fázis során az immunrendszer effektor-sejtjei, például a CTL és NK sejtek a dendritikus és CD4+ T-sejtek segítségével felismerik és elpusztítják a tumorsejteket[37]

A tumor mikrokörnyezet (TME) egy komplex, dinamikus környezet, amelyben az extracelluláris mátrix (ECM), az oldható faktorok, az immunsejtek, a stromális sejtek és a tumorsejtek kölcsönhatásban vannak. Mindegyik összetevő kulcsfontosságú a tumor kialakulásához és növekedéséhez, valamint a tumorsejt viselkedéséhez és a terápiára adott válaszhoz. A tumorsejtek számára fő túlélési mechanizmus a T-sejtek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet kialakítása, amely így elrejti őket az immunrendszer elől.

A megváltoztatott funkciójú, de genetikailag ép strómát a tumor mikrokörnyezetének nevezik (TME), mely eredetileg ott lévő és odairányított sejtekből áll, és a tumorsejt-TME interakciókon keresztül a daganat tulajdonságaiért és a fokozódó sejtszám növekedéséért felelős. A daganatos szövetben az adaptív és a természetes immunrendszer sejtjei egyaránt megtalálhatók. Ezek az immunsejtek nem csak a daganat növekedését és áttétképződést, de a daganat kialakulását is elősegíthetik.

A daganatsejtek számára az egyik túlélési mechanizmus a T-sejtek aktivitását, túlélését, migrációját gátló mikrokörnyezet (TME) létrehozása. A TME immunszupresszív környezetében a CD8+ citotoxikus T-sejtek effektor funkciójának gátlását a TME sejtalkotói az immunellenőrzési pontokon ható gátló ligandumok expressziójával (CTLA-4, citotoxikus T-limfocita antigén 4, PD-L1, programozott sejthalál fehérje 1), IDO, argináz-1, reaktív oxigéngyökök és nitrogénszármazékok létrehozásával, valamint immunszupresszív citokinek képzésével (IL-10, TGF-β, transzformáló növekedési faktor-β) hozzák létre.

Az immunrendszer állapotának jelentősége[szerkesztés]

A befogadó immunállapot óriási jelentőséggel bír, mert képes meghatározni az egyes betegek kezelési stratégiáit a saját klinikai környezetében. Az immunterápiával kezelt gyenge kimenetelű tényezők: a csökkent limfocitaszám, a neutrofil/limfocita arány, a myeloid eredetű szupresszor sejtszám, fokozott gyulladásos markerek, mint például a C-reaktív fehérje (CRP) és a vörösvérsejt-üledékképződés (ESR), valamint a hipoxia, a laktát-dehidrogenáz (LDH) és az alacsony pH-érték. Jobb eredménynek az emelkedett eosinophilszám tekinthető.[38]

A természetes immunrendszer tumormikrokörnyezetének sejtes elemei[szerkesztés]

Háromféle sejttípus vesz részt a T-sejtes effektor feladatok gátlásában. Az APC-k rendszerint hiányoznak, vagy kis mennyiségben vannak jelen a mikrokörnyezetben, és amennyiben jelen vannak, tolerogén fenotípusúak (kostimulációs molekulák alacsony expressziója).

  • tumorasszociált makrofágok (TAM)
  • mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC)
  • tumorasszociált neutrofil granulociták (TAN)

A nem sejtes összetevők[szerkesztés]

  • indolamin 2,3-dioxigenázt (IDO), ami a patológiás immunfolyamatok támogatásáért felel, gátolja többek között a T- és NK-sejtek funkcióját, serkenti a Treg-ek és az MDSC-k aktivációját, proliferációját.

Az immunszupresszív miliő legfőbb sejtes koordinátorai[szerkesztés]

A Treg-sejtek, melyek a TME CD4+ T-limfocitáinak többségét alkotják.

A Treg-túlsúly két fő mechanizmussal jön létre:

  • természetes Treg-ek (nTreg) keringésből való kilépésével CCR4 receptoruk és a mikrokörnyezetben levő CCL22/7 interakciója hatására, valamint
  • naiv T-sejtek konverziójával indukált Treg-sejtek (iTreg) létrejöttével.

A konverzió folyamatát a mikrokörnyezet, illetve maguk a tumorsejtek TGF-β és IL-10 szekréciójával szabályozzák. A Treg-sejtek CCL22, PGE2 és TNF-α hatására lépnek ki a keringésből a daganatszövetbe, ahol az élettani esetben perifériás tolerancia fenntartásához felhasznált mechanizmusokkal immunszupressziót hoznak létre a CD8+ T-sejtek, DC-k és NK-sejtek működésének gátlásával.

A tumorellenes immunválasz kiemelt tagjai[szerkesztés]

A CD8+ T-sejtek a keringésből ICAM- és VCAM-expresszió hatására lépnek ki, funkciójuk azonban a TME által fenntartott immunszupresszív miliőben rendkívül hatékonyan gátlódik, végül a tumorsejtek és a TME PD-L1-expressziója hozzájárul az effektor T-sejtek kimerüléséhez, továbbá közvetlenül gátolja a tumorsejtek apoptózisát, tehát gyakorlatilag egy statikus állapotot hoz létre.

A daganat által legyőzött immunrendszer[szerkesztés]

A daganat az immunrendszerrel párhuzamosan egy módosított, működésében gátolt, tumort támogató immunrendszerben virágzó daganattá fejlődik. A hatékony effektor funkció helyett a Treg-sejtek és a myeloid eredetű gátló, szupresszor sejtek (MDSC) a tumorszövetbe gyűlnek, melyek gátló miliőt hoznak létre. Ez a megbomlott egyensúly vezet az immunrendszer kijátszásához, amit makroszkopikus daganat kialakulása követ.

A túlélő tumor nem immunogén (a tumorspecifikus antigének, MHC-molekulák expressziója csökken), klonálisan heterogén, genetikailag instabil, az immunválaszt pedig különböző szupresszor sejtek (Treg, MDSC, TAM) gátolják.

Immunoediting[szerkesztés]

Az immunoediting eredetileg a gazdaszervezetet védelmező immunrendszer egy tumor kialakulásának kedvező, azt progressziójában támogató immunrendszerré alakul át. A tumoros transzformációt követően, a progresszió egyik legkorábbi lépése, amely három fázisát (elimináció, ekvilibrium és elszabadulás) követően a ráksejtek biológiája az immunrendszer nyomására, elsősorban epigenetikai modulációk következtében megváltozik, immunogenitásuk csökken, rejtőzködő és angiogén képességeket vesznek fel.

A lecsökkent immunogenitású ráksejtek láthatatlanok a citotoxikus T-sejtek számára, emellett gátlás alá kerül az antigénprocesszálás, illetve az APC-k antigénprezentációja.

T-sejt befolyásolásán alapuló immunonkológiai terápiák[szerkesztés]

NK sejt. Természetes gyilkos sejtfunkciók, összefüggés a betegségekkel és helye az emberi szervezetben
A fertőzött sejtek CD8+ T-sejtek pusztulásának mechanizmusa

Az immunonkológiai terápiák egyre több daganattípus esetében válnak hatékony eljárássá. Napjaink két legígéretesebb terápiás megközelítése az adoptív sejttranszferen és a tumorkörnyezet immunszupresszív hatásainak megszüntetésén alapuló eljárások. A módszereknek köszönhetően nagyszámú specifikus T-sejt az adott tumor elpusztítása mellett az áttétek kialakulása és a daganat kiújulása ellen is hatékony. A daganatok elleni védekezésben főként az immunrendszernek a sejten belüli kórokozók eltávolítására, így az emberi, azaz saját T-sejtek elpusztítására szakosodott T-sejtjei, mechanizmusai lehetnek hatékonyak.[39]

Ez a folyamat három rendszernek köszönhető:

  • citotoxikus tulajdonságú NK-sejtek, természetes ölősejtek
  • CD8+ T-sejtek
  • I-es típusú interferon

Jelentős előrelépés a kutatásban a T-sejt-aktiváció szabályozásában történt, az immunterápia újdonságai közül.

T-sejtek tumorellenes hatásának kétféle eljárással történő fokozása[szerkesztés]

  • az első esetben a T-sejt közvetlen aktivációján alapul
T-sejt-stimulációt célzó vakcinák
adoptív T-sejt-terápia
dendritikus sejt-terápia
T-sejt-receptor (TCR) funkciójának kiterjesztése különböző kiméra receptorok létrehozásával
  • a másik megközelítés a T-sejtet szupresszáló mechanizmusok, az ellenőrzőpontok („checkpoints”) kiiktatásán alapul[39]

Közvetlen T-sejt-aktiváció[szerkesztés]

CD28 struktúrája. A CD28 a mitogén antitest Fab fragmensével komplexben

A limfoid szövetben a T-sejtek aktivációjához a T-sejt antigén receptor (TCR) - MHC fő hisztokompatibilitási komplex kapcsolat mellett kostimuláció is szükséges, amit például a CD28 - B7 kapcsolat közvetít. Az APC-T-sejt antigénprezentáló sejtkapcsolat kimenetelét, azaz az aktiválódást vagy energiát a stimuláló CD28 - B7 és a gátló CTLA-4 citotoxikus T-limfocita antigén 4 - B7 interakciók aránya határozza meg.

«««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««
[₮-Sejt]-Receptor(TCR)→ + ←MHC-[APC] (stimuláció)
Łimfoid-szövet
[₮-Sejt]-CD28→ + ←B7-[APC] (kostimuláció)
««««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««
vakcinák[szerkesztés]

A T-sejtek aktivációja MHC-peptid komplexek bemutatását igényli. T-sejtet aktiváló vakcinák előállításához így nemcsak a speciális tumorantigének azonosítására van szükség, hanem ezen peptidantigéneket a személyre jellemző, adott allotípusú MHC-molekulák kell, hogy hatékonyan bemutassák. Így a T-sejteket aktiváló tumorantigéneket tartalmazó vakcinák előállítása rendkívül bonyolult feladat, ráadásul az MHC-polimorfizmus miatt szinte kizárólag csak egyénre szabott gyógyító eljárásként jöhet szóba.

adoptív T-sejt-transzfer[szerkesztés]
Adoptív T-sejt terápia, A tumorspecifikus T-sejtek a tumor infiltráló limfociták fragmentálásával és izolálásával vagy a perifériás vérből származó sejtek genetikai mérése révén nyerhetők. A sejtek aktiválódnak és a recipiensbe (tumor hordozó) történő transzfúzió előtt nőnek,

A szervezetben jelen lévő tumorspecifikus T-sejtek vagy az in vitro aktivált T-sejtek ex vivo felszaporítását, majd a betegbe visszajuttatását igényli. A páciens T-sejtjeit ex vivo nemcsak felszaporítják, hanem a TCR-t ezt megelőzően molekuláris technikákkal módosítják is. T-sejtekbe vektorkonstrukciókat bejuttatva, a sejteken adott specificitású TCR-eket expresszáltatnak. Ezáltal elméletileg bármely T-sejt tumorspecifikussá tehető, klonálisan szaporítható és a szervezetbe visszajuttatható.

kiméra antigénreceptorok (CAR) alkalmazása[szerkesztés]
CAR-szerkesztett T-sejt Adoptív Transzfer

Ebben az esetben a T-sejtekbe nem egyszerűen TCR-t, hanem egy kiméra receptort juttatnak. Ezen receptorok jelátvivő egységei a T-sejtek aktivációját biztosítják, az antigénfelismerő része azonban a B-sejt-receptor variábilis doménjeit tartalmazza. A B-sejtek bármilyen természetű antigén felismerésére képesek, így a CAR-ok alkalmazásával az MHC-molekulák és az antigénbemutatás szükségességét lehet kikerülni, miközben a T-sejtek szövetkárosító tulajdonsága megmarad. Az így módosított T-sejtek lényegesen többféle tumorantigént képesek felismerni, és a személyre jellemző MHC-allotípus sem befolyásolja a felismerést.

dendritikus sejtekkel végzett terápia[szerkesztés]
A dendritikus sejtek aktiválása drenált nyirokcsomón belül vakcinációt követően

A klasszikus T-sejt-aktiváció két lépcsős.

  • Először a naiv T-sejtek a másodlagos immunszervekben kell, hogy felismerjék a bemutatott antigént. Itt a nyirokszövetekben a specifikus T-sejtek klonálisan osztódnak.
  • Ezután a megsokszorozódott és effektor T-sejtekké differenciálódott specifikus T-sejtek a perifériás szövetekben újra felismerik az MHC-hez kapcsolt antigéneket, és citotoxikus T-sejtek esetében elpusztítják a fertőzött vagy daganatos sejteket. A dendritikus sejtek (DC-k) egyedi feladata az antigének nyirokcsomóba szállítása. Tumorantigének esetén is elkerülhetetlen ez a lépés. Bármely sejttípus válik is tumorossá, csak akkor képes a T-sejt-választ beindítani, a naiv T-sejteket aktiválni, ha a tumorantigének a DC-kbe kerültek és ez által a nyirokcsomókba jutottak. A DC-k leginkább az elpusztult tumorsejtek fagocitózisával képesek a tumorsejtekre jellemző antigének bekebelezésére. Az első, DC-vezényelt aktivációt követően a létrejött nagyszámú effektor T-sejt már közvetlenül képes a tumoros sejteket felismerni és elpusztítani.

Hiába alakulnak ki a szervezetben tumorantigének, ha ezek nem jutnak be a DC-kbe, nem indul ellenük specifikus immunválasz. A DC-k in vitro feltöltése a megfelelő antigénnel roppant ígéretes terápia. Különböző próbálkozások zajlanak annak érdekében, hogy az antigéneket DNS-vektor, peptid, fehérje vagy teljes tumorzúzalék formájában a DC-kbe juttassák, majd a feltöltött DC-ket a szervezetbe visszatéve, azok hatékonyan aktiválják a naiv T-sejteket.

Szupresszáló mechanizmusok kikapcsolása[szerkesztés]

A nyirokcsomókban, perifériás szövetekben megjelenő perifériás tolerancia a tímuszban végbemenő centrális tolerancia mechanizmusát kiegészítve az esetleges keresztreaktivitás vagy túlzott aktiválódás eredményeképp kialakuló autoimmunitás megakadályozását szolgálja. A rák az immunrendszer bénításához a gátló citokinek (IL-10, TGF-β) termelése, és a gátló immunsejtek (Treg) odavonzása mellett használja a perifériás tolerancia mechanizmusait, ezzel gátolva az őket egyébként felismerő T-sejtek működését, így a hatékony immunválasz kialakulását. Kiemelt jelentőségű az immunellenőrzési pontok ismerete, terápiás gátlásuk ugyanis óriási áttörést hozott több rendkívül agresszív daganat, köztük a melanóma, vesesejtes rák (RCC), NSCLC és a klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) kezelésében is. Az immunellenőrzési pontok közül a legfontosabbak a citotoxikus T-limfocita–asszociált antigén 4 (CTLA-4) és a programozott sejthalál 1 (PD-1) útvonalak, számos kevésbé ismert ellenőrzési pont (pl. TIM-3, LAG-3) mellett.

A CTLA-4- és PD-1- (checkpoint-) blokkoló terápiák nagy előnye, hogy nem egy variábilis antigén vagy a polimorf MHC, esetleg egyes személyekből származó T-sejtek vagy DC-k a célsejtjei, hanem a minden személyben meglévő sejtfelszíni molekulák. Ezek sokféle tumortípus és sokféle tumorantigén esetén támadhatók. Ezért jelen adatok szerint a páciensek 20-50 százalékának esetében sikerrel alkalmazhatók és várhatóan egyre több tumortípus esetén válnak elfogadottá. Ugyanakkor nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy általános T-sejt-aktivációt okoznak, azaz igen intenzív (auto)immunreakciókat generálhatnak.

Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagok[szerkesztés]

CTLA-4-jelút

Az ellenőrzőpont-gátló terápiák: a dendritikus sejtek (DC) speciális kostimulátor molekulákkal bírnak, amelyek lehetővé teszik jellegzetes működésüket úgy, hogy a naiv T-sejteket is képesek aktiválni. Ismertté vált, hogy nemcsak aktiváló, hanem gátló tulajdonságú receptorokat is expresszálnak, ezek közül a CTLA-4 ilyen. Anti-CTLA-4 monoklonális ellenanyagokkal azonban ez a gátlás blokkolható, ezáltal a T-sejtek (elsősorban a naiv T-sejtek) aktivációja fokozható, jelentősen megnövelve a tumorellenes T-sejt-választ.

CTLA-4-mediált direkt gátlás[szerkesztés]

A T-sejtek aktivációját gátolva, a CTLA-4 az immunválaszt korábbi fázisban (priming) és centrálisabb elhelyezkedésében (nyirok szövetek) gátolja. A CTLA-4 az effektor T-sejteken, valamint a Treg-sejteken helyezkedik el. Gátlásával az immunrendszer kezdeti, „priming” fázisát fokozzuk, hatására az effektor T-sejtek aktivációs és osztódási rátája TCR-specificitástól függetlenül megnő, továbbá csökken a Treg-sejtek T-sejt-válaszra kifejtett gátló hatása. Mindez a perifériás T-sejtek számának, valamint a T-sejt-pool diverzitásának növekedését eredményezi.

«««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»««««««««««»»»»»»»»»»««««««»»»»»»
CD28-[₮-Sejt]-Receptor (TCR)→ + ←Ăntigén→ + ←MHC-APC
Łimfoid-szövet
CD28-[₮-Sejt]-CTLA4→ + ←B7-[APC] (direkt gátlás)
««««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««««»»»»»»»»»»«««««»»»»»
CTLA-4-mediált indirekt gátlás[szerkesztés]
«««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»««««««««««»»»»»»»»»»««««««»»»»»»
CD28-[₮-Sejt]-Receptor (TCR)→ + ←Ăntigén→ + ←MHC-APC
Łimfoid-szövet
[₮reg-sejt]-CTLA4→ + ←B7-[APC] (indirekt gátlás)
««««««««««««««««««««««««««««««»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»»«««««««««««»»»»»»»»»»«««««»»»»»

PD-1-ellenes monoklonális antitestek használata[szerkesztés]

Az ábra a kostimuláló molekulák kötődését mutatja az APC-k és a T-sejtek esetében. B7 család ligandumokat és azok kölcsönhatását mutatják be a CD28 receptorcsaláddal

A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb immunsejteken helyezkedik el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunrendszer későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-sejtek visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg. A PD-1 ellenőrzési pont az immunválasz későbbi, „effektor” fázisában, a perifériás szövetekben felel a T-sejtek gátlásáért.

A PD-1 szintén a B7/CD28 családhoz tartozik, mely a T-sejteken kívül B- és NK-sejteken is expresszálódik. Amennyiben a PD-1 a ligandumához (PD-L1 vagy PD-L2) köt, a PD-1-útvonal a TCR-útvonallal együtt aktiválódva felfüggeszti a TCR-jelátvitelt, ezáltal gátolja a T-sejtek szaporodását, citokintermelését (IFN-γ, TNF-α és IL-2) és csökkenti a T-sejtek túlélését. A PD-1-expresszió a T-sejtek kimerülésének jelzője, mivel rendszerint a rengeteg stimulációt megtapasztalt T-sejteken fordul elő, s a T-sejtek funkciójának csökkentésével a fertőzések és tumorok szuboptimális ellenőrzéséhez vezet.

A daganatszövetben a PD-1-tengelynek kiemelt jelentősége van, mert gátolja a tumorsejtek sejthalálát és elősegíti a Treg-sejtek létrejöttét. A PD-L1-pozitivitás számos daganattípusban leírható, és a tumorinfiltráló limfociták (TIL) megnövekedett számához, valamint rossz kilátásokhoz köthető.

A PD-1-receptor az effektor T-sejtek negatív szabályozója. Gyakori a PD-L1-expresszió különböző daganatsejteken és a tumorok környezetében. Ilyenkor hiába jutnak a specifikus, differenciált effektor T-sejtek a tumor környezetébe és hiába ismerik fel a tumorantigéneket, mert a PD-1/PD-L1 kapcsolat képes megakadályozni a T-sejt-aktivációt, így a citotoxikus választ. A PD-1/PD-L1 interakciót megszakító monoklonális ellenanyagok azonban kiiktatják a T-sejt-aktiváció gátját, ami a tumor pusztulásához vezet.

PD-L1-ellenes monoklonális antitestek használata[szerkesztés]

A PD-L1-pozitivitás több féle ráktípusban leírható, és a tumorinfiltráló limfociták (TIL) megnövekedett számához, valamint rossz prognózishoz köthető. A PD-1 másik liganduma, a PD-L2 nagyobb affinitással kötődik a PD-1-hz, és DC-k, monociták mellett szintén számos immun- és egyéb sejten expresszálódik. Összességében a PD-1:PD-L1 és PD-1:PD-L2 tengelyek a limfocitákkal infiltrált perifériás szövetekben felelnek a toleranciáért. A Treg-sejtek is expresszálnak PD-1-et, melynek szerepe még nem tisztázott; in vitro kísérletek alapján a PD-1-blokád a Treg-mediált gátlás visszafordításához vezet.

A CTLA-4 és a PD-1 ellenőrző pontok fő jellemzői

Szempont CTLA-4 PD-1
Expresszió aktivált T-sejtek felszínén aktivált T-sejtek és egyéb immunsejtek
Ligandum B7.1 (CD80), B7.2(CD86) PD-L1 (B7-H1/CD274), PDL2 (B7-DC/CD273)
Ligandum expressziója professzionális APC APC, egyéb immun és nem immun sejt, tumorsejt
Fő feladat túlzott kezdeti T-sejt-aktiváció megelőzése

túlzott effektor T-sejt-aktivitás,
illetve autoimmunitás megelőzése
a perifériás szövetekben

Gátlás ideje immunválasz kezdeti „priming” fázisa immunválasz későbbi „effektor” fázisa
Gátlás helye elsősorban limfoid szövetek perifériás szövetek

A T-sejtek osztódását, citokintermelését, túlélését egyaránt csökkentik, addig többek között a gátlás időzítésében és anatómiai helyében eltérnek. A CTLA-4 a T-sejt-aktiváció kezdeti fázisában, a limfoid szövetekben gátolja az immunválaszt, míg a PD-1 a későbbi, effektor fázisban, jellemzően a perifériás szövetekben. A két immunellenőrzési pont eltér ligandumaik eloszlásában is, a B7a professzionális antigénprezentáló sejteken expresszálódik, míg a PD-L1 immunsejteken, nem hematopoetikus sejteken, sőt gyulladásos citokinek vagy daganatos jelátvitel (IFN-γ) hatására parenhimasejteken is kifejeződik.

LAG-3 (CD233)[szerkesztés]

A LAG-3 (CD223) az aktivált T-sejteken expresszált sejtfelszíni molekula,[40] NK-sejtek[41] B-sejtek[42] és plazmasejtölő dendritikus sejtek,[43] amely fontos, de nem teljes mértékben megértett szerepet játszik ezekben a limfocita alcsoportoknál. Ezenkívül úgy gondolják, hogy a LAG-3 és annak fő liganduma, a II. osztályú MHC kölcsönhatása szerepet játszik a dendritikus sejtfunkció modulálásában.[44] A közelmúltban végzett preklinikai vizsgálatok dokumentálták a LAG-3 szerepét a CD8+ T-sejtek kimerülésében,[45] és a LAG-3/II. Interakció blokkolása LAG-3 Ig fúzió alkalmazásával a fehérjéket számos klinikai vizsgálatban értékelik rákos betegeknél. Ebben a vizsgálatban először a LAG-3 alapvető strukturális és funkcionális biológiáját, majd a LAG-3 rákellenes immunterápiában betöltött szerepével kapcsolatos preklinikai és klinikai adatokat vizsgálják.

Kevésbé ismert az oldható LAG-3 receptor (LAG-3Ig vagy eftilagimod alfa) MHC II. osztályú agonistaként való alkalmazása az antigént prezentáló sejtek (APC) aktiválására, majd az effektor CD8+ T-sejtekben. A LAC-3Ig és a paklitaxel kombinált klinikai vizsgálatok eredményei metasztatikus emlőrákban (kemo-immunterápia) vagy a metformatikus melanomában a pembrolizumabbal kombinálva.

Immunfunkciók szabályozása antitestekkel[46]

Aktiváló receptorok T-sejt aktiváció Gátló receptorok
CD28 Stimuláció CTLA-4
OX40 Stimuláció PD-1
GITR Stimuláció TIM-3
CD137 Stimuláció BTLA
CD27 Stimuláció VISTA
HVEM Stimuláció LAG-3
Agonista antigén T-sejt Antagonista antigén

Az immunonkológiai terápiák típusai[szerkesztés]

Immunmodulátor mechanizmusok

Az immunrendszer képes felvenni a harcot a daganatsejtek ellen, de egy diagnosztizált daganat azt jelzi, hogy alulmaradt a küzdelemben. Jelentős különbségek vannak a különböző emberi daganatok immunterápiára adott válaszaiban. Általában kiegészítő, kombinált kezelésként alkalmazandó, egyes esetekben monoterápiaként is használható, míg más esetekben egyáltalán nem vezet eredményre a kezelés. A sebészi, radiológiai, kemoterápiás és molekuláris kezelések kiegészíthetők vagy kombinálhatók immunterápiás eljárásokkal. A tumor és az immunrendszer egymásra hatása során a tumor ellenes immunválasz kialakul. Az immunterápia célja a gazdaszervezet tumorspecifikus immunválaszának fokozása.

A 2010-es évek elejére az új kemoterápiás gyógyszerek, a megemelt dózisok, a „high-dose” kemoterápia egyre jobb eredményeket mutatnak a daganatok gyógyításában, használatukat mindenképpen korlátozza az egyediség hiánya, vagyis nem csak a daganatsejtekre, hanem a szervezet egészére hatnak. Éppen ezért a kutatás a specifikusabban a tumorsejtekre ható szerek felé fordult, amelyek a citosztatikumoktól eltérő mechanizmussal működnek. Ezeknek az ún. "biológiai terápiáknak” az a céljuk hogy a gazdaszervezet immunitásában potenciálisan jelen lévő lehetőségeket kiaknázzák.

A molekuláris biológia és a hibridoma technológia fejlődése tette lehetővé, hogy korlátlanul álljanak rendelkezésre az ehhez felhasznált biológiai gyógyszerek. Az immunterápiába beleértünk minden immunrendszerrel kapcsolatos eljárást, így a citokinekkel, a tumor vakcinációval és DNS-vakcinációt, a monoklonális antitestekkel folytatott kezelést, valamint az adaptív immunterápiát. Az immunonkológia bázis gyógyszerei a biológiai gyógyszerek. Biológiai gyógyszerek hatóanyaga biológiai anyag, mely biológiai forrásból készült vagy abból vonták ki, és minőségének meghatározásához a fizikai-kémiai és biológiai módszerek kombinációjára van szükség csakúgy, mint a gyártásához és a gyártás ellenőrzéséhez. A biológiai készítmények hatóanyagai makromolekulák, többségük fehérje, glikoprotein, polipeptid.

Monoklonális antitestek[szerkesztés]

Hibridóma technológia monoklonális antitestek előállításához
Kiméra és humanizált antitest. Monoklonális antitestek összehasonlítása (barna: humán, kék: nem humán): felső sor: egér, kiméra alsó sor: humanizált, kiméra / humanizált, emberi
Biomérnöki szerkesztése a monoklonális antitesteknek. Olyan monoklonális antitestek típusai,amelyek más struktúrákkal rendelkeznek, mint a természetben előforduló antitestek. Legfelső sor: monospecifikus antitestek (fragmens antigénkötő, F (ab ') 2 fragmentum, Fab' fragmens, egyláncú változó fragmens, di-scFv, egydoménes antitest) Alsó sor: bispecifikus antitestek (trifunkcionális antitest, kémiailag kapcsolt F (ab ') 2, bispecifikus T-sejtes kötőanyag)

Az egyik módja annak, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen anyagokat a szervezetben, nagyszámú antitestet termel. Az antitest olyan fehérje, amely egy specifikus fehérjéhez ragaszkodik, amit antigénnek neveznek. Az antitestek egész testen keringenek, amíg meg nem találják és az antigénhez kapcsolódnak. Miután összekapcsolódtak, az immunrendszer más részeit felvehetik az antigén tartalmú sejtek elpusztítására. A kutatók olyan antitesteket tervezhetnek, amelyek specifikusan egy bizonyos antigént céloznak meg, például a rákos sejteken. Ezután az ellenanyag sok másolatot készíthetnek erre a célra kifejlesztett laborokban. Ezek monoklonális antitest (mAb-k) néven ismertek.

Terápiás antitestek, fúziós fehérjék nevezéktana

Egér Kiméra Humanizált Humán Rekombináns receptor/

Fc Fúziós fehérje

-omab -ximab -zumab -mumab Rekombináns receptor/

Fc fúziós fehérje

100% egér 25% egér 5% egér 0% egér -
0% humán 75% humán 95% humán 100% humán -
IgG1 Fc & Fab IgG1 Fc & Fab IgG1 Fc & Fab IgG1 Fc Receptor & Fc

Meztelen monoklonális antitestek[szerkesztés]

A meztelen mAb-k olyan antitestek, amelyek önmagukban működnek. Nincs hozzá kapcsolva hatóanyag vagy radioaktív anyag. Ezek a leggyakoribb típusú rákellenes mAb-k. A legtöbb meztelen mAb kötődik a rákos sejtek antigénjeihez, ám egyesek úgy működnek, hogy más nem rákos sejtekre vagy akár szabadon lebegő fehérjékhez kötődnek. meztelen mAb-k különböző módon működhetnek.

  • alemtuzumab
Alemtuzumab Fab 1CE1. Szalag diagramja az alemtuzumab Fab-fragmensének, egy monoklonális antitest, megkötve a kis szintetikus antigént

Vannak olyan antitestek, amelyek felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtekkel szemben, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markereként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában(CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután kapcsolódtak, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket.

  • trastuzumab

Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.

Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.

Rituximab kötődése a CD20-hoz egy B-sejt felszínén

„Naked MAb”, nem konjugált antitestek

  • Anti-CD20 sejtpusztítás (rituximab – Mabthera/Rituxan, humanizált): B-sejtes non-Hodgkin limfóma
  • Anti-CD52 sejtpusztítás (alemtuzumab – Mabcampath, humanizált): krónikus limfocitás leukémia (3. vonalban, chlorambucil és fludara rezisztens esetekben)
  • Anti-ErbB2 Növekedési faktor receptor gátlás (trastuzumab – Herceptin, humanizált): emlőtumor
  • Anti-VEGF Vaszkularizációs faktor megkötése (bevacizumab – Avastin, humanizált): végbél- (kolorektális) tumor (+ Lucentis!)
  • Anti-EGFR Növekedési faktor receptor gátlás (cetuximab IgG1 – Erbitux, kiméra): végbéltumor (+ Vectibix, rekomb. humán!)
  • Anti-EGFR Növekedési faktor signál gátlás (panitumab IgG2): végbéltumor
  • Kötődés a CD20, ADCC, CDC (ofatumumab IgG1) B-sejtes CLL
  • Anti-CTL4 jelátvitel (ipilimumab IgG1) melanoma

Konjugált monoklonális antitestek[szerkesztés]

Monoklonális antitestek a daganatok ellen. ADEPT, ellenanyag direkt enzim prodrug terápia; ADCC, antitestfüggő sejt-közvetített citotoxicitás; CDC, komplementfüggő citotoxicitás; MAb, monoklonális antitest; scFv, egyláncú Fv fragmens

A konjugált antitestek egy toxikus molekula inaktív formájához (pl. vedotin) vagy egy radioaktív izotóphoz (pl. yttrium-90) kötöttek. A konjugált antitestek a toxint vagy a radioaktív izotópot a tumorsejtekhez szállítják, ahol kifejthetik toxikus hatásukat (immunotoxin).[47] A „csupasz” antitestek felhasználhatók az immunválasz gátlására és serkentésére. A gyógyszerekkel, radioaktív részecskékkel vagy toxinokkal konjugált monoklonális ellenanyagok gyakorlatilag szállítóeszköznek (homing device) tekinthetők, amelyek a terápiás szereket közvetlenül a kívánt hatás helyére juttatják. A konjugált monoklonális ellenanyagok által közvetített kezelési módokat a célba juttatandó anyag típusa határozzameg. A kemoterápiás szerhez vagy a radioaktív részecskehez kapcsolt monoklonális antitesteket (mAbket) konjugált monoklonális antitesteknek nevezik. Az mAb-t homing eszközként alkalmazzuk,hogy ezeket az anyagokat közvetlenül a rákos sejtekhez vigye. Az mAb az egész testben keringetik, amíg meg nem találja és megragadja a célantigént. Ezután szállítja a toxikus anyagot, ahol a legnagyobb szükség van rá. Ez csökkenti a normál sejtek károsodását a test más részein. A konjugált mAb-ket néha tagjelölt, jelzett vagy betöltött ellenanyagokként is említik.

radioaktív antitestek[szerkesztés]

A radiojelzett antitestekhez kis radioaktív részecskék kapcsolódnak Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) egy példa egy radioaktív izotóppal jelzett mAb. Ez a CD20antigén elleni antitest, amely a B-sejtek limfocitáin található. Az antitest közvetlenül rákos B-sejtekhez szállítja a radioaktivitást, és bizonyos típusú non-Hodgkin limfóma kezelésére alkalmazható. Az ilyen típusú antitestekkel végzett kezelést néha radio-immunoterápiaként (RIT) ismerik. A radioaktív részecskékkel konjugált monoklonális antitest-kezelés (pl. ibritumomab tiuxetan: ez egy antitest, amely a CD20 antigénhez kötődik, amely megtalálható a B-sejteken. Az antitest radioaktív gyógyszert közvetlenül a rákos B-sejtekhez szállít non-Hodgkin limfómák kezelésére; tositumomab)

Konjugált radioimmun antitestterápia

  • Anti-CD20 Sejtpusztítás radioaktív liganddal + yttrium-90 izotóp (ibritumomab- Zevalin)
  • Anti-CD20 Sejtpusztítás radioaktív liganddal(anti-CD20) + jód-131 (tositumomab – Bexxar, kiméra!)

kemo-immun terápia (ADCs), kémiai jelzett antitestek[szerkesztés]

Kemoterápiás szerekkel konjugált (antibody-drug conjugates (ADCs) monoklonális ellenanyagokkal végzett gyógykezelés.

Egy antitest, amely megcélozza a CD30 antigént (a limfocitákon található), amelyhez egy kemoterápiás szert kapcsolunk, a gyógyszer neve MMAE. Ezt a gyógyszert Hodgkin limfóma és anaplasztikus nagysejtes limfóma kezelésére alkalmazzák.

Olyan antitest, amely megcélozza a HER2 fehérjét, amelyhez DM1 kemoterápiás gyógyszer-konjugátum kapcsolódik. A calicheamicin (kétszálú törés DNS-en), doxorubicin - antitumor antibiotikumok, amely ellenanyag szelektív - szisztémás toxicitást csökkenti a kemoterápiás szernek. CD33+calicheamicin - AML (akut myeloid leukémia) 20%-nál. A BR96-DOX - végbélrák, tüdőrák, mellrák modell - emberben, „minimális” betegség esetén használható és emlőrákos betegeknél akkor alkalmazható, ha a rákos sejtekben túl sok HER2.

  • alemtuzumab

Vannak, akik felerősítik egy személy immunválaszát a rákos sejtek ellen, és hozzákapcsolják őket, és a test immunrendszerének markerként járnak el, hogy elpusztítsák őket. Például az alemtuzumab (Campath), amelyet krónikus limfocitás leukémiában (chronic lymphocytic leukemia, CLL) szenvedő betegek kezelésére alkalmaznak. Az alemtuzumab kötődik a CD52 antigénhez, amely a limfocitákon (a leukémiás sejteket is magában foglaló sejteken) található. Miután csatlakoztattuk, az ellenanyag vonzza az immunsejteket, hogy elpusztítsa ezeket a sejteket. Néhány meztelen mAb fokozza az immunválaszt az immunrendszer ellenőrző pontjainak megcélzásával.

  • trastuzumab

Más meztelen mAb-k főként a rákos sejtek (vagy más közeli sejtek) antigénekhez való hozzáadásával és blokkolásával működnek, amelyek segítenek a rákos sejtek növekedésében vagy terjedésében. Például, trastuzumab (Herceptin) egy antitest elleni HER2-protein. Az emlő- és gyomorrák sejtjei néha nagy mennyiségben tartalmazzák ezt a fehérjét a felületükön. Ha a HER2 aktiválódik, segít a sejtek növekedésében. A trastuzumab kötődik ezekhez a fehérjékhez, és megakadályozza az aktív bejutást.

direkt antitest enzim prodrug terápia (ADEPT)[szerkesztés]

Az antitesthez enzimet kötnek, mely a később szisztémásan bevitt, ártalmatlan prodrug vegyületet lokálisan alakítja a kemoterápia, hatékony metabolittá (Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT).

immuno-liposzómák[szerkesztés]

Liposzómába csomagolt nukleotidok vagy gyógyszer célzása monoklonális antitestekkel (pl. tumorszupresszor gének bevitele, szövetspecifikus génbevitel)

Bispecifikus monoklonális antitestek (bismAb)[szerkesztés]

Ezek a gyógyszerek különböző mAb-k állnak, vagyis ezek képesek 2 különböző fehérjéhez kapcsolódni ugyanabban az időben.

T-sejt-átirányító bispecifikus antitestek[szerkesztés]

Erre példa a blinatumomab, amelyt bizonyos típusú akut limfoblasztos leukémia (ALL) kezelésére használják. Az egyik része a blinatumomabnak a CD19 fehérjéhez kötődik, amely megtalálható néhány leukémia- és limfóma-sejteben. A másik része kötődik CD3, fehérje megtalálható nevezett immun T-sejtekben.

sokoldalú nanotest alapú terápia[szerkesztés]

A különböző jelút célzása egyszerre egyetlen nanotest konstrukcióval pl. több ellenőrzőpont-gátlása. Több szállítási útvonal, beviteli mód (szájon át, bőrön keresztül, belégzéssel, szemen keresztül) Camelid (Ablynx) nanotest:

  • csak nehéz láncú antitestekből származnak
  • kicsi és robusztus (12-15 kDa)
  • könnyen összekapcsolhatók
  • a szekvenciahomológia összehasonlítható humanizált / humán mAb-kkel
  • nano-pikomoláris affinitás
  • képes kötődnini és blokkolni célmolekulákat
  • több alkalmazási útvonal
  • gyártás mikrobákban

A Nanotest alapú terápiák potenciálisan számos kulcsfontosságú előnyt kínálnak:

  • formázás, amely lehetővé teszi a nagy affinitás elérését alacsony sűrűségű tumor antigéneken
  • multispecifikus formátumok a hatékonyság növelése és / vagy a menekülés elkerülése érdekében
  • TCR vagy CD3 használata
  • klinikailag validált felezési idő meghosszabbítása az adagolás csökkentése érdekében
  • kiváló CMC tulajdonságok
  • robusztus gyártás

A kis nanotestek moduláris felépítésével tökéletes kiindulópontot jelentenek a multispecifikus T-sejtek toborzási formáinak előállításához. Rugalmasságuk lehetővé teszi, hogy T-sejt-toborzó vegyületeket generáljanak, amelyek egyidejűleg különböző epitópokat céloznak egy daganatos horgonyon (biparatopikumok) vagy egyidejűleg több tumorantigént (bispecifikus) célozzák. TCR α/β reaktív felépülés jóindulatú biztonsága mind az in vitro, mind az in vivo vizsgálatban nem humán főemlősökben nyílt lehetőség a multispecifikus nanotest-alapú T-sejt toborzó terápiákra.

Anti-GITR agonista nanotest program:

  • A GITR tagja a TNF receptor szupercsaládnak
több fontos immunsejt típuson expresszálódik
  • Egyedülálló hatásmechanizmus és erős pre-klinikai tumor modell adatok
elősegíti a tumor regresszióját differenciált hatások a TEff és a TReg számára
fokozza a daganatellenes immunitást, hatással van más immunsejtekre
szinergizálja a kemoterápiát, a sugárkezelést, rákellenes vakcinákat, ellenőrzőpont-gátlókat
  • Az agonista anti-GITR nanotest számos előnnyel járhat az Fc-képes antitestekkel szemben
kisebb méret - nagyobb a tumor környezethez való hozzáférés
többértékű és rugalmas kapcsolók - jobb GITR keresztkötés és agonista aktivitás
az Fc hiánya - potenciálisan jobb biztonsági profil; nincs T-effektor sejt kimerülés; nincs hatása az Fc receptor polimorfizmusra
  • A nanotest platform további rugalmasságot kínál
a keringési felezési időnek a napi és hetek közötti testre szabásának képessége azálta
lehetőség arra, hogy az Fc funkcionalitást egy többértékű konstrukcióba foglalja

Immunmoduláns antitestek[szerkesztés]

Az Immunomoduláns Antitesteken vizsgálják a kontrollpont gátlás mögötti mechanizmusok fejlődését számos kontrollpont blokkolóval, agonistákkal, a CD3-at célzó bispecifikus antitestekkel és célzott Fc-receptorkkal. Újszerű megközelítéseket mutatnak az ellenállás leküzdésére és az immunstimulációs válasz fokozására, valamint a toxicitás, a PK-problémák és az autoimmun mellékhatások csökkentésre.

Monoklonális antitestterápiák a daganatok kezelésében

Célpont Alkalmazás Hatásmechanizmus Hatóanyag
CD52 CLL, T-sejtes limfóma Célsejteket elpusztítja a ADCC, CDC révén Alemtuzumab
VEGF Vastag-, és végbélrák VEGF-blokkolók, érképződést gátlók a tumorban Bevacizumab
EGF-R Vastag-, végbélrák; fej- és nyakdaganatok EGF-R-gátló, sejtosztódást gátló Cetuximab, panitumomab
CD33 AML Leukémiás blasztsejteken a CD33-hoz kötődik, calichemicin internalizálódik, DNS-szintézist gátló Gemtuzumab, ozogamicin
CD19 – CD3 felismerés non-Hodgkin limfóma és ALL A bispecifikus monoklonális At összekapcsolja a célsejtet és az effektor sejtet. Az effektor mechanizmusok közvetlenül a célsejtet károsítják, apoptózis. Blinatumomab

Immun-ellenőrzőpont-gátlók (immune checkpoint inhibitors, ICI)[szerkesztés]

Az immunrendszernek fontos része az a képesség, hogy megmondja a test normális sejtjeit és azokat, amelyeket "idegen" -nek tekintenek. Ez lehetővé teszi, hogy az immunrendszer megtámadja az idegen sejteket, miközben egyedül hagyja a normál sejteket. Ehhez olyan "ellenõrzõ pontokat" alkalmaz - olyan molekulákat alkalmaznak bizonyos immunsejtekre, amelyeket aktiválni kell (vagy inaktiválni) az immunválasz elindításához. A rákos sejtek néha megtalálják az ellenőrzőpontok használatának módjait, hogy kikerüljék az immunrendszer támadásait.

Normális esetben úgy működik, mint egy "off switchs"típusú eszköz, amely segít megóvni a T-sejteket a test többi sejtjének támadásával szemben. Ez akkor történik, amikor a PD-L1-re, egy fehérjére vonatkozik néhány normál (és rákos) sejtre. Amikor a PD-1 kötődik a PD-L1-hez, alapvetően azt mondja, hogy a T-sejt a másik sejtet egyedül hagyja el. Néhány ráksejt nagy mennyiségben tartalmaz PD-L1-et, ami segít nekik elkerülni az immunválaszt. A PD-1 vagy PD-L1 célt mutató monoklonális antitestek blokkolhatják ezt a kötődést és növelhetik az immunválaszt a rákos sejtekkel szemben.

Az immun-ellenőrzőpont-gátlók hatóhelyei[szerkesztés]

A CTLA-4-gátlók az immunválasz központibb, korai fázisában, míg a PD-1-, ill. PD-L1-gátlók az immunválasz későbbi, effektor fázisában szabadítják fel az effektor T-sejteket a gátlás alól. Az ipilimumab a CTLA-4 gátlásával serkenti a T-sejtek működését. A PD-1- és a PD-L1-gátlók a perifériás szövetekben, például a tumorszövetben szabadítja fel a gátlás alól az effektor T-sejteket.

A két immun-ellenőrzőpont blokkolása különböző, egymással nem átfedő génexpresszió- és funkcióbeli változásokat eredményez, elsősorban T-sejteken. A CTLA-4-blokád dominánsan az átmeneti memória T-sejtek osztódását serkenti, míg a PD-1-blokád a T-sejt-közvetített citolízist és az NK-sejtek funkcióját szabályozó géneket érinti. Az ICI-terápia egyik nagy előnye, hogy nemcsak az erősen immunogén daganatokban (melanóma, RCC) képes az antitumor immunválasz kiváltására és fokozására, hanem számos kevésbé immunogén típusnál is (pl. tüdő-, petefészekrák).

PD-1 inhibitorok[szerkesztés]

A PD-1 a T-sejteken, valamint egyéb az immunrendszer sejtjein helyezkednek el. A PD-1 vagy a PD-L1 blokkolásával az immunválasz későbbi, ún. „effektor” fázisát serkentjük, a tartósan erős antigénexpozíció miatt kimerült T-sejtek visszakapcsolásával. A PD-L1-expresszió tumortípustól függően különböző mértékben figyelhető meg, az azonban még kérdéses, hogy a PD-1-blokád eredményessége a tumorsejtek, a TIL vagy egyéb immunsejtek PD-L1-expressziójával függ-e össze.

A kezelés tovább finomítható, ha specifikusan a PD-L1-et blokkoló antitestet alkalmazunk, így ugyanis megmarad a PD-1:PD-L2 kapcsolat, ami megőrzi a saját struktúrák iránti toleranciát. További előny a PD-L1 blokkolásánál, hogy mivel a PD-L1 a CD80-hoz is tud kötődni, blokkolásával a PD-L1:CD80 kapcsolat által közvetített T-sejt-gátlás is csökken.

Annak felismerése óta, hogy a daganatok használják az immunrendszer ellenőrző pontjain ható koinhibitor molekulákat (PD-L1) a tumorellenes immunválasz elnyomására, ennek terápiás megakadályozására intenzív kutatások folynak, ez a beavatkozás ugyanis megszünteti a tumorok által létrehozott mesterséges toleranciát és újraindítja a tumorellenes immunválaszt.

  • Pembrolizumab (Keytruda)
  • Nivolumab (Opdivo)

A PD-1 antitest monoterápiában számos tumortípuson széles aktivitást mutatott. A precíziós orvoslás gazdagítja leginkább valószínűleg a monoterápiára reagáló tumorokat, és azonosítja azokat, akik számára alternatívákat, például kombinált terápiákat kell feltárni.

A vizsgált PD-1 antitestekkel végzett kombinációk közé tartoznak a standard terápiák (kemoterápia, radioterápia), célzott terápiák, más immunológiai modulátorok, tumor vakcinák és onkolitikus vírusok kombinációi. A kombinációs terápia célja az, hogy javuljon a betegség összetett toxicitási állapota.

PD-L1 inhibitorok[szerkesztés]

  • Atezolizumab (Tecentriq)
  • Avelumab (Bavencio)
  • Durvalumab (Imfinzi)

CTLA-4[szerkesztés]

A CTLA-4 az effektor T-sejteken, valamint a Treg-sejteken található. Gátlásával az immunrendszer kezdeti, ún.„priming” szakaszát serkentjük, hatására az effektor T-sejtek aktivációs és proliferációs rátája TCR-specificitástól függetlenül megnő, továbbá csökken a Treg-sejtek T-sejt-válaszra kifejtett bénító hatása. Mindez a perifériás T-sejtek számának, valamint a T-sejt-pool diverzitásának növekedését eredményezi. A CTLA-4 egy olyan fehérje, amely néhány T-sejten található, egyfajta "kikapcsoló" -ként működik, hogy az immunrendszert ellenőrizze. Az ipilimumab és a tremelimumab a T-sejtek CTLA-4 molekuláját gátolják, melynek következményeként erôsítik a tumorellenes T-sejtes választ. Több kutatócsoport is feltételezte, hogy a CTLA-4 elleni antitest a (CD4+, CD25+, FoxP3+) regulátor T-sejtek számát csökkenti, azonban a kutatási eredmények ezt nem támasztották alá. Újabb megfigyelések szerint a tremelimumab kezelést követôen a melanómás betegek szérumában megemelkedik a Th17 sejtek száma. Ez a Th17 sejtszám növekedés az autoimmun toxicitással korrelált, viszont a melanoma ellenes immunválasszal nem.

  • Ipilimumab (Yervoy)
  • tremelimumab

Engedélyezett immunellenőrzőpont-gátlók Európában és az USA-ban

Gyógyszer Hatásmechanizmus FDA-engedély FDA-indikáció EMA-engedély EMA-indikáció
Ipilimumab anti-CTLA-4 2011 melanóma 2011 melanóma
Nivolumab anti-PD-1 2014 melanóma, NSCLC,

RCC, cHL, HNSCC, UCC

2015 melanóma, NSCLC,

RCC, cHL, HNSCC

Pembrolizumab anti-PD-1 2014 melanóma, NSCLC, HNSCC, cHL 2015 melanóma, NSCLC
Atezolizumab anti-PD-L1 2016 UCC, NSCLC
Avelumab anti-PD-L1 2017 MCC
Durvalumab anti-PD-L1 2017 UCC
PD-1: programozott sejthalál fehérje 1; PD-L1: programozott sejthalál ligandum 1; CTLA-4: citotoxikus T-limfocita antigén 4; FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency; RCC: vesesejtes rák; HNSCC: fej-nyaki laphámsejtes rák; NSCLC: nem kissejtes tüdőrák; cHL: klasszikus Hodgkin-kór; UCC: urotelsejtes rák; MCC: Merkel-sejtes karcinóma

Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtes terápia[szerkesztés]

A CAR T-sejt terápiákat néha gén- vagy sejtterápiaként vagy egy örökbefogadó sejt-transzferterápiának nevezik. A CAR T-sejtes terápiákban használt T-sejteket megváltoztatják laboratóriumi körülmények között, hogy felismerjék a specifikus rákos sejteket mesterséges receptor (kiméra antigén receptor vagy CAR) hozzáadásával. Ez segít pontosabban azonosítani a specifikus rákos sejt antigéneket. Mivel a különböző daganatok különböző antigénekkel rendelkeznek, minden egyes tumort egy adott tumor antigénjére készítenek. Például bizonyos típusú leukémia vagy limfóma CD19 nevű antigént tartalmaz a rákos sejtek külső felszínén. A rákos megbetegedések kezelésére szolgáló CAR T-sejtes terápiák a CD-19 antigénhez kapcsolódnak, és nem működnek olyan rák esetén, amely nem rendelkezik a CD19 antigénnel. A beteg saját T-sejtjeit használják a CAR T-sejtek létrehozására. Ehhez a technikához a T-sejteket eltávolítják a páciens véréből és genetikailag megváltoztatják a laboratóriumban, hogy a felületükön specifikus antigénreceptorok (úgynevezett kiméra antigénreceptorok vagy CAR-k) legyenek. Ezek a receptorok a rákos sejtek felszínén lévő fehérjékhez kapcsolódnak. A T-sejteket ezután megsokszorozzák a laboratóriumban, és visszaadják a betegnek, ahol meg keresik a rákos sejteket, és pontos támadást indítanak ellenük.

Jelenleg csak néhány CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az Egyesült Államokban bizonyos fejlett, nehezen kezelhető leukémiák és limfomák számára. Ezek a jóváhagyások a klinikai vizsgálatok eredményein alapulnak, amelyek azt mutatják, hogy sok beteg esetében a rákot a kezelés után már nem lehetett megtalálni. Még nem tisztázott, hogy ezek a kezelések hosszú távú gyógyulást eredményeznek-e. Napjainkban két CAR T-sejtes terápiát engedélyeztek az Egyesült Államokban való használatra. Az egyik a kifejlett vagy visszatérő akut limfoblasztos leukémia gyermekek és fiatal felnőttek számára. A másik a kifejlett vagy visszatérő nagy B-sejtes limfóma bizonyos típusaira vonatkozik. Ez a típusú limfóma a non-Hodgkin limfóma egyik fajtája. A dinutuximab neuroblastoma-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett GD2 gangliozid fehérjéhez kötődő monoklonális kiméra antitest. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az immunrendszernek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját.[48]

Az Adoptív T-sejt (ACT) terápia gyorsan fejlődik, és a CD-19-specifikus Chimeric Antigen Receptor (CAR) expresszáló T-sejttermék FDA általi jóváhagyásával a B-sejt leukémiák (tisagenlecleucel) kezelésére új korszakba lépett. Ugyanakkor jelentős kihívások állnak fenn, többek között a cél-antigén és a megfelelő CAR-ok vagy T-sejt receptorok (TCR) biztonságosságának felmérése, a T-sejt fitonizáció optimalizálása és a kombinált megközelítések keresése annak érdekében, hogy a T-sejtek szolid tumorokat célozzanak meg.

A klinikai környezetben a kihívások magukban foglalják a klinikai szintű vektorok előállítását és tesztelését, a hatékony és megbízható gyártási módszerek kifejlesztését, valamint a betegek biztonságosan, hatékonyan és költségkímélő módon történő terápiákkal való ellátását. Ez a műhely fel fogja fedezni ezeket a fontos kérdéseket. Biztonságos antigének és rekeszek kiválasztása az ACT-hez a stratégiák a terápiás hatékonyság növelésére.

Klinikai vizsgálati terv az ACT kombinálásához szokásos kezelésekkel vagy egyéb immunterápiákkal, például ellenőrzőpont-inhibitorokkal és vakcinákkal kombinálva A legjobb gyakorlatok kialakítása az ACT-nek a kórházi környezetben történő szállításához, beleértve a toxikus toxikológiai megfigyelést és kezelést az ACT-től A méretnövelés kihívásai, amint elmozdulunk egyoldalú, nyomozói által vezetett légi vizsgálaton. A gyógyszeripar és a klinikai központok közötti kapcsolat létrehozása az ACT szállításához.

Anti-TIGIT, OMP-313M32 antitest terápia[szerkesztés]

Az Anti-TIGIT egy olyan immun-onkológiai terápiás jelölt, amely az immunrendszer elnyomását gátolja a daganatokban, és lehetővé teszi az immunrendszer daganatellenes aktivitását, hasonlóan a forgalomba hozott kontrollpont-inhibitorokhoz, amelyek a PD-L1-PD-1 tengelyt célozzák. TIGIT -ről (T-sejt immunreaktora Ig és ITIM doménekkel) blokkolja a T-sejteket a tumorsejtek támadásától, és szerkezetükben és működésükhöz hasonló a PD-1 gátló proteinhez. Az anti-TIGIT antitest célja, hogy aktiválja az immunrendszert több mechanizmus révén, és lehetővé tegye a tumorellenes aktivitást. A preklinikai vizsgálatokban az anti-TIGIT antitestek növelték a citotoxikus T-sejt aktivitást a tumorsejtekkel szemben és csökkent T-sejt-szupressziót. A különböző lágyrész daganatok syngén egérmodellein alkalmazott helyettesítő anti-TIGIT ellenanyag dózisfüggő, hatásos egyágú daganatellenes hatékonyságot mutatott. Az anti-TIGIT antitestek kombinációs aktivitást mutattak az anti-PD1 és az anti-PD-L1 kontrollpont inhibitorokkal is a preklinikai modellekben. Amikor az egereket, amelyek tumorai teljes anti-TIGIT-kezelést követően teljes regressziót értek el, az anti-TIGIT plusz anti-PD1 vagy anti-TIGIT plus anti-PD-L1 daganatsejtekkel újra kihívást jelentettek, és továbbra is védtek a tumornövekedéstől.

ROR-γ agonisták az új immunonkológiai megközelítés[szerkesztés]

A retinoid-sav receptorhoz kapcsolódó orfán receptor-γ (ROR-γ) a fő transzkripciós faktor, amely felelős a 17-es típusú effektor T-sejtek differenciálódásáért és funkciójáért. A szintetikus ROR-γ agonisták modulálhatják az immunsejt génexpressziót a 17-es típusú segítő (Th17) és citokin (Tc17) T-sejtek fokozásával, stimulálva egy erős antitumor választ, amely magában foglalja az emelkedett immunaktivitást és csökkent immunválaszt. Az ROR-γ agonisták ígéretesnek bizonyultak monoterápiában és kombinációs terápiában szingéni tumor modellekben.

Az ROR-γ agonisták csökkentik az immunszupressziót és növelik az immunaktivitást[szerkesztés]

A ROR-γ agonisták aktiválják a transzkripciós program kettős modulációs immunonkológiai utakat.

  • Csökkentik a szabályozó T-sejteket
  • Csökkentik a PD-1 kifejezést és funkciót
  • Csökkentik a gátló molekula kifejeződését
  • Javítják a kostimuláló receptorok expresszióját
  • Növelik a pro-immun kemokineket és a citokineket
  • Növelik az effektor sejteket a daganatokban
  • Megnövelik a T-sejtek antitumor túlélését és memóriaválaszait

Tumorsejt vakcinák[szerkesztés]

A tumorsejtek immunogenitását fokozhatják, ha kostimulátor receptorokkal (B7) vagy gyulladásos citokinekkel (GM-CSF) transzfektáljuk azokat. Az előbbi stratégia a T-sejtek aktivációját közvetlenül javítja, a második a tumorsejtekből származó antigéneket bemutató APC-ket aktiválja.

A legtöbb tumor-sejt oltóanyagok autológ, vagyis a vakcina megölt tumorsejtekből készül, amelyeket ugyanaz a személy használ a későbbiekben. Egyéb vakcinák allogének, azaz a sejtek a vakcinában más személytől származik, mint a kezelendő beteg. Allogén vakcinák előállítása könnyebb, mint az autológ vakcináké, de még nem világos az, hogy az egyik típus jobban működik, mint a másik.

A beteg monocitáiból differenciáltatott DC-k tenyészthetők a tumorsejtek lizátumának, vagy tisztított antigének illetve peptidek jelenlétében, továbbá transzfektálhatók a megfelelő tumorantigéneket kódoló expressziós vektorokkal. Számos lehetőség adódik a tumorantigénekkel feltöltött DC-k aktivitásának fokozására is: citokinkoktélok vagy mikrobiális eredetű anyagok segítségével elősegíthetjük megfelelő differenciálódásukat.

Autológ vagy allogén melanomasejtek szuszpenziója vagy kivonata. Irradiációval inaktivált autológ vagy allogén melanomasejtekbôl szuszpenzió készíthetô. Az allogén melanomasejtekbôl készített vakcinát III. és IV. stádiumú melanomás betegeken tesztelték fázis III vizsgálat során, de sajnos nem befolyásolta sem a tünetmentes-, sem pedig az össztúlélést.

Dendritikus sejt vakcinák, adoptív T-sejt specifikus immunterápia[szerkesztés]

Dendritikus sejt (DC) terápia, adoptív T-sejt terápia. Tumorspecifikus T-sejteket lehet előállítani fragmentációval és izolálásával a tumort infiltráló limfocitákból genetikai módosítással a perifériás vérből. Ex vivo aktiválják és tenyésztik a sejteket, majd transzfúzióval visszajuttatják a recipiensbe

A daganatból kikerülő tumorantigéneket a dendritikus sejtek (DC-k, amelyek az antigénprezentáló sejtek közé tartoznak), felismerik, majd bemutatják a limfocitáknak, amelyek előtte alvó fázisban voltak. Az antigénbemutatás létrejöttéhez számos kapcsolódási pontra van szükség. A daganat ezeken keresztül próbálja elhárítani, hogy a T-sejt felismerje, illetve az antigén prezentáló sejtlimfocita kapcsolatba is beleszól a tumor.[49]

A dendritikus sejt-alapú vakcina előállításához a sejteket többféle úton nyerhetjük. Az egyik általánosan használt módszer a perifériás vérből származó monocitákból indul ki. Tekintve, hogy normálisan a fehérvérsejteknek alig 1%-a monocita, a leukoferezis előtt a csontvelői mielopoiezist növekedési faktor, pl. GM-CSF (granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor) adásával stimulálni kell. Az így előkezelt betegek perifériás véréből leukoferezissel nyerhetünk fehérvérsejt szuszpenziót, amiből a monocitákat izoláljuk, majd laboratóriumi körülmények között GM-CSF és IL-4 (interleukin 4) jelenlétében egy hétig tenyésztjük (38, 50). A tenyésztési periódus végére a sejtek jellegzetes morfológiai átalakuláson mennek keresztül és nyúlványos, dendritikus sejtekké válnak. A sejtek differenciálódását két lényegesen eltérő funkcionális állapot jellemzi: az ún. éretlen dendritikus sejtekre az antigén felvétel, míg az érett sejtekre az antigén bemutatás jellemző. A differenciálódási folyamatot számos változás kíséri a fenotípus és sejtfunkciók vonatkozásában. Az éretlen dendritikus sejtek a környezetből antigént tudnak felvenni és sejten belül feldolgozni. Az antigén felvétel történhet fagocitozis vagy pinocitozis útján, valamint számos receptor-mediálta folyamat is ismert pl. lektin-, Fc-, Ig-receptorok részvételével. Az antigén felvétel, de feltételezhetően attól független stimulusok is (mint pl. IFN-α, IFN-β, IL-1β, TNF-α, CD40) beindítják a dendritikus sejtek érési-, differenciálódási folyamatát, amivel párhuzamosan az antigén felvevő receptorok sejtfelszíni expressziója fokozatosan csökken. Az érett dendritikus sejtek további antigén felvételre már nem képesek. Feladatuk az, hogy az előkészített antigént az immunsejtek számára felismerhető módon a felszínükön prezentálják. Ebből a szempontból a szervezet leghatékonyabb antigén prezentáló sejtjei, tekintve, hogy a sejtfelszínen expresszált antigén komplexumok száma sokszorosan (10-100-szorosan) felülmúlja a többi antigén bemutató sejtet (B-sejtek, monociták). Az antigén bemutatás során aktiválják az antigént felismerő CD8+ citotoxikus és CD4+ segítő T-sejteket, ill. a szervezetben egyedülálló módon képesek naiv CD8+ T-sejteket is aktiválni. Az antigén bemutatása a fő hisztokompatibilitási antigénekkel (MHC-I és MHC II) kapcsoltan történik.

Sipuleucel-T: Ez az egyetlen jóváhagyott oltóanyag Amerikában előrehaladott prosztatarák kezelésére, ahol már nem segített a hormonterápia.

A dendritikus sejtekben in vitro is végbemenő differenciálódási folyamat lehetőséget ad a sejtek laboratóriumi manipulálására. A prekurzorokból átalakult éretlen dendritikus sejtek képesek arra, hogy a tenyésztő oldatba juttatott különféle antigén struktúrákat felvegyék és intracellulárisan feldolgozzák, továbbá, arra is, hogy a felszínre expresszálják az MHC I molekulák antigénkötő helyéhez pontosan illeszkedő antigén epitópokat. A dendritikus sejt-alapú vakcinálás széleskörű klinikai bevezetésének egyik alapvető akadálya az, hogy nem áll rendelkezésre minden beteg számára immunológiailag alkalmas tumor asszociált antigén (TAA). Az ideális TAA tumorspecifikus, jó antigenitással rendelkezik, a megfelelő tumor típusban általánosan előfordul és a beteg HLA típusa nem korlátozza az antigén prezentálást. Ilyen pl. a mutáns p53 végbél- (kolorektális) karcinómában. Ideális esetben ezek a tumor antigének nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez, következésképpen a tumor nem tudja elrejteni azokat az immunterápia elől. Az is fontos szempont, hogy a TAA a sejtfelszínen megjelenő molekula legyen, különben a dendritikus sejtek által aktivált T-sejtek nem ismerik fel a tumorsejteket. A gyakorlatban azonban ezek száma kevés, és a jelenleg ismert tumor antigének többsége a normál szöveti antigén repertoárból kerül ki (mint pl. a tirozináz, vagy gp100 melanómában). Ez magába rejti a keresztreakció révén kialakuló autoimmun reakció lehetőségét. A korai klinikai vizsgálatokban olyan elôrehaladott állapotú daganatos betegeken végezték a dendritikus sejt-alapú vakcinációt, akiknél a hagyományos kezelés eredménytelen volt. Még ezekben a reménytelen esetekben is számos siker született és a több mint 1000 vakcináció mintegy 50%-ban sikerült kedvezőklinikai hatást kimutatni. Saját tapasztalataink alapján a kolorektális karcinómás betegek DC-alapú tumor antigénnel történővakcinálása, egyre intenzívebben jelentkezőhelyi reakciót eredményez, jeléül a sikeres immunizációs folyamatnak. Az eddigi klinikai vizsgálatokban tapasztalt kifejezett hatékonyság és alacsony toxicitás miatt várhatóan rövidesen bevezetésre kerül a tumorkezelés korai stádiumaiban is (így pl. a magas recidíva rizikójú I. stádiumban lévőmelanómás betegek adjuváns kezelésében).[50]

Tumorsejt vakcinák[szerkesztés]

Ezek a vakcinák olyan tényleges ráksejtekből készülnek, amelyeket a műtét során eltávolítottak a betegtől. A sejteket megváltoztatják (és megölik) a laborban, hogy nagyobb valószínűséggel támadják meg őket az immunrendszer, majd beadják a betegbe. A páciens immunrendszere ezután megtámadja ezeket a sejteket és bármilyen hasonló sejtet a testben.

A legtöbb tumorsejt vakcina autológ, azaz a vakcinát olyan tumorsejtekből állítják elő, amelyeket ugyanabból a személyből vették. Az egyéb vakcinák allogének, azaz a vakcinák sejtjei a betegen kívüli mástól származnak. Az allogén vakcinák egyszerűbbek, mint az autológ vakcinák, de még nem tisztázott, hogy az egyik típus jobban működik-e a másiknál.

Antigén vakcinák[szerkesztés]

Ezek a vakcinák az egész immunrendszert fokozzák, de csak egy antigén (vagy néhány) alkalmazásával, nem pedig a tumorsejt alkalmazásával. Az antigének általában fehérjék vagy fehérje részek, amelyeket peptideknek neveznek. Az antigén vakcinák bizonyos típusú tumorra specifikusak lehetnek, de nem egy adott betegre, mint például az autológ tumorsejt vakcinák.

Vektor alapú vakcinák[szerkesztés]

A vektorok speciális vírusok, baktériumok, élesztősejtek, vagy más hordozók, amelyeket arra lehet használni, hogy antigéneket szállítsanak a szervezetben.

onkolitikus vírusok[szerkesztés]

Onkolitikus vírusok új osztályát képviselik az immunonkológia terápiás szereinek, amelyek elősegítik az antitumor válaszokat egy kettős hatásmechanizmuson keresztül, ami egy szelektív riasztják az immunrendszert, hogy megtámadják a rákos sejteket. Erre példa a Talimogene laherparepvec, ami egy onkolitikus vírus, amely módosították, hogy a GM-CSF, egy fehérje, amely növeli az immunválaszt. Ezt a vírust lehet használni, hogy melanómák, nyirokcsomók kezelésére olyan esetekben,, ahol nem lehet eltávolítani sebészi úton a tumort. A vakcinát közvetlenül beinjektálják a tumorba minden 2 hétben.tumorsejt elpusztítást és a szisztémás tumorellenes immunitás indukcióját jelent. A molekuláris és celluláris hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de valószínű, hogy függ a vírus replikáción belül transzformált sejtektől, az indukció okozta primer sejthalál mértékétől, a tumorsejt és az antivirális elemek kölcsönhatásától és a veleszületett és adaptív tumorellenes immunitás megindításától. Különböző őshonos, genetikailag módosított vírust fejlesztettek ki daganatgátló szerekkel, amelyeket jóváhagyott első rákellenes vírus vakcinaként az amerikai Food and Drug Administration (FDA).[51]

A vírusok olyan típusú csírái, amelyek képesek megfertőzni és a rákos sejteket elpusztítani.

A rák megelőzésére szolgáló vakcinák[szerkesztés]

Sokan talán nem veszik észre, de egyes daganatokat vírusok okoznak. Azok a vakcinák, amelyek segítenek megvédeni az ilyen vírusokkal szembeni fertőzések ellen, szintén elősegíthetik egyes rákos megbetegedések megelőzését.

papillomavírus (HPV)[szerkesztés]

Az emberi papillomavírus (HPV) egyes törzsei a méhnyak, az anális, a torok és más rákos megbetegedésekhez kapcsolódnak. A HPV elleni vakcinák elősegíthetik a rákos megbetegedések elleni védelmet.

hepatitis B vírus (HBV)[szerkesztés]

A hepatitis B vírussal (HBV) szembeni krónikus (hosszú távú) fertőzésben szenvedők nagyobb kockázatot jelentenek a májrákban. A HBV-fertőzés megakadályozását célzó vakcina megszerzése ezért csökkentheti az emberek májrák kialakulásának kockázatát.

Néhány gyakori daganatos megbetegedés, amelyben vakcinákat tesztelnek[szerkesztés]

  • Agydaganatok (különösen glioblasztóma)
  • Mellrák
  • Méhnyakrák
  • Végbélrák
  • Veserák
  • Tüdőrák
  • Limfóma
  • Melanóma
  • Hasnyálmirigy-rák
  • Prosztatarák

Egyéb, nem specifikus immunterápiák[szerkesztés]

A célzott immunterápiák mellett nem specifikus immunmoduláción alapuló stratégiákat is alkalmaznak és fejlesztenek daganatok gyógyítására.

AXL inhibitor[szerkesztés]

  • Bemcentinib

első osztályú, nagyon szelektív, orális AXL inhibítor.

Immuntoxin terápia[szerkesztés]

Bakteriális (diftéria toxin, pseudomonas exotoxin) vagy növényi (ricin A, saporin, amely antiCD7 hatású) toxinokkal konjugált monoklonális antitestekkel, ellenanyagokkal végzett kezelés (pl. gemtuzumab, ozogamicin (A CD33 pozitív akut mieloid leukémia kezelésére). A denileukin diftitox: egy immunrendszeri fehérje, az interleukin-2-höz (IL-2) csatolt diftéria toxin. Bár ez nem egy antitest, az IL-2 általában kötődik bizonyos sejtekhez a szervezetben, amelyek tartalmazzák a CD25 antigént, így lehetővé teszi, hogy toxint szállítson ezekhez a sejtekhez.

Mikobaktériumok, Bacille Calmette-Guérin (BCG)[szerkesztés]

Mycobacterium bovis BCG ZN-festés

Erőteljes gyulladáskeltő tulajdonságán alapszik a felszíni hólyagrák kiegészítő kezelése mikobaktériumokkal. A sebészi daganateltávolítást követően több alkalommal BCG-oldatot juttatnak a húgyhólyagba. A kialakuló citokinkörnyezet feltehetően elősegíti a megfelelő Th-polarizációval járó immunválasz kialakulását.

Citokinek[szerkesztés]

CD4+ CD25+ -regulátor sejtek kapcsolata a vastagbél-Th2-granulomatózisának patológiájához
Interferon-alfa 2a

Az immunstimuláló citokinek (IL-2, IFNγ) kimutatható vírus- és tumorellenes hatással bírnak, azonban szisztémás alkalmazásuk veszélyes mellékhatásokkal járhat az immunsejtek általános aktivációjának következében. Megoldást jelenthet a sejtek ex vivo kezelése, majd visszajuttatása a szervezetbe, illetve a célzott bevitel. A citokinek szabályozó hatásaiban rejlő lehetőségeket egyre több terápiás eljárás során kísérelik meg alkalmazni. Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.

A tumorterápiában is elsősorban a citotoxikus válasz erősítése a cél (pl. IL-2 és IFNα alkalmazása melanómában), továbbá a hemopoézisre ható faktorok (pl. EPO, CSF-ek, IL-11) adása a tumor és/vagy a kemoterápia okozta immunhiány csökkentésére. Ugyanakkor ismert, hogy egyes tumorok létrejöttében szerepe van bizonyos növekedési faktorok által indukált szignáloknak (ilyen faktorok pl. a PDGF-β, SCF, CSF, EGF, amelyek oszteoszarkómák, egyes tüdő- és melltumorok, leukémiák kialakulásában játszhatnak szerepet). Jellemző lehet citokinek, ill. citokinreceptorok túlzott expressziója – pl. az IL-2, az IL-2R, az IL-6, az IL-10 egyes T-, ill. B-sejtes malignanciákban. Másrészt citokinek vagy citokinreceptorok génjében kimutatható mutációk és genetikai polimorfizmusok – pl. a TGF-βR, a TNF-α, az IL-1β egyes limfómákban, petefészek és mellrákokban, vastagbél-, gyomor- és hasnyálmirigytumorokban – szintén befolyásolják a kórkép kialakulását. Ezekben az esetekben az adott receptorok, ill. jelátviteli utak gátlásával próbálnak eredményeket elérni.

interleukinek[szerkesztés]
  • Interleukin-2 (IL-2), eleinte T-sejtnövekedési faktornak (T Cell Growth Factor – TCGF)

Az IL-2 egyik legfontosabb biológiai hatása, hogy T-sejtek stimulációját követően kifejeződő, nagy affinitású IL-2R-on keresztül nemcsak a proliferációt indítja el, hanem egyúttal előidézi a Fas és a FasL megjelenését is az aktiválódó T-sejteken, így érzékenyítve azokat az AICD (Activation Induced Cell Death) iránt. Az IL-2 a naiv T- és a Th1-sejtek mellett a CD8+-effektor T- és az NK-sejtek aktivációját és citolitikus funkcióját is elősegíti. E mellett a Treg-sejtek fontos differenciációs és növekedési faktora, továbbá serkenti a B-sejtek osztódását és differenciálódását is. A citokinek olyan anyagok, amelyeket az immunrendszer sejtjei termelnek (Takt, Th1, Tc, NK). A limfociták aktiválódását és differenciálódását szabályozó citokin az IL-2. Ezek döntő fontosságú hatásúak más immunrendszeri sejtek és vérsejtek növekedésének szabályozására és aktivitására (receptorai: IL-2R IL-2Rα (CD25) / β (CD122) / γ (CD132)). Akut gyulladás kiváltására képes, T-sejt és M1 makrofág aktiválásával (célsejt: Th, CTL, NK, B). Fokozzák a T-sejtek aktivitását (hatásai: T, CTL aktiváció és proliferáció, NK aktivitás, AICD, Treg homeosztázis, B aktiváció). A citokineket a bőr alá, az izomba vagy vénába fecskendezve alkalmazzák a terápiában. Az IL-2 jóváhagyott előrehaladott veserák és metasztatikus melanoma kezelésére. Más interleukinok, mint például IL-7, az IL-12 és IL-21 ma még tanulmányozzák.

A celluláris immunválasz szabályozásában szerepet játszó, IL-12-családba tartozó citokineket monociták és dendritikus sejtek termelik. Az antigén-bemutató sejtek által termelt IL-12 Th1 irányba tolja el a CD4+ T-sejtek aktivációt követő differenciálódását, az IL-23 pedig gyulladásos környezetben, IL-6 és TGF-β jelenlétében az IL-17-et termelő Th17-sejtek létrejöttét segíti. A citokincsalád legutóbb azonosított tagja, az antiinflammatórikus hatású IL-27 is a Th-effektor populációk szabályozásában tölt be szerepet. Az Interleukin-12 (IL-12) fokozza az NK- és T-sejtek aktivitását, B-sejt növekedési faktor. Vakcina adjuváns; metasztatikus vese cc, melanoma). Vakcináció során citokinreceptor-specifikus ellenanyagokkal lassítják a fertőzés terjedését, másrészt adjuvánsként adnak olyan citokineket, melyek a szervezet citotoxikus válaszát erősítik, vagy a citotoxikus memória-sejtek túlélését segítik. Ilyen próbálkozás egyes HIV-vakcinákban az IL-2 és IL-12 vagy egyes TBC-vakcinákban az IL-7 és IL-15 alkalmazása.

interferon alfa, IFN-α[szerkesztés]

IFN-α vírusfertőzés, valamint sejtaktiváció hatására keletkező, effektor és szabályozó hatású citokin. Az IFN-α monocitákból, DC-kből, az IFN-β fibroblasztokból, míg az IFN-γ főként T-sejtekből és NK-sejtekből szabadul fel. Az IFN-γ fő szerepe a makrofágok aktivációja. Az interferonok olyan kémiai anyagok, amelyek segítenek a szervezetet ellenállóbbá tenni a vírus fertőzésekkel és a rákkal szemben.Fokozza a MHC class I, az FcR, a tumor antigének és adhéziós molekulák expresszióját, antiangiogenikus, fokozza a B- és a T-sejtek aktivitását, stimulálja a makrofágokat és a DC-ket. Csak az IFN-α]] alkalmazható rák kezelésére (Hajas sejtes leukémia, krónikus mielogén leukémia (CML), Follikuláris non-Hodgkin limfóma, Cutan (bőr) T-sejtes limfóma, veserák, melanóma).

Tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α)[szerkesztés]

A molekulacsalád legrégebben felfedezett két tagját, a TNF-alfát és a LT-t (LymphoToxin) eredetileg, mint szolúbilis faktort írták le, és tumornekrotizáló hatásuk alapján nevezték el. A TNF-alfát általános leromlást (kahexiát) okozó hatása miatt kahektinnek is nevezték. A veleszületett immunitásban és a gyulladási folyamatokban résztvevő citokin. Akut gyulladás kiváltására képes. A TNF-receptorok (Tumor Necrosis Factor Receptor – TNFR) és ligandumaik (TNF) egy-egy molekulacsaládot alkotnak, melynek tagjai többségükben membránhoz kötött formában fordulnak elő. Itt jegyezzük azonban meg, hogy a TNF mint citokin, a gyulladási folyamatok, az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem alapvető szereplője. A Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzést követően, az endotoxin hatására először a makrofágokból felszabaduló TNF-α jelenik meg a vérben, és ez önmagában is előidézi az időben egymás után kimutatható IL-1 és IL-6 termelődését

A Th1-sejtek elsősorban a makrofágokat aktiváló, a gyulladási és a citotoxikus folyamatokban szerepet játszó limfokineket (IL-2, IFN-γ, TNF-α) termelik, és így főként az intracelluláris kórokozók elleni védelem során elengedhetetlenek. A makrofágok hatékonyan ismerik fel a szervezetben folyamatosan keletkező tumorsejteket, amelyek elpusztítása többféle mechanizmussal történhet – így TNF-α, reaktív oxigéngyökök, toxikus anyagok termelésével. A makrofágok által termelt kemokinek a patogén támadásának színhelyére vonzzák a gyulladási folyamatok sejtjeit – főként a neutrofil granulocitákat –, míg mások (TNF-α, IL-1, IL-6) szisztémásan hatva, pl. a gyulladást kísérő láz kialakulásában játszanak fontos szerepet.

A TNF-TNFR család tagjai az immunrendszer működésének több pontján töltenek be jelentős funkciót. Szekretált citokinként a TNF gyulladási folyamatok és az intracelluláris kórokozókkal szembeni védelem alapvető szereplője. A TNF-TNFR család számos tagja vesz részt az adaptív immunválasz szabályozásában. Egyrészt fontos szerepet játszanak az antigén-bemutató sejtek (pl. DC-k) érésében, aktiválódásában (elsősorban a CD40-CD40L kapcsolat révén), másrészt befolyásolják mind a T-, mind a B-sejtek aktivációját és differenciációját, az effektor és memóriasejtek kialakulását és működését.

A tumorterápiában is elsősorban a citotoxikus válasz erősítése a cél (pl. IL-2 és IFNα alkalmazása melanómában). A citokinek vagy citokinreceptorok génjében kimutatható mutációk és genetikai polimorfizmusok – pl. a TGF-βR, a TNF-α, az IL-1β egyes limfomákban, petefészek és mellrákokban, vastagbél-, gyomor- és hasnyálmirigytumorokban – szintén befolyásolják a kórkép kialakulását. Ezekben az esetekben az adott receptorok, ill. jelátviteli utak gátlásával próbálnak eredményeket elérni. Szarkóma, melanóma a terápiás spektruma akut gyulladás kiváltása.

Toll-like receptor[szerkesztés]

toll-like receptor 7 agonista (TLR7)[szerkesztés]
Imiquimod
TLR jelút

E család tagjainak elnevezése az ecetmuslica Toll-receptorának felismerésével kapcsolatos. A Drosophila Toll fehérje a sejtek felszínén található, és szerepe a veszélyszignált jelentő Spätzle ligandum megkötése és az antimikrobás válasz génjeinek aktiválása. Hasonló szerkezetű és funkciójú fehérjéket a Toll leírását követően növényekben is megfigyeltek, ami egy igen ősi szerep megőrzésére utal. Emlősökben a Toll-szerű fehérjék (Toll-like receptors – TLR) családot alkotnak: emberben már több mint 10 TLR-gén ismert. A TLR-család elemeit először antigén-prezentáló sejteken figyelték meg, azonban expressziójuk kimutatható az immunrendszer más sejtjein is, így hízósejteken, T-sejteken, valamint egyéb szövetekben, például a hámszövetben is. A TLR-on keresztüli sejtaktiváció közös célpontja az NF-kB transzkripciós faktor, mely citokinek, kemokinek, antivirális fehérjék szintézisét indukálja. A receptor és a ligandum minőségétől függően azonban a jelátviteli utak is sajátosságokat mutathatnak. Toll-like receptor 7 néven ismert (TLR7) fehérje, amely emberekben TLR7 gén által kódolt.

Az imiquimod a TLR7-en hat. A TLR7-ről kimutatták, hogy jelentős szerepet játszanak autoimmun rendellenességek patogenezisében. Az 5%-os imiquimod krémet in situ melanomák, lentigo maligna és melanoma bôrmetasztázisok kezelésére próbálták felhasználni. 67 lentigo malignás betegbôl 45 páciensnél (67%) komplett remissziót, 5 betegnél (7%) pedig részleges választ tudtak elérni. Egy fázis I/II tanulmány szerint, melyben melanoma subcutan- és bôrmetastasisait kezelték imiquimoddal és intralesionalis IL-2-vel, az esetek 50%-ában tapasztaltak klinikai választ, ennek 74%-ában teljes regressziót. Egyesek az imiquimod kezelést melphalan végtagperfúzióval vagy pulzatilis festéklézerrel kombinálták. Imiquimod serkenti a helyi immunválaszt a bőrrákos sejtekre. Ez kezelésére használják néhány nagyon korai szakaszában a bőr rák (vagy pre-rák), különösen, ha azok olyan érzékeny területeken, mint például az arcon. A krémet bárhol naponta egyszer, hetente kétszer több hónapig alkalmazható.[52]

toll-like receptor 9 agonista[szerkesztés]
TLR-ok története

A CpG ODN 7909 vagy PF-3512676 a plasmacytoid dendritikus sejteket és a B-sejteket aktiválja a Toll-like receptor 9-en keresztül. Egy fázis II vizsgálat szerint, melybe inoperábilis III. és IV. stádiumú betegeket (esetszám: 20) vontak be, 2 páciensnél részleges választ, 3 betegnél progressziómentességet észleltek. A terápiára reagálók csoportjában magasabb természetes ölôsejt (NK sejt) aktivitást észleltek. A betegek 24 hétig hetente 6 mg PF-3512676-t kaptak sc. A leggyakoribb mellékhatások influenza-szerû tünetek és a tûszúrás helyén lokális reakciók voltak. Figyelemre méltó, hogy autoimmun mellékhatásokat nem észleltek. Jelenleg folyik egy fázis I vizsgálat, melyben a PF-3512676-t kombinációban adják tremelimumabbal. Egy fázis I vizsgálat keretében 5 metasztatikus melanómás betegnél intra- vagy perilesionalisan alkalmazták a PF-3512676-t; egy betegnél észleltek lokális regressziót.

Toxicitás[szerkesztés]

Immun-ellenőrzőpont-gátlók[szerkesztés]

Ezek a kezelések általában autoimmun mellékhatásokkal és toxicitással járnak.[53] Az immunellenőrzőpont-inhibitorok negatív szabályozó molekulák, amelyek gyakran a T-sejtek felületén találhatók. Ezek szabályozzák az önfehérjékre adott válaszokat és védik az autoimmun aktivitást.[54] Megakadályozzák az immunrendszer "kikapcsolását", és ezáltal lehetővé teszik a T-sejtek számára, hogy támadják meg a rákos sejteket. Ennek eredményeképpen megnövekedett az immunrendszer aktiválása; mivel ez a beavatkozás nem szelektív, ezen önszabályozó ellenőrző pontok gátlása autoimmun mellékhatásokhoz vezethet.[55] Ezek a mellékhatások az infúzióval összefüggő toxikus hatások és az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (IRAE) kategóriájába sorolhatók, ahol az utóbbi viszonylag enyhe és potenciálisan életveszélyes hatások között mozog.[56] A felmerülő toxicitás gyakorisága és típusa függ a megcélzott ellenőrző ponttól.

Hogyan segíthetnek az immun-ellenőrzőpont-gátlók abban, hogy elősegítsék a daganatos sejtek pusztulásának növekedését?:
T-sejt Receptor Hatóanyag Daganatsejt Receptor Hatóanyag
Ez egy stimuláló válasz, és aktiválja a T-sejteket a kórokozók vagy ráksejtek eltávolítására (pozitív körökként). PD-1 nivolumab, pembrolizumab Az ellenőrzőpont-inhibitorok a CTLA-4, PD-1 vagy a PD-L1 ligandum célzásával blokkolják a gátló választ PD-L1 atezolzumab, durvalumab, avelumab
Egy ko-stimuláló receptor is létezik (CD28), amely egy ligandumhoz (CD80) kötődik. Ez azt eredményezi, fokozott immunválasz felé ráksejtek. CD28 CD80 ligandum
CTLA-4-nek van egy erősebb kötődést a CD80, és így verseng a ko-stimulátor reakcióút gátlására a válasz és a „kapcsolja ki” CTLA-4 iplimumab, tremelimumab CD80
Amikor egy erős TCR inger létezik, a CTLA-4 inhibitor molekula felregulálódik, és a sejt felszínére kerül; Hasonló folyamat fordul elő a PD-1-gyel TCR MHC

Káros mellékhatások[szerkesztés]

Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitások jellege és súlyossága nagymértékben eltérhet a pácienstől, a gyógyszerektől vagy a használt gyógyszerek kombinációjától függően. Az infúzióval kapcsolatos reakciók esetében a készítmény hatóanyag-előiratban útmutatás található, de ez általában a gyógyszer visszavonását eredményezi mérsékelt vagy súlyos túlérzékenységi esetekben. Ha enyhébb reakciók tapasztalhatók, a terápia jövőbeli ciklusai továbbra is szoros betegmonitorozással folytatódhatnak, amelyet megfelelő premedikáció követ, az infúzióval kapcsolatos reakciók profilaxisáról szóló helyi útmutatás szerint. Ez tipikusan lázcsillapító és antihisztamin kezelést igényel.

Az immunrendszerrel kapcsolatos toxicitásait a Nemzeti Rákellenes Intézet közös toxicitási kritériumai szerint osztályozzák.[57] Ezt egy fokozatszám-rendszert alkalmazva, egy-négyes fokozatú, egy viszonylag enyhe reakcióval, a negyedik pedig nagyon súlyos vagy életveszélyes. Az egyes gyógyszerek vizsgálata során kimutatták, hogy az alkalmazott szerek súlyossága, incidenciája és a reakció típusa,[56][58] hatása e fokozatok szerint lehet besorolni.

CTLA-4 gátlók[szerkesztés]

irAE-t (pl. Ipilimumabbal) a betegek 60-85% -ában,[59][60] rögzítették. A betegek 10-27% -a kifejlődött három vagy négy fokozatú.[56] A leggyakoribb reakciók közé tartozott a kiütések (amelyek jellemzően először fejlődtek ki), májtoxicitás, hasmenés és hypophysitis. Az ipilimumab mellékhatásainak csúcspontja az iniciálás kezdetétől számított nyolchét volt.[56]

PD-1 / PD-L1 gátlók[szerkesztés]

íA leggyakoribb irAE a fáradtság. Az incidencia különbözik az egyéni vizsgálatok szerint, de az adagtól függően körülbelül 12-37%, és a PD-1 vagy a PD-L1 ligandum.[56] A nivolumab esetében a mellékhatásokat a betegek 74-85% -ában dokumentálták. A 3. és 4. fokozatú toxicitási tartományt tapasztaltuk (a kezelt betegek diagnózisától függően), de legfeljebb 79% és 19% között lehetett. A Pembnálrolizumab kimutatták, hogy a betegek legfeljebb 80% -ánál jelentkezik az IRAE. A betegek 13-16% -ában három vagy négy toxicitást mutatnak, de ismét függnek a dózistól és a kezelendő jelzettől.[56][60] A jelenleg melanomában csak engedéllyel rendelkező kombinációs kezelések megengedhetik az IRA-k magasabb arányát.[56][61] Meg kell jegyezni, hogy összességében az ellenőrzőpontinhibitorokra vonatkozó irAE-k dózisfüggők, és az incidencia a jelzéstől függően változik.

Toxicitás kezelése[szerkesztés]

Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitások kezelésére is vannak hasonlóságok; A enyhe reakciók jellemzően tüneti kezelést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid terápia alkalmazandó (vagy infliximab a súlyosabb reakciók esetén).

Az Európai Orvosi Onkológiai Társaság, az irodalmi és a helyi iránymutatások figyelembe kell venni a toxicitás kezelése során, mivel mindegyikük kiterjedt kezelési algoritmust tartalmaz toxicitás fokozatait figyelembe véve. Általában a toxicitás dermatológiai, endokrin, máj-, gasztrointesztinális vagy légúti jellegű. A toxicitás kezelése hasonlók hasonló panaszok esetében; Az enyhe reakciók tipikusan tüneti enyhítést igényelnek, míg a mérsékelt reakciók kortikoszteroid kezelést igényelnek (vagy infliximab a súlyosabb reakciók esetén. A reakció minősége határozza meg, hogy a terápiát egy bizonyos ideig visszavonják vagy visszatartják-e. Azt is meg kell jegyezni, hogy az irais-ók különböző kezelési stádiumokban jelentkezhetnek, beleértve a kezelés abbahagyását,[56][58][62][63]

A leggyakoribb immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események (irAE), azok bemutatása és kezelése szervrendszerenként[56][58][62][63]
Szervrendszer Tünetek Súlyosság Terápia Megjegyzés
Kültakaró tipikusan gyengén erythemás; retikuláris és maculopapularis kiütés közönséges irAE Helyi- és szisztémás kortikoszteroid terápia, viszketéscsillapítás prednisolone 5 mg/kg
Endokrin nem specifikus (fáradtság, hányinger, fejfájás) gyakran nehéz diagnosztizálás; a kezelés során gyakran monitorozott pajzsmirigyfunkciós tesztek jelezhetik a diagnózist, mielőtt a betegeknek tünetiek lennének(a hipotiroidizmus sokkal gyakoribb) szokásos terápia hypophisitis szintén hosszútávú levothyroxin és/ vagy orális hidrokortizon kezelést igényel
Máj emelkedett AST, ALT és néha a bilirubin; gyakran tünetmentes rendszeres májfunkciós vizsgálat szükséges a felismeréshez, a terápiás beavatkozás feltétele (fontos kizárni más okokat: vírusos, gyógyszer) orális kortikoszteroidok, ha hatástalan: micophenolate kétszer 500 mg/nap kerülje az infliximabot a hepatotoxicitás kockázata miatt
Légző vírusos tüdőgyulladás (viszonylag ritka, de potenciálisan életveszélyes), légszomj, köhögés, mellkasi infekció bronchoszkópia szükséges lehet más infekciók kizárásához enyhe: megkövetelheti a kezelés megszüntetését, ezt követően orális vagy i.v. kortikoszteroid; súlyos: nagy dózisú kortikoszteroid és/ vagy infliximab még súlyosabb: a kezelés megszüntetése
Gyomor- és bél colitis, hasmenés, hasi fájdalom, a gyulladás endoszkópiás- és radiológia bizonyítása közönséges irAE; egyéb okok kizárása (pl.: infekció) Az enyhe tünetek kezelhetők loperamid, majd orális vagy iv. kortikoszteroiddal; a súlyosabb esetek infliximab-kezelést igényelhetnek

A gyógyszerészi team szerepe[szerkesztés]

Mivel az immunellenőrző-pont gátlók több indikációban engedélykötelesek, a gyógyszerészi team gyakrabban találkozhat olyan betegekkel, akik klinikai állapotban vannak, akik ilyen kezelést kapnak. Ezért fontos megérteni az immunellenőrző-pont gátlók az iraE-k előfordulása, a kezelés és a megfelelő tünetek tekintetében.

Ha egy daganatos beteg a táblázatban bemutatott tünetek bármelyikével szembesül, kérdéseket kell feltenni arról, hogy milyen terápiát kapnak vagy korábban kaptak. Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy haladéktalanul jelentse a fenti jelek és tünetek bármelyikét a helyi terápiás egységben.

Információs források állnak rendelkezésre az információs egészségügyi szakemberek és a betegek tájékoztatására az immun- ellenőrzőpont-inhibitorok káros mellékhatás-profiljáról és arról, hogyan különböznek mind a kimenetelben, mind a kezelésben a hagyományos kemoterápiával összehasonlítva. Minden egészségügyi szakembernek tisztában kell lennie azzal, hogy minden bejuttatott betegree mérgező hatása lehet az immunellenőrző-pont-inhibitor. Bármilyen megerősített vagy gyanított iraE-t jelenteni kell a Gyógyszerek és Egészségügyi Termékek Szabályozó Ügynökség Sárga Kártya jelentési rendszerén keresztül.

A gyógyszerészeknek és az egészségügyi szakembereknek is segítséget kell nyújtaniuk az adatok gyűjtésében. Az onkológiai egységek házon belüli elérhetőségeket biztosítanak, amelyek hetente hét napig hozzáférhetőek, és minden immunellenőrző páciensnek ösztönözni kell minden mellékhatást, bármennyire is enyhe. Sok rákközpontban vannak klinikai ápolói szakemberek vagy rákos kulcsfontosságú dolgozók, akik tanácsot adhatnak.

Terápiarezisztencia[szerkesztés]

A daganatsejt genomdefiníciója szerint az elégtelen javítási funkciók következtében instabil a fokozott szaporodás, gyakoriak a DNS-kettős-szál-törések. Emiatt különböző tulajdonságokkal rendelkező sejtek jöhetnek létre a daganatban, melyek ellenálló-képességük alapján szelektálódnak. A szelekció a terápiás beavatkozások esetén terápiarezisztens sejtek megjelenésével járhat. Az immunterápiával csak a betegek egy részében érhető el klinikailag értékelhető eredmény (hasonlóan más terápiás modalitásokhoz).

Ennek számos oka lehet:

  • az immunterápiás szerek lassan fejtik ki hatásukat, de ez tartós, ezért nehéz vagy nem is lehetséges a klinikai eredményt a RECIST szerint értékelni.
  • az esetek zömében a kezelés előrehaladott tumort hordozó betegek esetében történik.
  • Nincs olyan marker, amely lehetővé tenné a betegek szelekcióját.
  • a daganatsejtek felismerését gátolja például az, hogy általában gyenge antigéneket expresszálnak.
  • a daganatsejtek, bár megfelelő antigén expressziójuk révén magukat felismerhetővé tehetik az immunsejtek számára, de ha olyan citokineket termelnek nagyobb koncentrációban, amelyek az immunválasz sejtjeit, elsősorban az effektorsejteket vagy a dendritikus sejteket gátolják, ráadásul a maguk számára előnyös citokineket (például angiogéneket) termeltetnek ezekkel a sejtekkel, akkor nem beszélhetünk daganatellenes immunválaszról.
  • a helyzetet tovább rontja, hogy a daganatsejtek nemcsak gátolhatják a kialakuló immunválaszt, hanem rezisztensek is lehetnek az effektorsejtek citotoxikus hatásával szemben. Ennek oka lehet az, hogy nem érzékenyek például olyan proteázok iránt, amelyet ezek a sejtek a sejtpusztítás során használnak, sőt, „ellentámadásként”, esetleg az effektorsejtek apoptózisát is képesek indukálni. Ennek eredményeként meglehetősen kiszámíthatatlan, hogy a daganattal szemben immunválasz kialakul-e, és ha igen, annak mi lesz a következménye adott egyén vagy daganat esetében.

Eredmények[szerkesztés]

A táblázat a proto-onkogének és az általuk okozott betegséget mutatja a lehetséges terápiával (2011)
A rák genomjának szekvenálási folyamata. Az ábra szemlélteti, ahogy egy tumor genomjának szekvenálási folyamatát végzik észszerű terápia céljából
Immunmodulátor mechanizmusok

A rák olyan elhízott betegség, amelyet hagyományosan a sejtek és a szövetek eredetének minősítenek. A rákot történelmileg egy széles körű patológiás kritériumokon alapuló, "egy méretre illeszkedő" megközelítésnek megfelelően kezelték, és a citotoxikus terápia különböző formáit alkalmazták. A modern szekvenálási módszerek megjelenésével azonban ma már nagyra értékeljük, hogy jelentős genomikus, transzkriptómás és epigenetikus heterogenitás áll fenn az egyéni tumor típusokon belül; ez a felismerés lehetővé tette a közös eredetű daganatok alosztályozását. Ez viszont egyes rákos megbetegedéseknél jobb eredményekhez vezetett, mivel a célzott és citotoxikus terápiák válaszaránya növekszik, ha a betegek a tumorok molekuláris jellemzői alapján osztályozhatók. A példák közé tartoznak a krónikus mielogén leukémia imatinibje (Druker és mtsai, 2006), HER2-célzott terápiák a HER2-pozitív emlőrákhoz (Shepard és mtsai., 1991) és ösztrogénantagonisták az ösztrogénreceptor-pozitív emlõrákokban [Heiser et al., 2012). Ezek a molekuláris előrehaladások elősegítették a precíziós gyógyászat új korszakát, amely átalakítja a klinikai kezelést a rákos spektrumban. Azonban a betegek jelentős frakciói továbbra is olyanok maradnak, amelyek nem reagálnak a "tervező" terápiákra, még akkor is, ha tumorjaikat molekuláris és patológiai kritériumok alapján sorolják be. A további daganatok vagy szisztémás jellegzetességek tehát nem számítanak arra, hogy nemcsak a neoplasztikus növekedést és áttétképződést befolyásolják, hanem hatással lehetnek a terápiára.

Immunterápia melanómákban[szerkesztés]

Ipilimumab 5TRU. A monoklonális antitest ipilimumab (kék) Fab fragmensének térkitöltő modellje, amely a CTLA-4-hez (halványzöld) kötődik
Vemurafenib szerkezete

A tumorimmunológiával kapcsolatos ismeretek többsége a melanoma- kutatásokból származik, mivel ez az egyik legimmunogénebb daganattípus. Az elmúlt 30 évben jelentős ismeretanyag gyűlt össze a daganatellenes immunválaszról, melyek segítségével számos immunterápiás módszert dolgoztak ki a melanoma kezelésére.

Korábbi amerikai elnök, Jimmy Carter kifejlett melanomáját 2015-ben komplex beavatkozással látták el, amely pembrolizumabbal, műtéti beavatkozással és sugárkezeléssel valósult meg. Az elnök bejelentette, hogy 2015. decemberében minden jele eltűnt a bőrráknak.[1] Az utóbbi 1-2 évtizedben a tumorimmunológiai kutatások előrehaladása, az immunválaszt szabályozó mechanizmusok jobb megismerése új típusú immunterápiás szerek: a T-sejtek aktivációját gátló molekuláris kölcsönhatásokat célzó ellenanyagok kísérleti és klinikai kipróbálásához vezetett. Az újfajta immunstimuláló ágensek prototípusa, a CTLA-4-antagonista ipilimumab alkalmazása jelentette az első olyan kezelésmódot, mely metasztatikus melanómás betegekben, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban a túlélés szignifikáns meghosszabbodását eredményezte, így 2011-ben bekerült e betegség terápiás arzenáljába.

A szintén 2011-ben befogadott, BRAF-inhibitor vemurafenibbel együtt az ipilimumab átalakította az áttétes melanóma standard kezelését, és megnyitotta az utat más immunszabályozó molekulák befolyásolását célzó terápiák számára, melyek közül a PD-1-útvonalat blokkoló ellenanyagok ugyancsak ígéretes klinikai hatást mutattak. Az eddig összegyűlt klinikai tapasztalat alapján az immunstimuláló antitestek a betegek viszonylag kis hányadában eredményeznek objektív tumorválaszt, ami általában hosszabb távon jelentkezik, azonban a reagáló betegek jelentős részében tartós remissziót jelent. A kedvező daganatellenes aktivitás ugyanakkor sok esetben jelentős toxicitással párosul.[64]

Antigének melanómákban[szerkesztés]

Számos olyan melanóma-asszociált antigént írtak le, melyek fő hisztokompatibilitási génkomplex (MHC) I ill. II molekulákon történő prezentálás után CD8+ ill. CD4+ tumorinfiltráló limfocitákat stimulálva citolízist vagy tumorspecifikus citokintermelést idéznek elő.

A tumorantigéneket hivatásos antigén-prezentáló sejtek, elsősorban dendritikus sejtek dolgozzák fel, majd a tumorhoz közeli nyirokcsomókban T-sejteknek mutatják be az azokból származó peptideket. Az antigén prezentáló sejt és a T-sejtek közötti kapcsolatot az MHC-peptid komplexet felismerő T-sejt receptor mellett a dendritikus sejtek felszínén lévő CD40 molekula és a segítő T-sejteken megjelenő CD40 ligand kötődése, valamint az antigén prezentáló sejtek B7 molekulája és a T-sejtek CD28 molekulája közötti kölcsönhatások is elősegítik. Az aktivált CD4-pozitív T-sejtek citokinek segítségével makrofágokat és eozinofil granulocitákat stimulálnak. A CD8-pozitív T-sejtek közvetlenül lépnek kölcsönhatásba a tumorsejtekkel.

Az eddig megismert antigének három fő csoportba sorolhatók:

  • Tumorspecifikus antigének
MAGE-1, 2, 3; BAGE, GAGE-1, PRAME, NY-ESO-1
  • Melanocita-differenciációs antigének
gp100, MelanA/MART-1, tirozináz, TRP-1/gp75, TRP-2
  • Mutáns vagy kórosan expresszálódó antigének
MUM-1, b-katenin, p15, CDK 4, gp100-in4, N-acetil-glükózaminil-transzferáz V

A citotoxikus T-sejtek mellett a természetes ölősejteknek, NK-sejteknek is fontos szerep jut a tumorsejtek elleni küzdelemben. Ezek a sejtek közvetlenül valamint ellenanyagfüggő, celluláris citotoxicitási reakció (ADCC) révén pusztítják el a daganatsejteket. Bizonyos tumorantigének humorális immunválaszt is indukálhatnak. Az ellenanyagok révén kialakuló ADCC-reakció is gátolhatja a daganatok növekedését.

Béta-blokkolók növelhetik az immunterápiát[szerkesztés]

A béta-blokkolók növelhetik az immunterápiát, segíthetnek a melanómás betegeknek tovább élni. A szívinfarktus és a magas vérnyomás megelőzésére használt, közönséges, olcsó gyógyszer a melanómás betegeknek is hosszabb ideig tartó életet biztosít a kutatók szerint. A Penn State kutatói azt találták, hogy azok a melanómás betegek, akik immunterápiát kaptak egy adott béta-blokkoló szedése alatt, hosszabb ideig éltek, mint azok, akik kizárólag immunterápiát kaptak. Az egerek kísérleti kísérletében a kutatók ugyanazokat az eredményeket látták.

Dr. Todd Schell, a Penn State College of Medicine mikrobiológiai és immunológiai professzora elmondta, hogy mivel a béta-blokkolók már széles körben elérhetők, az eredményei - az OncoImmunology folyóiratban megjelentek - egyszerű módot jelenthetnek az orvosok számára, hogy jobban kezeljék betegeiket.

"A béta-blokkolók a melanóma-pan béta-blokkolók ellen hatékonynak bizonyult" - mondta Schell. "A legtöbb beteg vagy előírt béta-1 szelektív blokkolók, vagy egyáltalán nem béta-blokkolót jelent, ami azt jelenti, hogy olyan betegek nagy száma van, akik jogosultak arra, hogy az immunterápiával kezelt pan béta-blokkolókat vegyék fel, és mivel a béta-blokkolók már az FDA jóváhagyása, ez valami, amit tudunk, biztonságos és nagyon gyorsan alkalmazható a betegellátásban. "

A metasztatikus melanomában szenvedő betegek vagy a test más részeire terjedő melanomák gyakran rossz prognózissal rendelkeznek, és bár az immunterápia egyes formái, amelyek elősegítik a szervezet immunrendszert a betegség leküzdésére, ígéretesek, a válaszadók aránya kisebb mint 35 százalék.

Korábbi kutatások kimutatták, hogy az élettani stressz megakadályozza az immunrendszer hatékony leküzdését a tumorok ellen, míg az alacsonyabb stressz növeli a rákellenes kezelések előnyeit. A kutatók kíváncsiak voltak arra, hogy a béta-blokkolókkal járó stressz csökkentése javítaná az immunterápiával kezelt betegek kimenetelét.

"A béta-blokkolók lassítják a szívritmust, de hatással lehetnek az immunsejtekre és javítják az immunrendszer működését" - mondta Schell. "Szerettük volna látni, hogy van-e összefüggés a béta-blokkoló betegek között, hogy más állapotot és immunterápiára adott választ kaptak. Az áttétes melanóma esetében jelenleg három különböző típusú immunterápia van jóváhagyva a felhasználáshoz, emberek."

Dr. Kathleen Kokolus, posztdoktori munkatársa által kifejlesztett tanulmányok szerint a kutatók 2000-től 2015-ig immunterápiával kezelt 195 metasztatikus melanóma páciens adatait elemezték, akik közül 62 béta-blokkolót is alkalmazott. Összehasonlították a túlélést a béta-1-szelektív blokkolókkal, a pán-béta-blokkolókkal és a béta-blokkolókkal rendelkező betegek között.

Míg kevés különbség mutatkozott abban, hogy mennyi ideig éltek a béta-szelektív blokkolókkal vagy béta-blokkolókkal szedő betegek, az eredmények azt mutatják, hogy a pán-béta-blokkolókat szedő betegek jelentősen hosszabb ideig éltek, mint a többiek. Öt évvel az immunterápia után a pán-béta-blokkolókat kapó betegek mintegy 70 százaléka még mindig életben volt, szemben a béta-1-szelektív blokkolókkal vagy béta-blokkolókkal kezeltek körülbelül 25 százalékával.

Az eredmények magyarázata érdekében a csoport párhuzamos kísérletet végzett melanóma egerekben. Az egereket immunterápiával kezelték, és a pan béta-blokkoló propranolollal vagy anélkül kezelték. A kutatók azt találták, hogy a propranolol szignifikánsan késleltette a tumor növekedését és a megnövekedett túlélést immunterápiával kombinálva.

Dr. Joseph Drabick, a Penn State College of Medicine orvos és orvos professzora szerint az eredmények azt sugallják, hogy a fiziológiai stressz csökkentése béta-blokkolókkal javíthatja az immunterápia hatékonyságát és a melanomás betegek túlélését.

"Ezek az új immunterápiák remekek, de mindenkinél nem működnek" - mondta Drabick. "Szóval hogyan tudnánk jobbá tenni ezeket a kezeléseket? Láttuk, hogy a pán-béta-blokkolókat szedő betegeknél a túlélés drámai javulást eredményezett, és képesek voltak megismételni ezeket a megállapításokat egerekben, és ugyanazt a jelenséget látnánk."

Drabick azt is elmondta, hogy a tanulmány jó példája annak, hogy milyen előnyökkel jár az új alkalmazások újbóli felhasználása az olyan gyógyszerek számára, amelyek egy ideje körül vannak.

"Ennek az az előnye, hogy a béta-blokkolók már hosszú ideje biztonságban vannak az embereknél, és olcsóak és általánosak" - mondta Drabick. "És most már képesek arra, hogy növeljék ezen új immunterápiás gyógyszerek egy részét, hogy segítsenek a rákos betegeknek."

Schell azt mondta, hogy a jövőben klinikai vizsgálatra fognak dolgozni, hogy tovább vizsgálják és megértsék a béta-blokkolók szerepét a rák kezelésében.[65]

A melanóma célzott terápiáinak lehetséges jelútjai[szerkesztés]

A melanóma különböző jelutak komplex egymásra hatásának eredménye. A legfontosabb a RAS-RAF-MEK-ERK jelút. Működése során a sejtfelszíni receptorokkal kapcsolatot teremtő molekulák aktiválják a RASt (melanómában az NRAS-t). Ez a RAF foszforilációját hozza létre, majd a MEK és ERK aktivációja következik, további szubsztrátokon keresztül géntranszkripciót idéz elő és aktiválja a sejtproliferációt. Az aktivált RAS a PI3K (foszfoinozitid-3-kináz) útvonalon az AKT protein aktivációjával, a sejtciklus progressziójának, a túlélésnek és metabolizmusnak befolyásolásával is hatást fejthet ki. Az NRAS-mutáció 15-30%-ban észlelhető bőrmelanómában.

A melanóma célzott terápiájának lehetséges módjai[66]

Fehérje Gátlószer
Növekedésifaktor-receptor KIT imatinib, sunitinib, nilotinib, dasatinib
Jelút-1 (mitogén) RAS lonafanib, tibifanib, salirasib
BRAF vemurafenib, GSK2118436, XL 281, RAF265
mMEK1/2 AZD6244, GSK11202212, PDO325901, AZD8330, GDC0973, TAK733, AS703026, RO4987655, RO5126766
Jelút-2 (túlélés) PI3K
AKT
mTOR rapamycin, temsirolimus, everolimus
BCL2 oblimersen, obatoclax
Génexpresszió-szabályozók DNMT decitabine
HDAC vorinostat

Immunterápia tüdőrákban[szerkesztés]

A tüdőrák világviszonylatban és hazánkban is a vezető halálok daganatos betegek körében, így rendkívül fontos új terápiás eljárások bevezetése. Az előrehaladott és/vagy metasztatikus tüdőrák gyógyszeres terápiájában az elmúlt évtizedekig a szőnyegbombázáshoz volt hasonlítható a citotoxikus kemoterápia alkalmazása, és bár az elmúlt években nagy előrelépésként éltük meg a molekuláris célzott terápiák nyílvesszőit, ezekkel is csak csatát lehetett nyerni, míg a daganat ellen vívott háborúban továbbra is vesztesek maradtunk. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás a legígéretesebbnek tűnő terápia.

Immunterápia kissejtes tüdőrákban[szerkesztés]

CTLA-4-gátlás[szerkesztés]
  • ipilimumab

A CTLA-4-útvonal gátlása elősegíti a T-sejtek aktivációját, proliferációját és a tumorba történő infiltrációját. Az ipilimumab egy teljesen humán monoklonális antitest, amely specifikusan gátolja a CTLA-4-nek a ligandumaihoz (CD80/CD86) való kötődését. A laphámrákban szenvedők terápiás eredményei kedvezőbbek voltak a nem laphámrákos betegekhez képest (HR: 0,55 vs. 0,81).

PD-1-gátlók[szerkesztés]

A PD-1 egy sejtfelszíni receptor, amelynek két liganduma van, a PD-L1 (B7-H1) és a PD-L2 (B7-DC). A PD-1-et expresszálják a CD4+ és a CD8+ T-sejtek, az NK-sejtek, a B-sejtek, az aktivált monociták és az aktivált dendritikus sejtek. A PD-L1 ligandum PD-1 receptorhoz kötődése a T-sejt gátlását és a T-sejt-válasz csökkenését eredményezi. Daganatos betegekben ez a tumor ellen irányuló T-sejt-aktiválódás kivédéséhez, következésképpen a daganat növekedéséhez vezethet. A receptor-ligandum kapcsolódás blokkolása tehát helyreállíthatja a tumorellenes T-sejtes immunválaszt. A PD-1 és PD-L1 overexpresszióját nem-kissejtes tüdőrákban is megfigyelték.

  • pembrolizumab

Az elmúlt két évtizedben a kissejtes tüdőrák kezelésében kevés előrelépés mutatkozott. A pembrolizumab hatékonyságát extenzív stádiumú, zömében már megelőző citotoxikus kemoterápiában részesült kissejtes tüdőrák esetén vizsgálták. A terápiás válasz ebben a vizsgálatban is reménykeltő (ORR: 29,2%). Nem volt összefüggés a magasabb PD-L1-expresszió és a terápiás válaszarány között. Emellett számos folyamatban lévő klinikai vizsgálat elemzi az immunellenőrzőpont-gátlók hatékonyságát kissejtes tüdőrákban is.[67]

  • nivolumab

A PD1-inhibitorok egyik képviselője, a Bristol-Myers Squibb által fejlesztett nivolumab készítményét (Nivolumab BMS, 10 mg/ml infúziós oldathoz való koncentrátum) a lokálisan előrehaladott vagy áttétet adó nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) második vagy többedik vonalbeli – kemoterápiát követő – kezelésére javasolják forgalomba hozni. A CHMP támogató döntését megalapozó III. fázisú vizsgálatban olyan NSCLC-betegek vettek részt, akik daganatos kórfolyamata a kemoterápia mellett progrediált. A docetaxellel összehasonlítva a nivolumab jelentősen javította a teljes túlélést (medián értékben 9,2 hónap vs. 6,0 hónap) és szignifikánsan több betegnél váltott ki objektív terápiás választ (20 százalék vs. 8,8 százalék). Egy év elteltével a nivolumabbal kezelt betegek 42 százaléka, míg a docetaxellel kezelt betegcsoportnak mindössze 24 százaléka volt életben. A nivolumab mellékhatásspektruma hasonló a pembrolizumabéhoz.

  • laphámrák

A közelmúltbeli vizsgálatok különösen laphámrákban igazoltak terápiás hatékonyságot, ami nagy előrelépésnek számít ennek a szövettani altípusnak a kezelésében. Az eddigi molekuláris célzott terápiákkal ellentétben a betegszelekció módszere még nem kidolgozott, habár egyes vizsgálatok a daganatsejtek PD-L1 immunhisztokémiai pozitivitásának prediktív értékét jelzik a "nem-kissejtes tüdőrákon belül elsősorban adenocarcinomában. Az eddigi vizsgálatok kedvező eredményei ugyanakkor igen reménykeltők ebben a még mindig nagy terápiás kihívást jelentő daganattípusban.[68]

  • Nem-laphámrák
Vakcinák[szerkesztés]
  • Melanoma-asszociált antigén-A3 vakcina

A melanoma-asszociált antigén-A3-at a nem kissejtes tüdőrákok 30-50%-a expresszálja. A vakcina rekombináns DNS-t és immunoadjuvánst tartalmaz. Adjuváns kemoterápia mellett alkalmazva III. fázisú vizsgálat folyik 2270 betegen.

Tecemotid

Hám eredetű malignomák a MUC-1 sejtfelszíni glikoproteint túltermelik vagy kórosat termelnek. A tecemotid többek között MUC-1 lipopeptidet tartalmaz. III. fázisú szinten vizsgálják.

Belagenpumatucel-L

Irradiált, nem kissejtes sejtvonalból származó allogén tumorsejtvakcina, mely blokkolja a TGF-β szekrécióját. Ugyanis utóbbit termelve a daganat elkerüli az immunválaszt.

Nem kissejtes tüdőrák[szerkesztés]

  • Pembrolizumab

Pembrolizumab egy teljesen humanizált anti-PD-1 szert jelenleg jóváhagyott kezelésére előrehaladott melanoma és előkezelt, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC). Annak megállapítására, hatékonyság és biztonságosság különböző dózisú pembrolizumab kezelés esetén előrehaladott NSCLC. MEDLINE adatbázist Főbb eredmények: Négy vizsgálatok 3425 beteget vontak be ebben a szisztematikus felülvizsgálatát. Összesített analízis az esélyhányados objektív válaszarány összehasonlítása 2 versus 10 mg / kg 3 hetente előrehaladott melanoma 1,03 (95% CI: 0,71-1,49; p = 0,89), míg a NSCLC volt 0,97 (95% CI: 0,66-1,43; p = 0,87). Sőt, esélyhányados a kiválasztott mellékhatások a két dózis között a következő volt: kiütés: 0,83 (95 CI: 0,58-1,18; p = 0,29); vitiligo: 1,27 (95% CI: 0,62-2,61; p = 0,52); hasmenés: 0,94 (95% CI: 0,63-1,42; p = 0,79); hypothyreosis: 0,97 (95% CI: 0,63-1,50; p = 0,90); hepatitis / emelkedett transzaminázok 1,86 (95% CI: 0,91-3,79; p = 0,09); nephritis: 0,88 (95% CI: 0,32-2,44; p = 0,80); pneumonitis: 1,17 (95% CI: 0,62-2,23; p = 0,63).[69]

Immunterápia emlőrák kezelésében[szerkesztés]

A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt, áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg.[70]

A szakirodalom igen egybecsengően az emlőrák mikrokörnyezetében található immunsejtek és a túlélés kapcsolatát mutatja. Ez az összefüggés különösen erős a TNBC és a HER2-pozitív esetekben, de a magas rizikójú ER-pozitív daganatokban is megfigyelhető, felvetve annak a lehetőségét, hogy az immunsejtek közvetítik a megfigyelt kedvező klinikai hatást.[71]

Immunterápia végbél- (kolorektális) tumorokban[szerkesztés]

Bár jelentős terápiás javulást értek el az elmúlt 10 évben, a túlélés metasztatikus kolorektális (végbél) daganatos betegeknél 28-30 hónap. Jelenleg, a szisztémás kezelés magában foglalja a kombinált kemoterápiát, amely oxaliplatin és / vagy irinotekán együtt a gerincét 5-fluorouracil/ levofolináttal adja, egyedül vagy kombinációban monoklonális antitesttel VEGFA (bevacizumab), vagy az EGF receptor (cetuximab és panitumumab).

A legutóbbi emelkedése az immunrendszer checkpoint-inhibitorainak megjelenésével a terápiás forgatókönyv megújult. Az immunológiai stratégiákat vizsgálták a kezelt betegeknél a tumor target specifikus rák elleni vakcinákat, kemo-immunterápiás protokollokat és az immunrendszer ellenőrzőpont inhibitorokat: http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0089.[72][halott link]>

Nivolumab[szerkesztés]

Metasztatikus laphámsejtes végbélkarcinómában szenvedő betegeken az első ilyen klinikai vizsgálat során a texasi egyetem kutató azt találták, hogy az immunológiai ellenőrzőpont-gátló nivolumab ígéretes eredményeket hozott a betegek többségénél. A vizsgálatban 39 beteg vett részt, akik korábban már mind kaptak kezelést, de nem immunoterápiát. A vizsgálat elsődleges végpontja a válaszarány, a teljes és a progressziómentes túlélés volt, másodlagos végpontja pedig a toxicitás.

A vizsgálatot a gyors javulási arány miatt 5 hónap után befejezték. Ez volt az első olyan, PD-1 gátlóval végzett vizsgálat is, amelyben HIV-pozitív, illetve hepatitisz B és C fertőzött betegek is részt vettek.

Minden beteg kéthetente kapott nivolumabot, a 37 értékelhető alany közül kettőnél (5%) volt teljes a remisszió, hét betegnél (19%) részleges és 17 beteg (46%) esetében a betegség stabilizálódott. A medián progressziómentes túlélés 3,9 hónap volt. A leggyakoribb mellékhatás a fáradtság, anaemia és bőrkiütés volt, egy esetben előfordult pneumonitis.

Immunterápia az urológiai daganatok kezelésében[szerkesztés]

Húgyhólyagdaganat[szerkesztés]

B7 ligand család és CD28 receptor család

A szerénynek mondható túlélés és a következményes toxicitás ellenére az inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urotheliumsejtes húgyhólyagdaganatok (UBC) kezelési lehetősége a cisplatinalapú, kombinált, citotoxikus kemoterápia. A daganatok molekuláris biológiájának, jelátviteli útvonalainak alaposabb megismerése ellenére a célzott kezelés nem hozott jelentős áttörést az urothelialis daganatok kezelésében. Az immunterápia és a kemoterápia kombinálása új lehetőséggel gazdagíthatja az UBC kezelési lehetőségeit.

Ipilimumab[szerkesztés]

Az ipilimumab egy teljes egészében humán anti-CTLA-4 antitest. Yervoy néven 2011-ben előrehaladott metasztatikus melanomában törzskönyvezésre került. Megállapították, hogy az ipilimumab alkalmazása ebben a kis létszámú betegcsoportban biztonságos volt és nem növelte a sebészi komplikációkat.

Atezolizumab[szerkesztés]

Fázis I vizsgálatokban a PD-L1-gátló monoklonális antitest atezolizumabbal (MPDL3280A) történő kezeléssel (15 mg/ttkg intravénásan, 3 hetente) 30 PD-L1-pozitív betegnél az átlagos hatékonyság (ORR) 43% volt 6 hetes és 52% 12 hetes követés után. A teljes válasz (CR) 7% volt.[11]

Az atezolizumab vizsgálatok során legalább 30 százalékkal csökkentette a hólyagtumorok nagyságát és meggátolta az új daganatok kialakulását a betegek 24 százalékában. Minden beteg első vonalbeli kezelésként kapta a vizsgálati készítményt. Az atezolizumab hatóanyagú Tecentriq-et az FDA 2016. májusban engedélyezte a 2015-ben végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján. Az atezolizumab három évtized óta az első új jóváhagyott készítmény ebben az indikációban, és az új standard kezelés azoknál a betegeknél, akiknél az első vonalbeli platina alapú terápia sikertelen volt.

A kutatás vezetője szerint a betegek jól tolerálták az atezolizumabot a vizsgálat során, amelyet amerikai, kanadai és európai vizsgálóhelyeken végeztek. A mellékhatások az enyhe fáradtság, viszketés és hasmenés voltak, amelyek sokkal enyhébbek és ritkábbak voltak, mint a ciszplatin vagy karboplatin mellékhatásai. Emellett a kezelésre reagáló betegeknél 15 héten belül jelentkezett a javulás, és a résztvevők nagy részénél (28-ból 21) nem volt detektálható tumornövekedés a háromhetente adott 1200 mg atezolizumab kezelés során. 2016 májusában a PD-L1-inhibitor atezolizumabot jóvá hagyta az FDA húgyhólyagrák kezelésére.

Nivolumab[szerkesztés]

Metasztatikus hólyagrákban a nivolumab a betegek 24,4 százalékánál csökkentette a tumorterhelést, függetlenül a tumor biomarkerek jelenlététől. A texasi egyetem kutatói szerint a válaszarány jobb, mint egyéb másodvonalbeli kezelések esetében, és a nivolumab jól tolerálható volt, ami fontos szempont a hólyagrákos betegeknél, mivel első vonalbeli kezelésként platina alapú kemoterápiát kapnak.

A nivolumab a T-sejteken található PD-1 protein aktivációját gátolja, így a fékként működő PD-1 nem képes az aktivált T-sejteket "kikapcsolni", amelyek ezáltal meg tudják támadni a daganatsejteket. A PD-1 proteint a PD-L1 ligand aktiválja, ami gyakran megjelenik a tumorsejtek felszínén. A PD-L1 jelenléte a tumorsejteken egy lehetséges biomarkernek számít, amely irányt adhat a kezelésnek. Ebben a vizsgálatban nem találtak szignifikáns különbséget a PD-L1-et expresszáló és anélküli daganatok esetében kiváltott válaszrekcióban.

A fázis 1/2 vizsgálatban 78 beteget kezeltek: 5 betegnél történt teljes remisszió (6,4%), 14 betegnél részleges (18%) - az ő esetükben a tumor nagysága legalább 30 százalékkal csökkent -, és 22 beteg állapota stabilizálódott (28,2%). 30 betegnél a daganat tovább progrediált (38%). A kezeléssel összefüggő mellékhatások a fáradtság, viszketés, bőrkiütés, ízületi fájdalom és anaemia voltak. 3-as és 4-es súlyossági fokú mellékhatások a betegek 20,5 százalékánál jelentkeztek. Két beteg abbahagyta a kezelést a gyógyszer nemkívánatos hatásai miatt.

213 napos medián utánkövetésnél a betegek 33,3 százaléka folytatta a kezelést és 45,6 százaléknál volt legalább egyéves a túlélés, ami jobb eredmény, mint bármelyik eddigi kezelésé.[73]

Világossejtes vesedaganat[szerkesztés]

A vesesejtes daganat (RCC) és az immunrendszer kapcsolatát klinikai megfigyelések támasztják alá. Ismert, hogy a primer vesedaganat eltávolítása után a tüdőben lévő áttétek összehúzódhatnak, jó esetben el is tűnnek. Számos esetben a hosszú ideig klinikailag daganatmentes betegnél évek múltán a betegség kiújul, melynek hátterében az immunrendszer gyengesége állhat. Az RCC kemoterápiára rezisztens. Az utóbbi években számos új, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) tirozinkináz- (sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab, axitinib) és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátláson (temsirolimus, everolimus) alapuló célzott terápia került befogadásra, melyek alapjaiban változtatták meg az RCC kezelési algoritmusát. A tumorválasz magasabb volt, mint az IL-2 esetében, CR ritkán fordult elő. Célzott kezeléssel a betegségkontroll (RR) és a progressziómentes túlélés (PFS) jelentősen javult, a teljes túlélés (OS) azonban lényegesen nem nőtt. RCC-ben igazolták, hogy a PD-L1-pozitivitás a daganatos betegség rossz prognózisával társul, melynek hátterében a sejtes immunválasz gátlása állhat. Feltételezték, hogy PD-L1-pozitivitás esetén a PD-1-gátló nivolumab (IgG4 monoklonális ellenanyag) szelektíven blokkolja a PD-1 és PD-L1 és/vagy PD-L2 interakciót, ami a sejtes immunválasz megerősödéséhez és az átlagos túlélés javulásához vezethet.

Fázis III randomizált, nyílt, multinacionális klinikai vizsgálatban a nivolumab (Opdivo) és everolimus (Afinitor) hatékonyságát hasonlították össze olyan világossejtes komponensű mRCC-s betegek bevonásával, akik egy vagy két célzott tirozinkináz-gátló (TKI) kezelést kaptak, vagy a kezelés alatt, vagy a betegbeválasztás előtt 6 hónapon belül progrediáltak, az általános klinikai állapot (Karnovsky-index) legalább 70% volt és betegségük RECIST szerint követhető volt. A nivolumabkezelés szignifikánsan jobb túlélést (25,0 hónap) eredményezett az everolimusszal kezeltekhez (19,6 hónap) képest (HR: 0,73, p=0,002), és a túlélési előny minden vizsgált alcsoportban (kezelési centrumok, MSKCC score és megelőző TKI száma) megfigyelhető volt. A nivolumab túlélésre gyakorolt hatása a PD-L1-festődéstől független, 1% vagy nagyobb PD-L1-expresszió esetén 21,8, 1%-nál kisebb festődés esetén 27,4 hónap volt. A nivolumab az everolimushoz képest szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult (RR: 25% vs. 5%, p<0,001), CR ritkán fordult elő (1% vs. <1%).[11]

Prosztatarák[szerkesztés]

A lassan növekedő prosztatatumor alkalmas vakcinával történő kezelésre, mert az immunrendszer aktiválásához szükséges idő a lassú progresszió miatt rendelkezésre áll. Az immunválasz kialakulásához minimum 12 hétre van szükség, a klinikai hatékonyság igazolásához még többre. Az immunterápia kevésbé toxikus alternatívája lehet a kemoterápiának előrehaladott prosztatadaganatban, ezenkívül fontos, hogy lassú lefolyású betegség esetén hosszabb válaszadással számolhatunk. A rendelkezésre álló vakcinák prosztataspecifikus antigént (PSA), prosztata acidikus foszfatázt (PAP) és prosztataspecifikus membránantigént (PMSA) alkalmaznak antigénspecifikus T-sejtek aktiválására, melyek daganatellenes hatásúak. A jelenleg alkalmazott vakcinák autológ és allogén teljessejt-vakcinák, dendritikus sejt-vakcinák, poxvírusalapú vakcinák, illetve granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktorral (GM-CSF) modifikált tumorsejtvakcinák. További lehetőség az antitesttel történő immunterápia, melyre példa a CTLA-4-ellenes antitest tremelimumab és ipilimumab. Az érett dendritikus sejt (DC) nagyon hatásos antigénprezentáló sejt (APC), mely központi szerepet játszik a T-sejtes immunválasz elindításában.

Az emberből plazmaferezissel nyert monocitákat GM-CSF és IL-4 általi stimuláció után (éretlen DC) tumorasszociált antigén (TAA) peptiddel, RNSsel, DNS-sel vagy besugárzott daganatsejtekkel inkubálják, mely során CD40-ellenanyagot és citokinkoktélt (IL-1β, IL-6, TNF, PGE2) alkalmaznak. A folyamat végeredményeként érett DC-t nyernek, ami – visszajuttatva a betegbe – alkalmas a tumorellenes T-sejtek specifikus aktiválására, a tumor elleni immunválasz beindítására. A sipuleucel-T (Provenge) előállítása során az individuális, leukoferezis során nyert autológ mononukleáris sejteket ex vivo prosztata savi foszfatázból (PAP) és GM-CSF-ből létrehozott rekombináns fúziós fehérjével (PA2024) 36–48 órán keresztül inkubálják, majd a betegbe infúzió formájában visszaadva, a PAP-ot expresszáló prosztataráksejtek ellen immunválaszt indukálnak. Az ajánlott kezelési előírás 3 beadott kezelésből áll, 2 hetes szünettel. A túlélésre gyakorolt hatás megerősítésére, 512 metasztatikus CRPC-s beteget vontak be az IMPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment) vizsgálatba. A betegek 34,1 hónapos medián követése során az OS 25,8 hónap volt a 21,7 hónappal szemben, mely egyúttal a halálozási kockázat 22,5%-os csökkenését is jelentette az aktív kar javára.

A PROSTVAC-VF egy baromfihimlő és vaccinia vektorokat, valamint TRICOM néven ismert 3 kostimulátor molekula (intercelluláris adhéziós molekula 1, B7-1, leukocitafunkcióval asszociált antigén 3) transzgént tartalmazó rekombináns vírus vakcina. A vírus a beadás helyén megfertőzi a szomatikus és APC sejteket, majd a sejtek elhalása révén felszabaduló sejttörmelékek és a PSA erős T-sejtes immunválaszt indukál a PSA-t expresszáló sejtek ellen. Randomizált, kettős vak, placebokontrollált fázis II-es vizsgálatban metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült CRPC-ben nem volt szignifikáns különbség az elsődleges végpontban, a progressziómentes túlélésben. Azonban 3 éves utókövetés során szignifikáns, 8,5 hónapos különbség volt a teljes túlélésben (25,1 hónap vs. 16,6 hónap, p=0,0061) (14).

A GVAX egy allogén tumorsejtvakcina, mely két, GM-CSF génnel módosított prosztatarák- sejtvonalat (LNCaP és PC-3) tartalmaz, és képes fokozni a dendritikus sejtek antigénprezentációját a T-sejtek felé. Két egymást követő eredményes fázis II-es vizsgálatot követően, mely igazolta a hatékonyságot és a minimális toxicitást, két nagy betegbevonású fázis III-as vizsgálat indult. A VITAL-1 vizsgálatban a GVAX és docetaxel/ prednison, a VITAL-2 vizsgálatban a docetaxel + GVAX és a docetaxel/prednison került összehasonlításra. A VITAL-2 vizsgálatot az időközi elemzések alapján leállították, mert a GVAX-karon nagyobb halálozási arányt észleltek.

Folyamatban lévő vizsgálatban tünetmentes vagy minimális tünetekkel bíró metasztatikus, kemoterápiában még nem részesült prosztatarákos betegeken elemzik az ipilimumab hatását placebokezeléssel összehasonlítva.[11]

Hererák[szerkesztés]

Továbbra is nagy probléma a cisplatinrezisztens (primer vagy szekunder) daganatok (10–15%) kezelése, mert az utóbbi időben sem született jelentős eredmény ezen a területen. Az immunterápia új reményt adhat a rezisztens sejtek eliminálásában. Fankhauser és mtsai (19) 208 tiszta seminomában 73%-ban, 121 nonseminomában 64%-ban észleltek PD-L1-pozitivitást. Normális hereszövetben és az intraepithelialis in situ elváltozásban a PD-L1 negatív volt. Cierna és mtsai (20) 140 heredaganatos és 9 extragonadalis tumorban PD-1 proteint nem találtak. A PD-L1 jelenlétét szignifikánsan magasabbnak észlelték a tumorban, mint a normális szövetben. A legmagasabb PD-L1-festődés a choriocarcinomában volt, amit az embrionális karcinóma, teratoma, yolk sac tumor és a seminoma követett. A PD-L1 jelenléte a rossz prognosztikai paraméterekkel (magas markerértékek, nem pulmonalis visceralis áttét, ≥2 metasztatikus hely) társult, és az alacsony PD-L1-expresszió esetén a PFS és OS szignifikánsan kedvezőbb volt. Heredaganatokban előrehaladottabb klinikai vizsgálatokról még nem számolhatunk be.[11]

Hematológiai megbetegedések[szerkesztés]

A limfóma az ötödik leggyakoribb daganat (az emlő, tüdő, emésztőszervi, és a prosztata illetve petefészek rák után). Az új betegek száma (incidencia) a Hodgkin-limfóma esetén 260, a non-Hodgkin limfómánál 1500, a follikuláris fajtánál 160, a diffúz formában 380. A krónikus leukémia esetszáma 350, a mielóma multiplex 450 embert érint. Az egy adott időpontban élő összes beteg száma (prevalencia) Hodgkinból 4000, a többiről viszont nincs egészen pontos adat. Az eddigi legeredményesebb módszerként az immunterápia és a monoklonális antitesttel való kezelés említhető, mely segítségével szinte az esetek felében komplett remissziót lehet elérni. A legújabb tanulmányok bizonysága szerint 42,8 hónappal megnyúlik a tünetmentes időszak, és hosszabb lesz a túlélés is. Részletek: http://www.webbeteg.hu/cikkek/leukemia_limfoma/9336/limfoma. A malignus limfómákat alkotó Hodgkin-limfóma és non-Hodgkin limfómák két alfejezetben találhatók.[74]

Hodgkin-limfómák, B-sejtes tumorok[szerkesztés]

A klonális B-sejt immunglobulinok idiotípus limfómák felszínén található tumorspecifikus antigén volt az első célzott terápia, és ezek kombinációi idiotípus klasszikus és újszerű adjuvánsokat is kimutattak, hogy stimulálják a humorális és celluláris válaszokat, bár a klinikai hatásosság változó volt. Cellularis és in situ va cinációt alkalmazva, hogy segítse szélesebb körét a tumorspecifikus antigéneket, és így képes stimulálni a tumorspecifikus celluláris válaszokat, bár ezek klinikai sikere is korlátozott.[75]

limfocita predomináns noduláris Hodgkin-kór (LPNH-kór, nem klasszikus Hodgkin-kór)[szerkesztés]

CD20 pozitivitás alapján előnyösnek tartják rituximab kombinálását kemoterápiával (nem standard kezelési módszer: R-ABVD[74]

primer rezisztens Hodgkin-kór kezelése[szerkesztés]

Ha agresszív konvencionális dózisú kezelésre nem alkalmas: CEP, CMVE, gemcitabin, gemcitabin-cisplatin, vinorelbin, vinorelbin-cisplatin.

Non-Hodgkin limfómák (NHL), B- és T-sejtes tumorok[szerkesztés]

mérsékelt malignitású[szerkesztés]
immun-kemoterápia rituximab, interferon kezelés (R-CVP,R-CHOP, R-FND), follikuláris centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett immunoterápiás készítmény.
nagy dózisú kemoterápia és autológ őssejttranszplantáció elvégzése általában fiatal betegeknél a második remisszióban ajánlható, a remisszió időtartamának meghosszabbítása céljából. Ezekben az esetekben nem standard kezelési módszerként testvér- vagy idegendonoros, csökkentett intenzitással előkészített allogén őssejttranszplantáció is végezhető. Az utóbbi az egyetlen kuratív célú terápiás lehetőség indolens limfómákban, általában 50 éves kor alatt ajánlható.
rituximab: a follikuláris centrumsejtes NHL-k elsődleges és másodlagos kezelésére törzskönyvezett készítmény.
follikuláris centrumsejtes NHL: R-CHOP kezelését követő relapsusában radioimmunoterápia: Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) (Y90 – anti CD 20 monoklonális antitest
krónikus limfocitás leukémia[szerkesztés]
autológ vagy allogen transzplantáció
Alemtuzumab kezelés(CD52 ellenes monoklonális antitest)
anti CD52 - MabCampath
anti CD 20 - MabThera
rituximab beépítése a kezelésbe (rituximab + fludarabin + cyclophosphamid)
myeloma multiplex / plasmacytoma[szerkesztés]
Proteoszóma-inhibitor bortezomid (Velcade), jelenleg másodlagos vagy harmadlagos kezelésként, monoterápiában
Konvencionális dózisú kemoterápia, kezelés 65 év felett és olyan esetekben, ahol nagydózisú kemoterápia és autológ őssejt-transzplantációben nem lehetséges, melphalan-prednizolon (MP), VAD és a VAD-hoz hasonló kezelési formák, 4-6 széria VAD kezelés után kemoszenzitivitás esetében nagydózisú melphalan kezelés autológ őssejt-traszplantációval.
A gyógyszeres kezelés egyéb lehetőségei, a nagy dózisú dexamethason vagy methylprednisolon, thalidomide, fenntartó kezelés intermittáló nagydózisú dexamethason kezelés, interferon, thalidomide.
agresszív non-Hodgkin limfómák[szerkesztés]
  • Diffúz nagy B-sejtes, follikuláris centrumsejtes gr. 3b, agresszív perifériás T-sejtes és anaplastikus T/0 sejtes non-Hodgkin limfómák
rituximab-CHOP; MTX kezelés is szükséges (M-BACOD); G-CSF.
  • Speciális extranodális limfóma entitások
MTX tartalmú kezelés, intratekális profilaxissal. (pl. (R)-M-BACOD)
  • Primer központi idegrendszeri limfóma
3-3,5 g/m² MTX, rituximab intratekálisan (csak B-sejtes, liquorba törő vagy kamraközeli betegségnél); nagy dózisú cytosin- arabinosid, temozolomide, procarbazin.
  • Köpenysejtes limfóma
rituximab (R*)-CVP (R*)-CHOP; (R)HyperC-VAD (Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethasone; R*)DHAP vagy (R*)ICE; őssejtgyűjtés és nagy dózisú kemoterápia, autológ őssejttranszplantáció.
köpenysejtes NHL másodlagos és további kezelése: nem blastos, alacsony oszlási rátájú forma alacsony, Ki-1 expressziós aránnyal R*)CVP után (R*)CHOP vagy (R*)CEOP után; megfelelő belszervi állapot és jó csontvelő rezerv esetén: VIM kezelés, egyébként: palliatív kemoterápia: CEPP, CMVE, gemcitabin ± palliatív radioterápia. Újabban kedvező eredmények radio-immunoterápiával (Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin). (A Zevalin köpenysejtes limfóma kezelésére még nem törzskönyvezett készítmény.); az (R*)CHOP indukciós kezelés után, ha nem történt elsődleges nagy dózisú kemoterápia (R*)DHAP vagy (R*)ICE kezeléssel (max. 4 széria).
Kemoszenzitivitás esetén a kezelés közben őssejtgyűjtés, majd nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval. Kemorezisztencia esetén konvencionális dózisú kemoterápia: fludarabin, FND, VIM, hatástalanság esetén: CEPP, CMVE, gemcitabin, vinorelbine, gemcitabin-cisplatin, vinorelbin-cisplatin. Ha kemoszenzitivitás igazolható; őssejtgyűjtés és nagydózisú KT autológ őssejt-transzplantációval. Újabban kedvező eredmények Y90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radio-immunoterápiával. A készítmény köpenysejtes NHL kezelésére egyelőre nem törzskönyvezett, de számos vizsgálat szerint hatásos. R*: A rituximab köpenysejtes NHL kezelésére egyelőre nem törzskönyvezett, de számos vizsgálat eredményével bizonyítva hatásos.
  • Agresszív non-Hodgkin limfómák másodlagos és további kezelése
65 évnél fiatalabb, autológ őssejt-transzplantációra nem alkalmas és 65 évesnél idősebb beteg kezelése: (R*)CHOP, (R*)M-BACOD kezelés után; (R*)VIM vagy (R*)FND kezelés; R*)VIM, (R*)FND után Y90 ibritumomab tiuxetan* (Zevalin) radioimmunoterápia; alemtuzumab (MabCampath) kezelés perifériás T-sejtes NHL-ben (nem standard kezelési módszer – eredményei bíztatóak); Hatástalanság vagy relapszus esetén ezt követően palliatív kemoterápia: CEPP, CMVE, gemcitabin (gemzar), gemzar-cisplatin, vinorelbine-cisplatin; Y90 ibritumomab tiuxetan* (Zevalin): anti CD20 monoklonális antitesthez kötött Y90, rituximab kezelésre rezisztens follikuláris centrumsejtes NHL kezelésére törzskönyvezett, és DLBCL-ben is bizonyítottan hatásos, ebben az indikációban jelenleg törzskönyvezés alatt álló készítmény.
igen agresszív malignus limfómák[szerkesztés]
Rituximab hatásmechanizmusa. A Rituxan® (rituximab) jó példa egy olyan monoklonális antitestre, amely aktiválja az immunrendszert a rákos sejtek megtámadására. Az érett B-sejteken elhelyezkedő, a CD20-nak nevezett felszíni fehérjéhez kötődik. A kötődés után az antitest aktiválja a szervezet immunrendszerét, amely azután a rákos sejteket megtámadja. A Rituxan® (rituximab) a sejtek számára is érzékenyebbé teheti a kemoterápiát, ezáltal elősegítve az apoptózisban a sejtpusztulást. Mivel a CD20 minden B-sejten megtalálható, a Rituxan® (rituximab) normális, valamint a rákos sejteket is megöli. Azonban a betegek képesek regenerálni a normál B-sejteket a saját vagy átültetett vér őssejtjeiből

(Limfoblasztos limfóma, B-ALL, T-ALL (akut limfoblasztos leukémia), Burkitt-limfóma) 1997-ben törzskönyvezték az első klinikailag hatékony, kimerikus, humanizált CD20 ellenes monoklonális antitestet (rituximab), amely önmagában is képes volt remisszió létrehozására CD20 pozitív B-sejtes limfómákban, gyakorlatilag mellékhatások nélkül. Elsősorban francia munkacsoportok több központú, előre tervezett vizsgálatai bizonyították, hogy a rituximab és CHOP együttes adása (R-CHOP) soha nem remélt arányban teljes remissziót hozhat létre (95–98%) és növeli a betegségmentes túlélést is.[76]

  • Precursor B-sejtes limfóma (limfoblasztos NHL)
BFM, ciklusszám 2-3.; HyperC-VAD / MTX-cytokin-arabinozid 2-3 széria;
  • T-sejtes limfoblasztos limfóma
Hoelzer protokoll[77] HyperC-VAD / MTX –cytozin-arabinozid 3-4 széria
Rezisztens vagy az elsődleges remisszió után relabáló betegek kezelése, 60 évnél fiatalabb betegek: az elsődleges akut leukémia prokolltól eltérő akut leukémia protokoll (HyperC-VAD / MTX-cytokin-arabinozid, FLAG-Ida), remisszió elérésekor nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval.
  • Kis, nem hasadt sejtes (Burkitt- és nem-Burkitt-féle) non-Hodgkin limfóma
BFM akut leukémia protokoll: 2-3 ciklus; HyperC-VAD / MTX-citarabin: 3-4 ciklus; CHOP szerű konvencionális dózisú kemoterápia.
Rezisztens vagy relabáló beteg kezelése, 65 éves kor alatti betegek, BFM protokollt követően

HyperC-VAD / MTX-citarabin protokoll, FLAG, FLAG-Ida; Remisszió elérésekor nagy dózisú kemoterápia, autológ vagy allogén őssejttranszplantációval; 65 év feletti betegek esetén a beteg általános állapotának megfelelő standard dózisú cytoredukciós célzatú palliatív konvencionális dózisú kemoterápia.

Myelodysplasiás szindrómák[szerkesztés]

akut myeloid leukaemia (AML)[szerkesztés]
antigén direkt terápia[78]

Glioblastoma[szerkesztés]

Glioblastoma a leggyakoribb elsődleges agytumor. Agresszív kezelésekkel: műtét, sugárkezelés és a kemoterápia biztosít korlátozott teljes túlélését. Glioblasztómák riasztó mikrokörnyezettel rendelkeznek, amely ellenséges immunológiai effektor sejtekeket termelnek és ezek a daganatok szisztémás immunszupressziót okoznak. Azonban a sebészi eltávolítás az ilyen tumorok előnyt élveznek, az immunterápiás stratégiákkal szemben. Ezért a kiterjedt sebészi eltávolítás ha lehetséges, továbbra is része a terápiás protokollnak, ha viszont olyan a tumor környezete, amelyben az aktív specifikus immunterápia a legnagyobb esély a javulásra. Számos vakcinációs protokoll is folyik. Vakcinák, amelyeket eddig tanulmányoztak, az immunrendszer termelt celluláris és humorális tumorellenes válaszokat, de egyértelmű klinikai hatékonyságát még bizonyítani kell. Ezen túlmenően, a terápiás protokollokba bevonták az immunrendszer checkpoint-gátlókat és más immunmoduláló szereket, így az effektor sejtek aktívak maradnak a tumor mikrokörnyezetében.[79]

Immunterápia fej- és nyaki daganatokban[szerkesztés]

Nivolumab[szerkesztés]

Nivolumab 5GGR

Az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos betegek túlélési esélyei alapvetően nagyon alacsonyak. Egy brit folyóiratban közölt, 350 páciens bevonásával készült tanulmány eredményei szerint azonban a nivolumabbal kezelt betegek 36 százaléka, míg a kemoterápiával kezeltek csupán 17 százaléka volt még életben egy évvel a kezelés megkezdése után. Az immunterápiával kezelt páciensek ráadásul kevesebb mellékhatásról is számoltak be. A Brit Rákkutató Intézetben dolgozó Kevin Harrington, a vizsgálat vezetője szerint a nivolumab “gyökeres változást” hozhat az előrehaladott stádiumú fej- és nyakrákos páciensek kezelésében. A nivolumab más területen is jól teljesít.

A jobb túlélési arány még szembetűnőbb volt azon daganatos pácienseknél, akiknél humán papillomavírus (HPV) jelenlétét mutatták ki. A nivolumabbal átlagosan 9,1 hónappal, a kemoterápiával 4,4 hónappal sikerült meghosszabbítani ezen páciensek életét. Mindez annak tükrében különösen fontos, hogy az előrehaladott stádiumú vagy a kezelésre nem reagáló daganattal küzdő betegeknél általában kevesebb mint 6 hónap a várható túlélés.

Új szerek a horizonton a gyomorrákban[szerkesztés]

Trastuzumab[szerkesztés]

A HER2-célzás a trastuzumabbal hatékony HER2-pozitív metasztatikus gyomorrákban; kombinált HER2 célzási stratégiákat vizsgálnak. Folytatódnak a tanulmányok, amelyek a HER2 célzás szerepét értékelik a perioperatív környezetben. Az új kezelési célok közé tartozik a rákos megbetegedésekkel kapcsolatos jelátviteli utak gátlása, mint például a STAT3. A DNS-károsodás javítása és a Claudin 18.2, a gyomorrákban magas expressziójú szoros csomópont-protein szintén új molekuláris célpontok. A daganat mikrokörnyezetének módosítása, beleértve a PD-1 / PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitorok és a stroma-modifikáció mátrix metalloproteináz-9 gátlással történő aktiválódását, az első ígéretes kezelési eredményekhez vezetett.[80]

Immunterápia gyermekkorban[szerkesztés]

Gyermekkori neuroblastoma[szerkesztés]

dinutuximab[szerkesztés]

Az immuntámadáspontú dinutuximab készítménye (Unituxin, 3,5 mg/ml infúziós oldathoz való koncentrátum;United Therapeutics Europe Ltd.) egy ritka gyermekkori daganatos megbetegedés, a nagy malignitású neuroblastoma kezelésére kínál új alternatívát. Az engedélykérelem alapjául szolgáló klinikai vizsgálatban az egyéb immunterápiával (GM-CSF + IL-2) és izotretinoinnal kombinált dinutuximab szignifikánsan javította a betegek túlélését az izotretinoin monoterápiával összevetve. Két évvel a kezelés megindítása után a tumor növekedése vagy kiújulása nélkül túlélő betegek aránya 66 százaléknak bizonyult, szemben a kontroll ágon regisztrált 48 százalékos aránnyal.

A dinutuximab a neuroblastoma-sejtek (éretlen idegsejtek) felszínén expresszálódó egyik antigénhez, az úgynevezett GD2 gangliozid fehérjéhez kötődő monoklonális kiméra antitest. A malignus neuroblastoma-sejtekhez kötődve azok megfelelő célpontjaivá válnak az immunrendszernek, ami a daganatos sejtek elpusztításával visszafordíthatja a kórfolyamatot, vagy legalábbis lassíthatja annak progresszióját. A javallat szerint 12 hónapos kortól 17 éves korig alkalmazható, ha a beteg legalább részleges terápiás választ mutat a megelőző indukciós kemoterápia során, amit myeloablativ terápia és autolog őssejt-transzplantáció követ. Mivel a GD2 gangliozid protein az érett idegsejteken csak elvétve van jelen, a dinutuximab-kezelés viszonylag jól tolerálható, mellékhatásként jellemzően fájdalom, hipotónia és allergiás reakciók lépnek fel.[81]

Akut limfoblasztos leukémiák[szerkesztés]

ALL terápia

  • új hatóanyagok
TKI imitinab dasatinib
FLT3-bénítók
Farnezil-transzferáz-bénítók Zarnestra
γ-szekretáz-bénítók
tumorszupresszor génaktivátor epigenetikus gyógyszerek
proteaszóma-bénítók bortezomib
antisense-oligonukleotidok oblimersen
  • régi hatóanyagok új változatai
asparaginase rekombináns változata PEG-ASP
nukleozid analógok
a.citidin analógok ARA-C
b.guanozin analógok 6-MP, TG, nelarabine
c.adenozin analógok cladribine, clofarabine, gemcitabine, fludarabine
  • monoklonális antitestek
rituxan CD20; gemtuzumab, alemtuzumab CD52, epratuzumab CD22

Kombinált immunterápia[szerkesztés]

A sikeres kombinált immunterápiához jobban meg kell érteni azt, hogy mi történik a daganatban, hogyan változnak a tumor antigének, a T-sejtek aktivitását korlátozó tényezők, és mi az a daganatban, hogy gátló környezetet biztosít a számára. Az ipar és az egyetemek kihasználják e tudás előnyeit, és új kombinációs protokollokat dolgoznak ki új cselekvési módokkal. Ezen a pályán a résztvevők megtudják, hogyan javíthatják a monoterápiák korlátait az intelligens kombinációs stratégiák alkalmazásával.[82]

Anti-tumor antitest effektorok szinergikus hozzájárulása a veleszületett és adaptív immunitáshoz[szerkesztés]

Bizonyíték van arra, hogy a tumorral kapcsolatos antigénekkel (TAA-k) szembeni terápiás monoklonális antitestek (mAb) képesek T-sejt-irányított immunterápiákkal, például ellenőrzőpont blokáddal és adoptív sejtterápiával mélyrehatóan szinergizálni. Ennek a szinergiának két fő eleme van:

  • a dendritikus sejtek által közvetített öninjekciózási hatás; és
  • a daganatos mikrokörnyezet gyulladásos repolarizációját.

Ezeknek a mechanizmusoknak a hatékony kihasználása óriási terápiás potenciállal bír.

Az immunonkológiai terápiás potenciál maximalizálása új kombinációk révén[szerkesztés]

Jelentős előrelépések történtek a rák és az immunrendszer kölcsönhatásának megértésében, valamint az immunonkológiai (IO) terápiák beavatkozási pontjaiban.

Ellenőrzőpont inhibítor kombinációk[szerkesztés]

Az ellenőrzőpont-blokkoló antitestek kombinációja hatékonyabb, mint az egyszeri inhibitorok, de nagyobb az immunitással kapcsolatos toxicitásuk is. Arra a következtetésre jutottak, hogy egy bisecifikus ellenanyag hatásával szemben szelektíven célozza meg a tumor-infiltráló limfocitákat, javítva a biztonságot és a hatékonyságot a kombinált két ellenörzőpont inhibítor kombináció. Számos kettős ellenőrzőpont-inhibitort, köztük az XmAb20717 (anti-PD1 x anti-CTLA4) gátlókat fejlesztettek ki, amelyek hatékonyabbak in vivo a monospecifikus ellenőrzőpontblokkolók kombinációihoz képest, ami azt sugallja, hogy ezeknek a bispecifikánsoknak klinikai előnyei lehetnek a rák kezelésére szolgáló kombinációs terápiában.

A kettős ellenőrzőpont blokádjának optimalizálása a bispecifikus molekulákon keresztül. Az MGD013, egy olyan bispecifikus PD1 x LAG3, amely DART® molekulát céloz meg, amely két nem redundáns gátló ellenőrzési pont elérésének antagonizálására szolgál, amelyet a tumorok az immunrendszer megfékezésére használnak, nemrég jelent meg klinikai vizsgálatban. Ismert a PD-1 és a LAG-3 kettős célzásának, az MGD013 által az mAb-kombinációkban megfigyelteken túlmutató szinergista biológiai hatásuk, valamint az IND-beillesztés támogatása.

Treg targeting a tumor mikrokörnyezetében az immunterápia megerősítéséhez[szerkesztés]

Az emberi Treg rövid kapcsolatot tart fenn az APC-kel, az ellenőrzés állapotban. A Fura-2AM (fluoreszcens kalcium-szondával) festett Treg-sejtek reprezentatív időeltolódásos videója 37 ° C-on inkubálva nem festett APC-kkel (humán EBV-B limfoblasztos sejtek)
targeting immunreguláció a daganatos területen[szerkesztés]

Az utóbbi években számos publikáció bizonyította a tumor mikrokörnyezet és az Fc receptorok lényeges szerepét az ellenőrző pont célzott antitestek in vivo aktivitásában. Új fejlesztés ezen a területen, amely a hatásmechanizmusra és az immunrendszer moduláló antitestek és kombinációk kifejlesztésére vonatkozik, amelyek elősegítik a intra-tumoros Treg maximális modulációs aktivitását.

szelektív Treg targeting a tumor mikrokörnyezetében[szerkesztés]

A Tregs nagymértékben gazdag a tumor mikrokörnyezetében, és a sikeres immunterápia legnagyobb akadályai közé tartoznak, mivel képesek a test tumorellenes immunválaszának hatékonyságát gátolni, amikor toborzást vagy tumornövekedést indukálnak. Nem-szelektív megközelítés a célzásra A Tregs autoimmun mellékhatásokat eredményezett a kontrollpont-inhibitorok számára. Az új kutatások olyan módszereket javasolnak, amelyek szelektív módon célozzák meg a Tregs egyedülállóan a tumor válaszát monoterápiaként és ellenőrzőpont-inhibitorokkal kombinálva.

Anti-CD27: a tumor targeting egyesítése az immunmoduláns antitestekkel[szerkesztés]

tumorheterogenitás kihívásai[szerkesztés]

A valószínűsíthető inter- és intra-tumor heterogenitás megnehezíti a koncepció-bizonyítását és a mechanizmus-mechanizmus adatainak értelmezését, ezért megvizsgálja a lehetséges mérséklést, hogy hasznos megbízható eredményeket kapjanak. Az anti-CD27 agonisták anti PD-1 kombinációs terápiát használnak.

antitest tumor targeting fokozása a CD27 agonistákkal[szerkesztés]

A monoklonális antitestek megölhetik a tumorsejteket toxikus hatásuk révén, például mieloid sejteket immunmoduláló receptorok célba juttatásával stimulálják a citotoxikus T-sejt-válaszokat. Itt vizsgálható a közvetlenül tumort-célzó antitestek és az immunmoduláns antitestek kombinációjának terápiás potenciálját, különös tekintettel a TNF szupercsalád tagja, a CD27 elleni agonista antitestek alkalmazásával, az anti-CD27 fokozza a közvetlen tumor célzó antitestek hatását.

A bispecifitás előnyei a célzott ellenőrzőpont-bénítóknál[szerkesztés]

racionális kombinációs stratégiák a CD3 biszpecifikus antitestek aktivitásának fokozásához[szerkesztés]

A CD3-biszpecifikus antitestek a T-sejtek gyors aktiválódását indukálják, ami a citolitikus vezikulumok degranulációjához és a megcélzott expresszáló ráksejtek apoptózisához vezet. Mind a CD8, mind a CD4 sejtek megölhetik a tumorsejteket in vitro bár különböző kinetikával. A T-sejtek aktiválása visszacsatolási gátlást is eredményez. A PD1 felszabadulást számos molekulával írják le, és a CD3 bispecifikus antitestek aktivitását gátolja. Az egyéb ko-gátló molekulák szerepe kevésbé egyértelmű. A cél az, hogy szisztematikusan jellemezzük a kulcsfontosságú ko-gátló és ko-stimuláló molekulák indukcióját és funkcionális szerepét CD3-biszpecifikus antitestekkel történő kezelésre az optimális kombinációs stratégiák azonosítása céljából.

célzott immunológiai ellenőrzőpontok biszpecifikus antitestekkel[szerkesztés]

Az immunterápiák kombinálása a rák kezelésére számos előnnyel jár, mint egyetlen szerrel szemben. Vonzó alternatíva a bispecifikus antitestek kifejlesztése, amelyek nemcsak két farmakológiai célt érintenek, hanem olyan új biológiai mechanizmusokat is eredményezhetnek, amelyeket nem lehet elérni a kombinációk nélkül. Az immunrendellenességeket célzó bispecifikus szerek in vitro és in vivo hatékonyak, amelyeket a daganatok általában az immunrendszer elkerülésére használnak.

Kivételes kombinációk[szerkesztés]

gazdaszervezet tumorellenes immunválaszok elősegítése célzott fehérjék terápiás módszerekkel[szerkesztés]

A célzott fehérjék terápiás szerek (TPT-k) olyan fúziós fehérjék, amelyek tumor célzó antitestfragmensekből és citotoxikus fehérjék hasznos hordozóiból állnak. A TPT-k képesek közvetlenül megölni a tumorsejteket az immunogén sejthalálként ismert mechanizmus révén, amely stimulálja a gazdaszervezet daganatellenes immunválaszait, és ezáltal meghatározza az immun-onkológiai ágensek kombinációs terápiájának színterét.

hafnium-oxid-nanorészecskék és radioterápia az immunológiai „hideg” tumor „forró” tumorba való átalakítására[szerkesztés]
Hafnium pellet vékony hafnium-oxid réteggel

A hafnium-oxid nanorészecskéket (HfO2-NP) úgy tervezték, hogy hatékonyan abszorbeálják az ionizáló sugárzást a tumorsejteken belül, és fokozzák a dózisadagolását a tumorban. A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sugárkezelésnek kitett HfO2-NP-ek nagyobb potenciát mutatnak az immunogén sejthalálozás kiváltására, mint a radioterápia. Az in vivo rákos modellek immunokompetens egerekben kimutatták, hogy a radioterápiával aktivált HfO2-NP-k a tumor mikrokörnyezet immunogén átalakulását indukálják, miközben ezt a hatást csak a radioterápiában észlelik.[82]

Tie2-αvβ3 integrin tengely célzott terápia az új angiogenezis terápiaként[szerkesztés]
Integrin jelutak sejtek túlélésére és a rákellenes stratégiákra gyakorolt hatásaik áttekintése

Az újonnan felmerülő bizonyítékok a receptor tirozin-kináz (Tie2) fokozott aktivitását vonják magukba a patológiás angiogenezis elősegítésében. Ezt az aktivitást elsősorban az integrinek downstream angiopoietin (Ang) -1 és Ang2-függő Tie2 aktivációjával közvetítik, ami az Ang / Tie2 / integrin tengely vonzó célpontját jelenti a rákterápiák számára. Ennek a tengelynek a megcélzására szolgáló inhibitorok megalkotása érdekében új, egydomén mentes, nem immunglobulin nagy affinitású bispecifikus fehérje-inhibitorokat fejlesztettek ki mind a Tie2, mind az avβ3 integrin ellen.[82]

A következő generációs IO terápiák átkerülésének elősegítése a kutatásból a klinikákra[szerkesztés]

  • HTP Bispecifikáció foglalkoznak annak szükségességével, hogy kiterjesszék a bi- / többcélú tervezési területek feltérképezését azáltal, hogy automatizálják az ilyen jelölt molekulák nagyon nagy paneljeinek előállítását és szűrését.
  • Biomarker azonosítása számítógépes tanulmányozással számítógépes módszereket alkalmaznak a nagy áteresztőképességű NGS és multi-omic adatokra, hogy gyorsabban előre tudjanak haladni ezekkel a gyógyszerjelöltekkel a klinikákon, egyidejűleg megkönnyítve a molekulák értékelését és azonosítani a betegek legnagyobb valószínűséggel járó előnyeit.

Az immunonkológiában alkalmazott gyógyszerek

Csoport Alcsoport Típusa Hatóanyag Javallat Technológia Hatásmechanizmus
Első generációs endogén anyagok Növekedési faktorok : - Epoetin-alfa, filgrastim Krónikus veseelégtelenséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelésére. Rekombináns protein. A kínai hörcsög ovarium sejtekben expresszált rekombináns humán EPO (alfa-epoetin) 165 aminosavból álló aminosav-szekvenciája megegyezik a humán vese eredetű eritropoetinével, ezért a 2 molekula funkcionális tesztek alapján nem különböztethető meg. Az eritropoetin látszólagos molekulatömege 32 000-40 000 Dalton. Az eritropoetin (EPO) egy glikoprotein hormon, amely elsősorban a vesében termelődik a hypoxiára adott válaszként, és a vörösvértestek (vvt) termelődésének kulcsfontosságú szabályozója. Az EPO az erythroid fejlődés minden fázisában szerepet játszik, és fő hatását az erythroid prekurzorok szintjén fejti ki. Miután az EPO kötődött a sejtfelszíni receptorához, aktiválja azokat a jelátviteli útvonalakat, amelyek zavarják az apoptózist, és serkentik az erythroid sejtek proliferációját.[83]
Első generációs endogén anyagok citokinek : - Interferon-alfa Melanoma malignum, Follikuláris limfóma, Karcinoid tumor, Kaposi szarkóma, CML, HCL, Myeloma multiplex, Krónikus hepatitis B, C, Rekombináns géntechnológiával előállított, nagy tisztaságú, steril, stabil interferon alfa-2b készítmény. A rekombináns interferon alfa-2b kb. 19 300 dalton molekulatömegű, vízben oldódó fehérje, melyet humán leukocytákból kivont, interferon alfa-2b gént hordozó, géntechnológiai eljárásokkal előállított plazmid-hibridet tartalmazó E. coli baktériumklónnal termeltetnek. A rekombináns interferon alfa-2b állati, ill. emberi eredetű sejtkultúrákban, továbbá állatokba implantált humán daganat-xenograftokon sejtburjánzást gátló hatást fejtett ki. Jelentős immunmoduláns aktivitást mutatott in vitro körülmények között. a rekombináns interferon alfa-2b pontos antivirális mechanizmusa nem ismert, úgy tűnik, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek hatására gátlódik a vírusreplikáció, ill. ha vírusreplikáció történik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből. MHC class I expresszió fokozása, tumor antigének és adhéziós molekulák expressziójának fokozása, antiangiogenikus, fokozza a B- és a T-sejtek aktivitását, stimulálja a makrofágokat és a DC-ket, fokozza az FcR expressziójukat.[84]
Második generációs, módosított, tervezett fehérjék pegilált fehérjék : - Pegfilgrastim anaemia rekombináns protein vörös-vértest termelődés stimulációja
Második generációs, módosított, tervezett fehérjék pegilált fehérjék : - Interferon-alfa2b melanóma rekombináns citokin gátolja a proliferációt, növeli az MHC-I és a tumor-asszociált antigének expresszióját a melanomasejteken, differenciációt és apoptózist indukál, az angiogenezist gátolja
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Tumor antigén elleni antitestek kötődés sejtfelszíni receptorhoz (tumorantigénhez) célzott sejtpusztítás rituximab (Rituxan, anti-CD20) alemtuzumab (MabCampath, CD52) ibritumomab tiuxetan (Zevalin 90Y-izotóppal kapcsolt anti-CD20) brentuximab vedotin (Adcetris, anti-CD30) ibritumomab tiuxetan (Zevalin, 90Y-izotóppal kapcsolt anti-CD20) pl.: CLL, T-sejtes limfóma, Rheumatoid arthritis + metotrexat A rituximab géntechnológiával előállított, egér/humán monoklonális kiméra antitest, glikozilált immunglobulin, mely humán IgG1 konstans régiókat és egér könnyű- és nehézlánc variábilis régió szekvenciákat tartalmaz. Az antitestet emlős (kínai hörcsög ovarium) sejt szuszpenzió kultúrákban termeltetik, affinitási és ioncserélő kromatográfiával tisztítják, speciális vírusinaktiváló és eltávolító eljárásokat is alkalmazva. A rituximab specifikusan kötődik a CD20 transzmembrán antigénhez, mely egy nem-glikozilált foszfoprotein, és mely a pre-B és az érett B-sejteken lokalizálódik. Az antigén az összes B-sejtes non-Hodgkin limfóma >95%-ában expresszálódik. A rituximab Fab doménje kötődik a B-sejteken lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B-sejtek felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál. A rituximab Fab doménje kötődik a B-sejteken lévő CD20 antigénhez és az Fc domén fokozni képes az immun effektor funkciókat a B-sejt lízis mediálása céljából. Az effektor által mediált sejt lízis lehetséges mechanizmusai a komplement-függő citotoxicitás (CDC), ami a C1q kötés eredménye és az antitest-függő celluláris toxicitás (ADCC), melyet egy vagy több Fcγ receptor közvetít a granulocyták, macrophagok és NK sejtek felszínén. A B-sejtek felületén lévő CD20 antigénhez kötődő rituximab apoptosis révén szintén sejthalált indukál.
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Kötődés sejtfelszíni receptorhoz vagy a ligandumhoz (növekedési faktorok, citokinek) VSP-bénítók, Anti-VEGF jelátvitel gátlása, megköti Bevacizumab (Avastin, VEGF) aflibercept (Zaltrap, VEGF) Vastagbélrák Monoklonális antitest Anti-VEGF, vaszkularizációs faktor gátlás
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Kötődés sejtfelszíni receptorhoz vagy a ligandumhoz (növekedési faktorok, citokinek) VSP-bénítók, VEGF trap és PlGF jelátvitel gátlása Afliberecept Metasztatikus végbélrák + FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin) or FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan)[85] Rekombináns fúziós protein VEGF-A és PIGF-A
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Kötődés sejtfelszíni receptorhoz vagy a ligandumhoz (növekedési faktorok, citokinek) VSP-bénítók, Anti-VEGFR2 jelátvitel gátlása Ramicimurab Metasztatikus kolorektális tumor (végbélrák), gyomorrák, nem-kissejtes tüdőrák A ramucirumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, melynek előállítása rekombináns DNS technológiával, egérsejtekből (NS0) történik. A 2-es típusú vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR-2) a VEGF által indukált angiogenezis kulcsmediátora. A ramucirumab egy humán receptor-elleni antitest, amely specifikusan kötődik a 2-es típusú VEGF receptorhoz, és megakadályozza a VEGF-A, a VEGF-C és a VEGF-D kötődését. Ennek eredményeképpen a ramucirumab gátolja a VEGFR-2 és a további jelátvitelben résztvevő komponenseit, mint a p44/p42 mitogén-aktivált protein kinázok ligand által stimulált aktivációját, ezzel neutralizálva a humán endothelsejtek ligand által indukált proliferációját és migrációját.[86]
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Kötődés sejtfelszíni receptorhoz vagy a ligandumhoz (növekedési faktorok, citokinek) Növekedési faktor receptor gátlása trastuzumab (Herceptin, HER-2R), cetuximab (Erbitux, EGFR), panitumumab (Vectibix, EGFR). Solid tumorok. Metasztatikus emlőkarcinóma, Herceptin HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) Humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. Rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest a kettes típusú humán

epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen.

Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Immunmodulátorok T-sejt aktiváció CTLA-4 blokkolók ipilimumab (Yervoy) Előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanóma. Az ipilimumab egy teljes egészében humán anti-CTLA-4 monoklonális antitest (IgG1κ), amit kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő, rekombináns DNS technológiával. Az ipilimumab egy CTLA–4 immunológiai ellenőrzőpont-gátló (immun checkpoint inhibitor), amely gátolja a CTLA–4 útvonal révén indukált T-sejtek inhibitoros szignáljait. Ez növeli a reaktív effektor T-sejtek számát, ami elindítja a T-sejtek közvetlen, daganatsejtek ellen irányuló immuntámadását. A CTLA–4 blokkolása csökkentheti a szabályozó T-sejtek működését is, amely hozzájárulhat a daganatellenes immunválaszhoz. Az ipilimumab a szabályozó T-sejtek szelektív deplécióját eredményezheti a daganat területén, ami az intratumoralis effektor / szabályozó T-sejtek arányának növeléséhez és ezáltal a daganatsejtek pusztulásához vezet.
Terápiás antitestek, fúziós fehérjék Immunmodulátorok T-sejt aktiváció PD-1 blokkolók pembrolizumab (Keytruda) nivolumab (Opdivo) Előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma. Nem kissejtes tüdő karcinóma. A pembrolizumab egy humanizált monoklonális programozott sejthalál receptor-1 (PD-1) gátló antitest (IgG4 kappa izotípus, az Fc régióban stabilizáló szekvencia módosulással), amit kínai hörcsög ovarium sejtekből rekombináns DNS technológiával állítanak elő. A programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal. A PD-1 receptora T-sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz szabályozásában. Azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ, hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló

sejteken expresszálódnak.

Kutatás és fejlesztés[szerkesztés]

Hosszú út az új gyógyszerekhez
Top 10 biológiai terápiás szabadalom 2011-ben

Azok a szerepek, amelyet az immunrendszer játszik a rosszindulatú daganatokban, még tisztázni kell.[87][88] Hogyan fejti ki az immunrendszer a szövetspecifikus mediátorokkal a krónikus gyulladásos válaszokat, amelyek kiváltják és fenntartják azt? Milyen onkogén események és megváltozott anyagcsere állapotok vezetnek a neoantigének kialakulásához, ami viszont T-sejt-válaszokat indukál? Milyen élettani mechanizmusok szabályozzák az immunhomeosztázist, így az akut gyulladás gyorsan megoldható, amikor aktiválódik (kritikus kontrollprogram az autoimmunitás megakadályozására)? Mi a szerepe a gazda mikrobiótának a neoplázia szisztémás immunválaszainak szabályozásában? Hogyan képesek a neoplasztikus sejtek túlélni a T-sejtek immunsejtjeit?[89]

Kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR)[szerkesztés]

Új, kétfunkciós oldható T-sejt-receptor (TCR) ImmTAC®-t (Immun mobilizáló monoklonális TCR a rák ellen) kifejlesztettünk, amely anti-CD3-effektor doménhez kapcsolt fokozott affnitású TCR-ből áll. Az ImmTAC molekulák a sejtfelszínen bemutatott specifikus peptideket humán leukocita antigénnel kötik meg, jelentősen növelve a potenciális célpontok számát. Az ImmTAC molekula, az IMCgp100 jelenleg klinikai vizsgálatokat végez a fejlett bőr és uvealis melanoma kezelésében. További ImmTAC molekulák vannak fejlesztés alatt számos más tumorban.

CAR-T-sejt terápia lágyrész tumorok kezelésére[szerkesztés]

A genetikailag módosított CAR T-sejteket úgy tervezik, hogy kiegészítsék a páciens immunrendszert, és továbbfejleszthetők a túlélés és a rákos sejtek által alkalmazott immunsebészeti mechanizmusok leküzdésére. Megállapították, hogy egy PI3-kináz inhibitor hozzáadása a CAR-T-sejtek előállítása során egyszerű módszert jelent a memóriaszerű CAR T-sejtek gazdagításához. A génszerkesztéssel és szintetikus biológiával kombinálva remélik, hogy CAR-T-sejt technológiát fejlesztenek ki a szolid tumorok kezelésére.

A CAR-T-sejt terápia drámai hatékonynak bizonyult a relapszusos / refrakter B-ALL-ben. A CD19 célzott CAR-T-sejt terápia (B-ALL, CLL, NHL) mellett kifejlesztettünk és lefordították a PSMA (Prostate), a mezothelin (tüdő, emlő), a MUC16 (ovarium), és legutóbb a BCMA (Myeloma) kezelésére. Továbbá új "páncélozott" CAR-T-sejt-eljárást fejlesztettek ki és fordítottak le, beleértve a 4-1BBL (B-sejtes malignitás) vagy az I12 (ovarium) együttes expresszióját emelik.

ErbB célzott CAR-T sejt immunterápia fej- és nyakrákban, a T4 immunterápia[szerkesztés]

A T4 immunterápia egy CD28 + CD3z-alapú kiméra antigénreceptorból (CAR) áll, amely a kiterjesztett ErbB-hálózat ellen irányul, és amelyet IL-4-re reagáló kiméra citokinreceptorral együtt expresszálnak. A preklinikai hatékonyság és a biztonság a fej- és nyak, a petefészek, az emlőrák és a mesothelioma modelljeiben mutatkozott meg. Az I. fázisú klinikai vizsgálat jelenleg folyamatban van lokálisan előrehaladott vagy visszatérő fej- és nyakrákban szenvedő betegeknél, intra-tumoros adagolással, minimalizált toxicitással.

A tumort infiltráló limfociták az immunonkológiában[szerkesztés]

A következő generációs termékek a tumort infiltráló limfociták (TIL). A TIL számos tumor prognosztikai biomarkere, és számos tumortípusban terápiás hatékonyságúak. Különböző módokon alkalmazhatók a következő generációk termékeinek fejlesztésére, pl. a hatékonyság fokozására és a túlélés és a proliferáció javítására új gének bevezetésével. A TIL-ok gazdag forrást biztosítanak a tumorspecifikus TCR-k számára, amelyek klónozhatók a hagyományos TCR-alapú génterápiához vagy TCR-könyvtárakhoz szintetikus TIL előállításához.

A célzott rákterápia előnyei a nem hagyományos T-sejtekkel és a T-sejt receptorokkal[szerkesztés]

A humán T-sejtek főbb részhalmazai a feldolgozott fehérjeantigéneket célozzák meg, amelyeket peptidként mutatnak be a HLA-nak a sejtfelszínen. A sikeres rákellenes immunterápia és más eljárás elkülönítése számos, széles körben tumoricid T-sejtes klónt azonosított, amelyek nem HLA-korlátozottak. Ezek a nem konvencionális T-sejtek képesek megölni a legtöbb rák típusát minden páciensben, és ezáltal felkínálhatják a pánpopulációt, a rákos megbetegedéseket és a terápiát.

Specifikus peptidre kifejlesztett antigén receptor (SPEAR)[szerkesztés]

Kifejlesztették a specifikus peptidet felismerő antigén receptor (SPEAR) T-sejteket, amelyek affnitását optimalizálták TCR-kkel, amelyek felismerik az intracelluláris tumorbann expresszált antigéneket. Ez megköveteli a célválasztást, a TCR fejlesztést, a nem klinikai biztonsági tesztelést és a skálázható gyártást. A MAGE-A10, a MAGE-A4 és az AFP-t célzó SPEAR T-sejtek számos solid tumor indikációban végeztek klinikai vizsgálatokat.

CAR-T-sejt aktivitás "távvezérlése"[szerkesztés]

A CAR-T-sejtek önállóak, és az infúzió beadása után belekeverednek és kibővülnek a vér alkotó elemeivel; ezért, ellentétben a kis molekulájú vagy fehérje alapú terápiás szerekkel, nincs felezési idejük. A toxicitás tehát progresszív és fulmináns lehet. Számos különböző stratégiát dolgoztak ki a CAR-T-sejt aktivitás "távvezérlésére", amellyel a CAR-T-sejteket úgy tervezik meg, hogy reagáljanak a kis molekulájú gyógyszerekre. Ezeket a különböző megközelítéseket egy kontraszt anyaggal írják le.

A CAR-T-sejttermékek automatizált gyártása zárt rendszerben[szerkesztés]

A zárt rendszerű gyártás használata csökkenti a szennyeződés kockázatát és a folyamatszabályozás és a tiszta szoba infrastruktúrájának követelményeit. A CAR-T-sejt-alapú immunterápia példáján bemutatom, hogy a sejttermékek előállítása teljesen automatizálható egy egyszer használatos zárt rendszerben, a CliniMACS Prodigy®-ben. A zárt rendszerek használata és az automatizálás lehetővé teszi a robusztus folyamatok könnyű felállítását az egyetemi intézetekben, és a kereskedelmi forgalomba hozatalhoz szükséges eljárások hatékony kiszélesítését.

Analitikai karakterisztika tanulmányozása a CAR-T-sejt terápiákban[szerkesztés]

A kiméra antigén receptor (CAR)-T-sejtek ígéretes új módszert jelentenek a rák immunterápiájához, és sok változata gyorsan fejlődik ki az immunológiai onkológiai térben hematológiai és lágyrész tumorok esetén. A mező óriási ígéret, azonban továbbra is meg kell tanulni azokat a szabályokat, amelyek meghatározzák, hogy mely tulajdonságok vezetnek a nagyobb hatékonysághoz. A CAR-T-sejtek transzkriptómikus és epigenetikus profilozásáról szóló korai ismereteket, leírva azt, hogy a sejtek állapota hogyan játszik fontos szerepet.

Rákterápiás beavatkozások exoszómákkal[szerkesztés]

Exoszómák kialakulása
Exoszóma aktív alegység. Archaeal (balra), és eukarióta (jobb) exoszóma komplexek, a katalitikusan aktív alegységek színnel és csillaggal megjelöltek
Az exoszómák valószínűtlenek az intercelluláris Nef transzferben
A jelöletlen sejtek YFP-Ghostokként jelennek meg az YFP-daganaton keresztül. Birds eye 3D-s film egyetlen kvadránsból egy YFP-B16 tumorról (zöld). Jelölés nélküli YFP-Ghostok (az YFP jelében sötét üregek láthatók mozgás közben a tumor alatt, a tumoros területeket életképesnek tekintették, ha az YFP-kísértetek láthatóvá válnak a megfigyelt régióban, 132 másodpercenként külön-külön kerülnek egymásra. A sejten belüli saját antigén detektálása egér melanom progresszióban
A sRNS-t a nagyobb dsRNS-molekulák Dicing-ből állítják elő az átviteli cellában. A bal oldalon a nem hólyagos dsRNS-t és az sRNS-t ismeretlen mechanizmusok szekretálják

Exoszómák egy részhalmazát képezik az extracelluláris vezikulumoknak, funkciójuk, mint egy módja az intercelluláris kommunikációnak, molekuláris transzfernek és megkönnyíti a közvetlen extracelluláris átadását fehérjéknek, lipideknek, és miRNS / mRNS / DNS-eknek a sejtek között. A daganatok alkalmazkodtak az exoszómákhoz és kapcsolódnak a mikrovezikulákhoz, egy olyan utat biztosítanak, amely képes elnyomni az immunrendszert, és létrehoz egy termékeny helyi és távoli környezetet, amely a daganat növekedését, inváziójátt, és metasztázisát biztosítja. Ezek a tumor eredetű exoszómák befolyásolják az immunregulációk mechanizmusát, beleértve az immunrendszer aktiválását és immunszupresszióját. Immunsejtektől eredő exoszómák is befolyásolják az immunválaszt a rákra, amely támogatja azt a meggyőződést, hogy ezek a hártyás vezikulumok immunterápiás válasz reagensek.[90]

Az exoszómákhoz társuló kezelési lehetőségek számos kutatás tárgyát képezi:

  • Onkogén-csendesítés célszervben, felhasználva specifikus anti-oncomiR-t, exoszomális szállítás útján.
  • Exogén miRNS bejuttatása az emberi célsejtbe specifikus exoszómákat alkalmazva.
  • Tumor-ellenes vakcína exoszomális tumor-antigénekkel.
  • Exoszomális daganatfehérje felhasználása T-sejtes immunválaszt kiváltva.
  • Tumorspecifikus jelátvitel gátlása tumor exoszómákba juttatott molekulákkal.

A daganatokban a Rab27a és CD40L exoszómák hatásosabb daganatellenes immunválaszt váltottak ki, ami azt jelezte, hogy ezek az exoszómák hasznos oltóanyagok lehetnek a tüdőrák immunterápiájában.[91][92]

Egy összehasonlító vizsgálat azt mutatta, hogy az EV-asszociált antigéneket kódoló DNS vakcinák ígéretes immunterápiás eszközöket jelentenek a rákban és más betegségek gyógyításában,[93] és hogy az Exo/SEB szignifikánsan stimulálta az apoptózist és növelte a Bax, Bak és Fas expressziós sebességet.[94]

Näslund megállapította, hogy a rákellenes vakcinákban a B-sejt-epitópok felvétele döntő fontosságú az immunterápiás beavatkozás sikere szempontjából, amely kimutatta, hogy az exoszómák új és hatékony oltóanyagok különböző rákok kezelésére, és új felfedezéseket nyújthatnak a hatékony exoszóma alapú rákvakcinák. Genetikailag manipulált DC-kből származó DCD exoszómák, amelyeket a rákellenes immunogenitás elősegítésére fejlesztettek ki, ami kulcsfontosságú előrelépést jelenthet a rákterápiában.

Az exoszómák hatással lehetnek az immunrendszerre különböző módon, attól függően, hogy az eredeti vagy tumor mikrokörnyezetre hat. Nem számít, milyen exoszómák gátolja az immunválaszt, vagy elősegítik a tumor fejlődést, nagyobb megértést immunterápia van szükség, és az exoszómák valószínű, hogy a leghatékonyabb vakcinák lesznek a rákterápiában.

Az immunonkológiában alkalmazható néhány exoszómális jelút[90]:

Tumornövekedési funkció Eredet Rákos sejtek / immunsejtek Célzott molekulák Funkcionális utak
Előmozdítása Tumorsejtek Vastagbél Fas, TNF Szupresszív immunsejtek
Melanoma sejtek Fas / FasL T-sejtek apoptózisa
Szilárd tumor / AML sejtek JAK3, Fas / FasL T-sejt és NK sejte
Mellráksejtek NF-kappa B Csökkentse a T-sejtszámot
Gátlása Tumorsejtek Nem kissejtes

tüdőráksejtek

MAGE peptidek A T-sejt-válaszok és az

NK-sejtek litikus aktivitása
növekedett

Fibroszarkóma sejtek C1C2-fuzionált antigén Hatékonyabb antigénspecifikus

daganatellenes immunválasz
indukálása in vivo

Humán hasnyálmirigy-sejtek,

humán vastagbél-sejtek

HSP70 Az NK-sejtek migrációs és

citolitikus aktivitásának
stimulálása

Klinikai vizsgálatok testtájanként[szerkesztés]

Agydaganatok[szerkesztés]

A Temozolomide és sugárkezelésre vonatkozó randomizált 3. fázisú, egyszeri vakcináció a nivolumabbal vagy a placebóval kombinálva újonnan diagnosztizált felnőtteknél MGMT-metilezett (tumor O6-metilguanin DNS-metil-transzferáz) glioblastoma.

Melanómák[szerkesztés]

  • Az L19IL2 / L19TNF neoadjuváns intratumorális kezelés hatékonyságának fokozott III. Fázisú, nyílt, randomizált, kontrollos többközpontú vizsgálata, amelyet a sebészeti műtét és a műtét utáni sebészeti beavatkozás követett a klinikai III. Stádiumban lévő B / C melanoma betegeknél. Kezdés dátuma: 2016. július|
  • PV-10 intravénás injekció vagy szisztémás kemoterápia vagy onkolitikus vírusos terápia a lokálisan előrehaladott heveny melanoma kezelésére. Kezdés dátuma: 2015. április|
  • A vivolumab és az ipilimumab versus nivolumab monoterápiával kombinált adjuváns immunterápia randomizált vizsgálata a IIIb / c / d vagy a IV. Szakasz melanoma. Kezdés dátuma: 2017 április|
  • A fotemusztin randomizált, fázis III. Vizsgálata fotemusztin és ipilimumab kombinációjával vagy az ipilimumab és a nivolumab kombinációjával a metasztatikus melanoma agyi metasztázisban szenvedő betegeknél (NIBIT-M2). Kezdés dátuma: 2012. december|
  • A BMS-986205 fázis III., Randomizált, kettős-vak vizsgálata a nivolumab és a nivolumab kombinációjával a metasztatikus vagy nem kimutatható melanóma résztvevői között, amely kor

Húgyhólyagrák[szerkesztés]

  • A 3. fázisú, randomizált, kettős-vak, többcenteres vizsgálatban az adjuváns Nivolumab versus Placebo-csoportot vizsgálták magas kockázatú invazív Urotheliális karcinómában (CheckMate 274). Kezdés dátuma: 2016. február|

Mesothelioma Tüdőrák (NSCLC, SCLC)[szerkesztés]

  • A dinutaximab és az irinotekán versus irinotekán kétrészes, nyílt, randomizált, fázis 2/3 vizsgálata a relapszusos vagy refrakter kissejtes tüdőrákos betegek második vonalbeli kezelésére. Kezdés dátuma: 2017. június|
  • A Flat Dose Nivolumab fázis IIIb / IV biztonsági vizsgálata kombinálva az Ipilimumabbal a nem kissejtes tüdőrákkal. Kezdés dátuma: 2016. szeptember|
  • Az Open Label Phase Ib Dózis Escalációs Tanulmány az Anetumab Ravtansin biztonságosságára, tolerálhatóságára, farmakokinetikájára, immunogenitására és maximálisan tolerálható dózisára vonatkozóan a Pemetrexed 500 mg / m2 és a Cisplatin 75 mg / m2 kombinációban a mesothelin-expresszáló túlnyomóan hámsejtes mesotheliomával vagy nemszáma Nem kissejtes tüdőrák. Kezdés dátuma: 2016. februárban nem kezelt.
  • Az iGI-110 különböző dózisait az Ipilimumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy metasztatikus melanoma betegekben (NIBIT-M4) vizsgált Phase Ib, Open label, Dose Escalation Study. Kezdés dátuma: 2015. október|
  • Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. Fázisú vizsgálat, amely összehasonlította az PDR001, Dabrafenib és Trametinib versus Placebo, Dabrafenib és Trametinib kombinációját előzőleg kezeletlen betegeknél, amelyek nem kimutatható vagy metasztatikus BRAF V600 mutáns melanoma. Kezdés dátuma: 2017 február|
  • Atezolizumab Plus Cobimetinib és Vemurafenib versus Placebo Plus Cobimetinib és Vemurafenib III. Fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata a korábban kezeletlen BRAFV600 mutagenitás-pozitív betegeknél, amelyeknél a nem lokalizálható lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus melanoma. Kezdés dátuma: 2017. január

Egyéb vizsgálatok[szerkesztés]

  • A GSK3359609 I. fázisú nyílt címke tanulmánya egyedül adva és kombinálva a tumorellenes szerekkel az alanyokkal a kiválasztott fejlett daganatokkal. Kezdés dátuma: 2016. június|
  • Egy I. / II. Fázisú vizsgálat, amely feltárja az INCAGN01876 biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatékonyságát az immunterápiákkal kombinálva az előrehaladott vagy metasztatikus malignus betegeknél. Kezdés dátuma: 2017 április|
  • A Pembrolizumab (MK-3475) klinikai vizsgálata Prediktív biomarkerek értékelése a fejlett szilárd tumorokkal rendelkező betegeknél (KEYNOTE 158). Kezdés dátuma: 2015. december|
  • Egy nyílt címke, multicenter, dózis-fokozatú I. fázisú vizsgálat a RO6958688, egy új, T-sejt biszpecifikus antitest biztonságosságának, farmakokinetikájának és terápiás aktivitásának értékelésére, amely a humán carcinoembryonic antigént (CEA) a tumorsejteken és a T-sejteken lévő CD3-at célozza, Intravénásan beadott lokálisan előrehaladott és / vagy metasztatikus CEA (+) szilárd tumorokban szenvedő betegeknél. Kezdés dátuma: 2014. december|
  • Egy 2. fázisú, nyílt címke, egykaros, multicentrikus vizsgálat az INCB054828 hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az előrehaladott / metasztatikus vagy sebészileg nem kimutatható cholangiocarcinómában szenvedő betegeknél, beleértve az FGFR2 transzlokációkat, akiknél nem sikerült korábbi terápiát. Kezdés dátuma: 2016. október|
  • A lirilumab (Anti-KIR) Plus Nivolumab (Anti-PD-1) vagy a Lirilumab Plus Nivolumab és az Ipilimumab kombinációjának vizsgálata a fejlett tüdőképző szilárd tumorokban. Kezdés dátuma: 2012. október|
  • Az NKTR-214 és a Nivolumab Phase I / II, Open-label, Multicenter, Dose Expansion és Dózis Expansion tanulmánya a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szilárd tumor malignus betegségben szenvedő betegeknél. Kezdés dátuma: 2016. október|
  • Egy Open Label, Multicenter, Dózis Expalíció és Expansion Phase Ib vizsgálat a RO6958688 biztonságosságára, farmakokinetikájára és terápiás hatására az atezolizumabbal kombinációban helyi lokálisan előrehaladott és / vagy metasztatikus CEA-pozitív szilárd tumorokkal. Kezdés dátuma: 2016. január|

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. a b What is cancer immunotherapy? By Laurie McGinley(? szeptember 28.) Archiválva 2018. február 22-i dátummal a Wayback Machine-ben
  2. pathmicro.med.sc.edu/ghaffar/tumor_immunol00.htm 1/6
  3. The Basis of Oncoimmunology A. Karolina Palucka1,2,* and Lisa M. Coussens3,* 1The Jackson Laboratory for Genomic Medicine, 10 Discovery Drive, Farmington, CT 06032, USA 2Baylor Institute for Immunology Research, Dallas, TX 75204, USA 3Department of Cell, Developmental & Cancer Biology, Knight Cancer Institute, Oregon Health and Science University, 3181SWSam Jackson Park Road, Mail Code L215, Room 5508, Richard Jones Hall, Portland, OR 97239-3098, USA
  4. http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/big-improvement-for-immunotherapy-could-come-from-small-molecule/81253372 2/3
  5. https://www.boffinaccess.com/open-access-journals/cancer-research-and-oncobiology/oncoimmunology-or-immunoncology-jcro-1-104.php
  6. http://klinikaionkologia.hu/klinikai-onkologia-online-20144-szam/
  7. https://www.doki.net/tarsasag/tudogyogyasz/upload/tudogyogyasz/document/MTT58_20140611.pdf?web_id=
  8. Dr. Pállinger Éva: Monoklonális antitestek a gyógyszeres terápiában 591. old. 2008/10. GYÓGYSZERÉSZET LII. ÉVFOLYAM 2008. OKTÓBER ISSN 0017-6036
  9. http://epa.oszk.hu/00600/00691/00018/04.html
  10. Mondta Drew Pardoll igazgatója, a Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunology a Johns Hopkins Egyetemen
  11. a b c d e MAGYAR ONKOLÓGIA 60:41–45, 2016
  12. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types
  13. MAGYAR ONKOLÓGIA 61:116–125, 2017
  14. Immunológiai alapú terápiák (Dr. Pálilinger Éva és Dr. Nagy György). [2017. augusztus 12-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2018. július 26.)
  15. Cell 164, March 10, 2016 ª2016 Elsevier Inc. 1233
  16. Finn OJ. Cancer immunology. N Engl J Med. 2008;358:2704- 15. Lizee G, Cantu MA, Hwu P. Less yin, more yang: confronting the barriers to cancer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2007;13:5250-5.
  17. Borghaei H, Smith MR, Campbell KS. Immunotherapy of cancer. Eur J Pharmacol. 2009;625:41-54.
  18. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-74.
  19. Whiteside TL. Immune responses to malignancies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S272-83.
  20. ÉLET ÉS TUDOMÁNY 2016/31
  21. IMMUN(ONKO)TERÁPIA – ÚT A JÖVŐBE Immuno(onco)therapy – road to the future Dank Magdolna, Szentmártoni Gyöngyvér, Orosz Zsuzsanna, Tóth Andrea, Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika Onkológiai Részleg, Budapest. KLINIKAI ONKOLÓGIA | 2014;1(4):237–243.
  22. Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (Nov 2002). "Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape". Nature Immunology. 3 (11): 991–8. doi:10.1038/ni1102-991. PMID 12407406.
  23. Burnet M (Apr 1957). "Cancer; a biological approach. I. The processes of control". British Medical Journal. 1 (5022): 779–86. doi:10.1136/bmj.1.3356.779. JSTOR 25382096. PMC 1973174free to read. PMID 13404306.
  24. Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia". Science. 342 (6165): 1432-1433. Doi: 10,1126/science.342.6165.1432.
  25. Couzin-Frankel, J. (2013/12/20). "A rák Immunterápia". Science. 342 (6165): 1432-1433. Doi: 10,1126/science.342.6165.1432
  26. Waldmann TA (március 2003). "Immunterápia: múlt, Jelen, Jövő". Nature Medicine. 9 (3): 269-77. Doi: 10.1038/nm0303-269. PMID 12.612.576.
  27. Balkwill F, Mantovani A. Inflamation and Cancer: back to Virchow?Lancet. 2001 Feb;357(9255):539-545.
  28. Mittal D, Gubin MM, Schreiber RD, Smyth MJ. New insights into cancer immunoediting and its three componenet phases – elimination, equilibrium and escape. Curr Opin Immunol. 2014 Apr;16-25. (Ref.)
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803035/
  30. Inflammation and cancer Lisa M. Coussens and Zena Nature. 2002 Dec 19; 420(6917): 860–867. doi: 10.1038/nature01322
  31. https://www.immunoncologia.org/pages/publicArea/saperneDiPiu/ilSistemaImmunitario/index_en.php
  32. https://www.immunoncologia.org/pages/publicArea/saperneDiPiu/comeFunziona/index_en.php
  33. : * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett szövetbe. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az ATP-t, amelyet a gyulladásos szövetek az adenozin számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti „kiváltságos” mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) érését és migrációját. Ezek a „leszerelt” DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az esszenciális aminosavak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek apoptózisát indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus galektin-9-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben. * A Treg-sejtek migrálnak az átültetett szövetbe. Az aktivált Treg-sejt átalakítja az ATP-t, amelyet a gyulladásos szövetek az adenozin számára adnak át a CD39 és CD73 ektoenzimek segítségével. * A lokális adenozin hozzájárul a kezdeti "kiváltságos" mikrokörnyezethez. * A Treg-sejtek szintén szabályozzák a TGF-β-t és az IL-10-et, amelyek gátolják a dendritikus sejtek (DC-k) érését és migrációját. Ezek a "leszerelt" DC-k képesek a katabolikus enzimeket kiszűrni az esszenciális aminosavak (EAA) kimerüléséhez, és ezért az effektor T-sejtek apoptózisát indukálják. * Ezenkívül a "kiváltságos" szövetek képesek pro-apoptotikus galektin-9-et felszabadítani, amely kötődik az effektor T-sejtekhez, például Th1 és Th17 expresszált TIM-3-hoz. Ez tovább erősíti az immunszupresszív mikrokörnyezetet. * Mindegyik komponens a grafton belül tovább erősítheti a helyi gyulladáscsökkentő állapotot úgy, hogy bármely naiv T-sejt, amely ebbe a területbe vándorol, a fertőzések tűrésére alkalmassá válik indukált Treg-ként (iTreg). Az i-Treg ezután kibővíti és tovább védi az immunitást a "kiváltságos" mikrokörnyezetben.
  34. Cancer Res; 1-4. © 2018 AACR.
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788788/figure/F1/
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4788788/figure/F2/
  37. http://www.frontiersin.org/files/Articles/51138/fonc-03-00197-HTML/image_m/fonc-03-00197-g001.jpg
  38. Blank CU, Haanen JB, Ribas A, Schumacher TN. The “cancer immunogram”. Science. 2016 May ;352(6286):658-660.
  39. a b https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892769/
  40. (Huard és munkatársai, Immunogenetics 39: 213-217, 1994)
  41. (Triebel és munkatársai, J Exp Med 171, 1393-1405 (1990)
  42. (Kisielow és munkatársai, Eur J Immunol 35, 2081-2088 (2005)]
  43. (Workman és munkatársai: J Immunol 182: 1885-1891, 2009)
  44. [Andreae és munkatársai: J Immunol 168, 3874-3880 (2002)]
  45. (Blackburn és munkatársai, Nat Immunol 10: 29-37, 2009)
  46. Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011)
  47. Sattwa S. Neelapu Mol. Oncol 2015.
  48. http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0125
  49. http://www.lymphomakonferencia.hu/index.php/.../4-eloadasok?...14...
  50. BőRGYÓGYÁSZATI ÉS VENEROLÓGIAI SZEMLE 82. ÉVF. 2. 61–66.
  51. http://www.nature.com/nrd/journal/v14/n9/full/nrd4663.html
  52. http://www.derma.hu/upload/dermatologia/magazine/Borgyogyaszati_es_Venerologiai_Szemle_Dr.Kiss_Judit_20110823.pdf
  53. https://www.pharmaceutical-journal.com/pagenotfound.aspx[halott link]
  54. Pardoll DM. Az immunellenőrző pontok blokkolása a rák immunterápiájában. Nat Rev Cancer 2012; 12 (4): 252-264. doi: 10.1038 / nrc3239
  55. Passardi A, Canale M, Valgiusti M & Ulivi P. Immunológiai ellenőrző pontok a végbélrák kezelésére. Int J Mol Sci 2017; 18 (6): 1324. doi: 10,3390 / ijms18061324, Buchbinder EI & Desai A. CTLA-4 és PD-1 útvonalak: hasonlóságok, különbségek és gátlásuk következményei. Am J Clin Oncol 2016; 39 (1): 98-106. doi: 10.1097 / COC.0000000000000239, Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466
  56. a b c d e f g h i Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al. Az immunterápia toxicitásának kezelése: ESMO klinikai gyakorlat iránymutatásai. Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv119-iv142. doi: 10,1093/annonc/mdx225
  57. Nemzeti Rákkutató Intézet. Közös mérgezési kritérium kézi. A következő címen érhetőel: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcmanual_v4_10-4-[halott link] 99.pdf#search=%22common%20toxicity%20criteria%22 (elérve: 2018. május)
  58. a b c Friedman C & Postow M. Immunoterápiával kapcsolatos mellékhatások kezelése. Oncol Hematol Rev. 2015; 11 (2): 143-144. doi: 10.17925 / OHR.2015.11.02.143
  59. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al. Javított túlélés ipilimumabbal metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2010, 363: 711-723. doi: 10,1056 / NEJMoa1003466
  60. a b Herbst RS, Baas P, Kim DW és munkatársai. Pembrolizumab vs. docetaxel a korábban kezelt PD-L1-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (KEYNOTE-010) esetében: randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet 2016; 387: 1540-1550. doi: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01281-7
  61. Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R et al. Kombinált nivolumab és ipilimumab vagy monoterápia a kezeletlen melanomában. N Engl J Med 2015; 373: 1270-1271. doi: 10,1056 / NEJMc1509660
  62. a b Naidoo J, Page DB, Li BT et al. Az anti-PD-1 és anti-PD-L1 immunellenőrzés ellenanyag toxicitása. Ann Oncol 2015; 26 (12): 2375-2391. doi: 10,1093 / annonc / mdv383
  63. a b Horvat TZ, Adel NG, Dang T. et al. Immunhez kötődő nemkívánatos események, szisztémás immunszupresszió és a túlélésre gyakorolt hatások és a kezelés meghiúsulási ideje az ipilimumabbal kezelt melanomában szenvedő betegeknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Centerben. J Clin Oncol 2015; 33 (28): 3193-3198. doi: 10.1200 / JCO.2015.60.8448
  64. Az immunválasz „akadálymentesítése”: újabb lehetőségek a melanóma immunterápiájában Ladányi Andrea1, Balatoni Tímea2 Országos Onkológiai Intézet, 1Sebészi és Molekuláris Patológiai Osztály, 2 Onkodermatológiai Osztály, Budapest Hungarian Oncology 57:100–107, 2013
  65. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180108121641.htm
  66. Magyar Onkológia 57:110–113, 2013
  67. 17. Ott PA, Elez E, Hiret S, et al. Pembrolizumab for extensive stage SCLC: efficacy and relationship with PD-L1 expression. J Thorac Oncol 10(Suppl 2):S193, 2015 18. Hellmann MD, Creelan BC, Woo K, et al. Smoking history and response to nivolumab in patients with advanced NSCLCs. Ann Oncol 25(Suppl 4): abstr 1229PD, 2014
  68. Magyar Onkológia 60:28-33, 2016
  69. http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0075
  70. http://huon.hu/2016/60/1/0034/0034a.pdf
  71. MAGYAR ONKOLÓGIA 60:34–40, 2016
  72. http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0089
  73. https://www.pharmindex-online.hu/hirek/uj-eredmenyek-a-klinikai-onkologusok-amerikai-tarsasaganak-eves-gyulesen
  74. a b http://www.honcology.net/malignus-lymphom%C3%A1k
  75. http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0080
  76. http://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_A_belgyogyaszat_alapjai_2/ch02s06.html
  77. Blood, 15 June, 2002. Volume 99, Number 12
  78. Burnett A, Cavenagh J, Russell N et al. Defining the dose of gemtuzumab ozogamicin in combination with induction chemotherapy in acute myeloid leukemia: a comparison of 3 mg/m² with 6 mg/m² in the NCRI AML17 Trial. Haematologica 101(6), 724–731 (2016).
  79. http://www.futuremedicine.com/doi/pdf/10.2217/imt-2016-0059
  80. Ann Oncol. 2017 aug. 1; 28 (8): 1767-1775. doi: 10,1093 / annonc / mdx051. Új szerek a horizonton a gyomorrákban. Lordick F 1, Shitara K 2, Janjigian YY 3.
  81. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2015/05/news_detail_002328.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1
  82. a b c http://www.immuno-oncologyeurope.com/combination-immunotherapy/
  83. http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000725/WC500053680.pdf
  84. http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000281/WC500034679.pdf
  85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3256978/
  86. http://www.ema.europa.eu/docs/hu_HU/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002829/WC500180724.pdf
  87. Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság „Immunológia Világnapja - 2016” Az immunválasz „akadálymentesítése” – újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)
  88. Az onkológia helyzete Magyarországon Kásler Miklós M.D., Ph.D., DDSScc..,, ddrr..hh..cc..,, FFRRCCSS főigazgató tanszékvezető egyetemi tanár OOrrsszzáággooss OOnnkkoollóóggiiaaii IInnttéézzeett
  89. ÚJ LEHETŐSÉG A DAGANATOK IMMUNTERÁPIÁJÁBAN. A PUSZTÍTÓ T-SEJTK MEGZABOLÁZÁSA X Bakács Tibor az orvostudomány doktora, a matematikai immunológiai csoport kutatóorvosa, MTA Rényi Alfréd Matematikai Kutatóintézet Valószínűségszámítási és Statisztika osztály tiborbakacs(kukac)gmail.comMagyar Tudomány • 2014 2 • Bakács Tibor http://www.matud.iif.hu/2014/02/04.htm 1/7 A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata.
  90. a b http://www.jcancer.org/v07p1081.htm
  91. Wang J, Wang L, Lin Z. et al. A tumorellenes T-sejt-immunitás hatékonyabb indukálása CD40L génnel módosított tüdősejtek exoszómjaival. Mol Med Rep. 2014; 9 (1): 125-31
  92. LiW, Mu D., Tian F. és mtsai. A Rab27a-ból származó, túltermelő tumorsejtekből származó exoszómák hatékonyan indukálják az antitumor immunitást Mol Med Rep. 2013; 8 (6): 1876-82
  93. Sedlik C, Vigneron J, Torrieri-Dramard L. et al. A különböző membránhólyaggal kapcsolatos formákban szekretált antigén különböző DNS-vakcinák eltérő az immunogenitása, de hasonló daganatellenes hatékonysága. J Extracell Vesicles. 2014: 3
  94. Mahmoodzadeh Hosseini H, Ali Imani Fooladi A, Soleimanirad J. et al. Exoszóma / staphylococcus enterotoxin B, tumorellenes vegyület a hasnyálmirigyrák ellen. J BUON. 2014 19 (2): 440-8

Források[szerkesztés]

E28

További információk[szerkesztés]

  • http://www.futuremedicine.com/
  • FEJEZETEK A MODERN BIOFARMÁCIÁBÓL, Dr. Halmos Gábor, tanszékvezető egyetemi tanár, Debreceni Egyetem, Orvos és Egészségtudományi Centrum, Gyógyszerésztudományi Kar, Biofarmácia Tanszék Kiadó • Budapest, 2011 © Prof. Dr. Halmos Gábor, 2011
  • Ali O, Wyatt D. Therapy of growth disorders. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 18(1):3- 8. 2011.
  • Bhatti Z, Berenson CS. Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis B. BMC Infect Dis. 23;7:8. 2007.
  • Davami F, Sardari S, Majidzadeh-A K, Hemayatkar M, Barkhrdari F, Omidi M, Azami M, Adeli A, Davoudi N, Mahboudi F. Expression of a Novel Chimeric Truncated t-PA in CHO Cells Based on in Silico Experiments. J Biomed Biotechnol. 108159. Epub 2010 Sep 22.
  • Ellis R.W. New technologies for making vaccines. Vaccine 17:1596–1604. 1999. Fernández-Montequín JI, Valenzuela-Silva CM, Díaz OG, Savigne W, Sancho-Soutelo N, Rivero-Fernández F, Sánchez-Penton P, Morejón-Vega L, Artaza-Sanz H, García-Herrera A, González-Benavides C, Hernández-Cañete CM, Vázquez-Proenza A, Berlanga-Acosta J, López-Saura PA; Cuban Diabetic Foot Study Group Intra-lesional injections of recombinant human epidermal growth factor promote granulation and healing in advanced diabetic foot ulcers: multicenter, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Int Wound J. 6(6):432-43. 2009.
  • J Lalezari, R Mitsuyasu, S Deeks, and others. Successful and Persistent Engraftment of ZFN- M-R5-D Autologous CD4 T Cells (SB-728-T) in Aviremic HIV-infected Subjects on HAART. 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2011). Boston. February 27-March 2, 2011. Abstract 46.
  • Pipe SW. Recombinant clotting factors. Thromb Haemost. 99(5):840-50. 2008.
  • Robertson I, Kessel DO, Berridge DC. Fibrinolytic agents for peripheral arterial occlusion. Cochrane Database Syst Rev. 17;(3):CD001099. 2010.
  • Rosen PS. Using recombinant platelet-derived growth factor to facilitate wound healing. Compend Contin Educ Dent.27(9):520-5. 2006.
  • Marcial GG. SemBiosys: A New Kind Of Insulin inside wall street. 2007. US Department of Health and Human Services - Ricky Ray Hemophilia Relief Fund; Federal Register. 70,188. 2005.
  • Lesokhin, A.M. et al, Science Translational Medicine. 2015 March Vol 7 Issue 280 280sr1
  • Sharma P. and Allison J.P. Cancer Immunology and Immunotherapy. 2015 April Vol 348 Issue 6230
  • Sharma P. and Allison J.P. Cell. 2015 161, April 9 205
  • Postow M.A. et al. Journal of Clinical Oncology. 2014, 59.4358
  • Leach DR et al, Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6.
  • Andrew M. et al, Nature Reviews Cancer 12, 278-287 (April 2012)

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés]