Atípusos hemolitikus urémiás szindróma

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Ugrás a navigációhoz Ugrás a kereséshez

Az atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) egy ritka, súlyos, szisztémás, életveszélyes, és rossz prognózissal járó betegség. [1][2][3][4] Az aHUS mind gyermekeknél, mind felnőtteknél előfordul, és trombotikus mikroangiopátia (TMA) társul hozzá.[4][5] A TMA vérrögök képződését jelenti test szerte a kis vérerekben, amely szisztémás, több szervet érintő szövődményekhez vezethet.[1][3][4]

Az aHUS-t főként a komplementrendszer – a szervezet immunrendszerének az a része, amelyik a fertőzések ellen küzd, és az elpusztult sejtek endogén, tisztító mechanizmusául szolgál – krónikus, kontrollálatlan aktiválása okozza.[4][5][6][7][8] A komplementrendszer – bizonyos fehérjék révén, amelyek kontrollálják a romboló hatását – általában nagymértékben önszabályozott, de aHUS esetén ez a szabályozás sérül – főként azon mutációk következtében, amelyek a komplementrendszer szabályozó fehérjéit érintik.[6][8]

Ezeknek az ellenőrző mechanizmusoknak a zavarai a komplementrendszer túlzott mértékű aktiválásához vezethetnek, ami aztán a szervezet saját szöveteinek károsodását okozza.[7][8] A betegség gyors diagnózisa és a megfelelő kezelés korai elkezdése javítja a betegség kimenetelét, és csökkentheti a TMA-val kapcsolatos kockázatoknak, és ennek következtében az olyan életveszélyes szövődményeknek a lehetőségét, mint a veseelégtelenség, az agyvérzés vagy a szívroham.[4][9][10][11]

Terminológia – Definíció[szerkesztés]

Az aHUS a HUS (hemolitikus urémiás szindróma) egy formája, amely a gyerekeknél csak az esetek 5–10%-át jelenti, míg a legtöbb felnőtt beteg aHUS-ban szenved.[12] A gyerekkori HUS esetek többségét a Shiga toxint termelő Escherichia coli baktériummal történő fertőzés okozza, és ezt a formát STEC-HUS-nak (néha D+ HUS-ként hivatkoznak rá) nevezik. Néhány publikációban az aHUS-ra diarrheaval (hasmenéssel) nem társult hemolitikus urémiás szindrómaként (D- HUS) hivatkoznak.[12] Ez a megnevezés azonban félrevezetőnek tartható, mert az aHUS-ban szenvedő betegeknél akár 30%-ban is jelen van a hasmenés.[13] Javaslatot tettek a D- HUS terminológia visszavonására.[12]

Epidemiológia – Előfordulás[szerkesztés]

Az aHUS lehet sporadikus (szórványosan előforduló) vagy familiáris[2][14] (családban öröklött), és a rassztól, nemtől vagy földrajzi területtől való függése nem kimutatható.[12] Ahogy az egy ritka betegség esetében várható, az aHUS előfordulására vonatkozó adatok korlátozottak. A 167 gyermekkorú beteget tartalmazó európai regiszterben egy millió gyermekre 3,3 dokumentált eset jut, a felnőtteknél ez az arány alacsonyabb.[15][16] Egy 214 aHUS-ban szenvedő beteg bevonásával nemrégiben végzett vizsgálat, hasonló előfordulási arányt mutat gyermekkorban (41,6%) és felnőtt korban (58,4%).[17] Az Orphanet weboldal (a ritka betegségek és ritka gyógyszerek egy portálja) a betegség egy millió emberre jutó 1–9 esetes gyakoriságáról számol be.[18]

Patogenezis – Kórfejlődés[szerkesztés]

Az aHUS-t a komplementrendszer krónikus, kontrollálatlan aktiválása idézi elő, mely az endotél sejtek (vérerek falának sejtjei) és a célszervek károsodásához vezet.[5][6] Egészséges embereknél a komplementrendszer felel a kórokozók, például a baktériumok, vírusok, illetve a test módosult sejtjei megtámadásáért és elpusztításáért, valamint a sejttörmelék eltávolításáért.[7][8][19]

Három különböző útvonalból áll: a klasszikus, a lektin és az alternatív útvonalból.[8] Míg az előbbi két útvonal immunkomplex-, illetve mikroorganizmus-kötődés eredményeként megy végbe, az alternatív útvonal folyamatosan aktív, és ezért a sejtlizáló (sejtoldó) membrán-támadó komplex (MAC) folyamatos indukcióját okozza.[19] Emiatt a szervezet számára lényeges, hogy szigorúan szabályozza a komplementrendszert, és így megakadályozza, hogy egészséges szöveteket és szerveket károsítson.[14]

A komplement szabályozó fehérjék (pl. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 és trombomodulin) genetikai mutációi aHUS esetén megzavarják a komplement útvonal törékeny egyensúlyát.[6][20][21][22] A folyamatos, kontrollálatlan komplement aktivitás az endotél sejtek (az ereket bélelő sejtek) károsodását eredményezi.

A vérlemezkék és a fehérvérsejtek ezt követő folyamatos aktiválása TMA-t, és ennek következtében iszkémiát, érgyulladást okoz, amelynek előrehaladásával visszafordíthatatlan szövetkárosodáshoz, több szervi elégtelenséghez, valamint gyakran halálhoz vezet.[4][9][20][21] A legtöbb mutáció penetranciája körülbelül 50%-os, és úgy tűnik, hogy a környezeti tényezők is fontos szerepet játszanak a patogenezisben (betegség kialakulásában).[23][24]

Klinikai tünetek[szerkesztés]

Az aHUS gyakran nem specifikus tünetekben, például rossz közérzetben és fáradtságban nyilvánul meg.[12] A betegek több mint a felénél vesekárosodás alakul ki, beleértve a végstádiumú vesebetegséget (ESRD).[6] Az általános jelek és tünetek a kreatinin emelkedett szintje,[25][26][27] az oliguria,[4] az ödéma,[26] a hipertónia (magas vérnyomás),[5] a számított glomerulus filtrációs ráta (eGFR) csökkent értéke[4][27] és a proteinuria (fehérjevizelés).[25] A vesén kívül más szervrendszerek is mutathatnak tüneteket, ideértve az alábbi betegségek előjeleit:

Bizonyos betegségek az aHUS-ban szenvedő betegeket a TMA (trombotikus mikroangiopátia) manifesztációjának magas kockázatának teszik ki.[16][23][35] Az aHUS-ban szenvedő betegek az alábbi betegségek esetén észlelnek TMA-t:[5][16][36][37]

Prognózis[szerkesztés]

Az aHUS-ban szenvedő betegek hosszú távú prognózisa rossz.[20] Az aHUS-ban szenvedő betegeknek akár 79%-a a támogató kezelés alkalmazása ellenére három éven belül meghal vagy maradandó vesekárosodást szenved.[5] Az ESRD-ben szenvedő, atípusos hemolitikus urémiás szindrómás betegek vesetranszplantációját a betegség kiújulásának nagy gyakorisága, valamint a TMA-ban újonnan megbetegedettek akár 90%-ánál jelentkező kilökődés magas kockázata miatt, ritkán veszik fontolóra.[14]

Ezért a legtöbb ESRD-ben szenvedő, atípusos hemolitikus urémiás szindrómás beteg krónikus dialízis (művese) kezelésben részesül, ami rossz prognózissal jár.[38][39] Az aHUS-ban szenvedő betegeknél megkísérelték a kombinált máj-vese transzplantációt, bár ezek a komplex beavatkozások magas halálozási rátával járnak együtt (két esetből egy).[40]

Diagnózis[szerkesztés]

Az aHUS a TMA klinikai jellemzőiben nyilvánul meg (trombocitopénia (alacsony vérlemezkeszám), mikroangiopátiás hemolízis, valamint a szervi diszfunkciók (alulműködés) tünetei).[4] Az aHUS azonban nem az egyetlen, szisztémás TMA-t okozó betegség, így a differenciáldiagnózis elengedhetetlen. Az egyéb főbb TMA-k a trombotikus trombocitopéniás purpura (TTP) és a Shiga toxint termelo Escherichia coli által okozott hemolitikus urémiás szindróma (STEC-HUS).[4][41][42]

A TMA-nak a trombocitopénia, a mikroangiopátiás hemolízis, valamint a szervi diszfunkciós tünetek méréseiből származó laboratóriumi értékei segítségével történő megerősítését követően különösen fontos diagnosztizálni a betegség kiváltó okát. Egy ADAMTS13 aktivitás méréssel megerősíthető a TTP vagy az aHUS jelenléte. Míg a Shiga toxinra irányuló vizsgálattal kimutatható a STEC-HUS:[4]

  • Az 5%-os vagy annál alacsonyabb ADAMTS13 aktivitás megerősíti a TTP diagnózisát.
  • A Shiga toxinra pozitív teszteredmény a székletmintákban, valamint a STEC fertőzés bizonyítéka a szerológiai mintákban megerősítik a STEC-HUS diagnózisát.[43]
  • A több mint 5%-os ADAMTS13 aktivitás és a Shiga toxinok hiánya a székletmintákban növeli a pozitív aHUS diagnózis valószínűségét.

Az ADAMTS13 eredmények hiányában a szérumkreatinin-szintek (SCr) és a vérlemezkeszám használható az ADAMTS13 aktivitásának előrejelzésére TMA-ban szenvedő betegeknél.[44] A >150–200 µmol/l-es (>1,7–2,3 mg/dl) szérumkreatinin-szintek felnőtteknél, vagy a >30 000 /mm³-es vérlemezkeszám gyakorlatilag kizárja a súlyos ADAMTS13 hiány, és így a TTP diagnózisát.[44]

Bár az aHUS elsősorban genetikai betegség, a betegek 30–50%-ának nincs azonosítható genetikai mutációja.[1][4][5][45] Ezért a genetikai vizsgálat nem jelent megbízható opciót a betegség diagnosztizálására.[1][4] Nem minden ismert genetikai mutációnak van prognosztikai jelentősége.[4] Emiatt, valamint a genetikai vizsgálatok korlátozott elérhetősége miatt, a magas költségek, és az eredmények hosszan tartó elemzése okán, az nem alkalmas az aHUS előzetes értékelésére és kezelésére.[4][46]

Kezelés[szerkesztés]

Plazmacsere/-infúzió (PE/PI)[szerkesztés]

Habár a PE/PI-t gyakran alkalmazzák, nincsenek az aHUS kezelésében mutatott biztonságosságára vagy hatékonyságára vonatkozó kontrollált vizsgálatok.[47] Néhány betegnél javulást tapasztaltak a hematológiai eredményekben,[4][12][48] más betegeknél azonban az előzetesen végzett PE/PI ellenére a komplement rendszer diszregulációja (kóros szabályozása és a TMA továbbra is fennállt.[12][46][49] Ez annak a következménye lehet, hogy a PE/PI nem elegendő a mutáns komplement faktorok eltávolításához vagy a hiányzó faktorok pótlásához,[9][38] így a PE/PI korlátozott klinikai válaszhoz vezet.[4][50] Az Amerikai Aferezis Társaság 2C/gyenge osztályú ajánlást ad a PE/PI-re az aHUS kezelésére vonatkozóan, az alkalmazását támogató bizonyíték „alacsony” vagy „nagyon alacsony” minősége miatt.[51]

Krónikus dialízis (művese kezelés)[szerkesztés]

Az ESRD-ben szenvedő atípusos hemolitikus urémiás szindrómás betegek általában dialízisre szorulnak. Ez a kezelés körülbelül 50%-os 5 éves túlélési rátát eredményez.[52] Mivel a szisztémás és kontrollálatlan komplement aktiváció az aHUS-ban szenvedo dializált betegeknél folytatódik,[34] az aHUS-ban nem szenvedő betegekhez képest ők kifejezettebb komplement aktivitással rendelkeznek.[53] Az aHUS-ban szenvedő dializált betegek továbbra is ki vannak téve más szervekben a TMA kockázatának.[34][53][54][55][56][57][58]

Vesetranszplantáció[szerkesztés]

Az aHUS-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának előzményei ellenére a vesetranszplantáció nem szünteti meg a kontrollálatlan komplement aktiváció okát, ami így progresszív, szisztémás TMA-hoz vezet.[46] A genetikai mutációtól függően az aHUS-ban szenvedő betegeknek akár 90%-ánál a vesetranszplantációt követően újra kialakul a betegség.[13][46] Vesetranszplantációt követően az aHUS-hoz társuló folyamatos, kontrollálatlan komplement aktiváció kilökődést okoz, amitől a PE/PI a legtöbb beteget nem tudja megmenteni.[6][59] Az átültetésre alkalmas szervek korlátozott elérhetősége miatt a kombinált máj-vese transzplantáció csak nagyon kevés beteg számára áll rendelkezésre. Továbbá a gyulladás és a TMA más szervekben fennmarad, és jelentős a halál kockázata, amit számos orvos és beteg túlzottnak tarthat.[5][6]

Ekulizumab[szerkesztés]

Az ekulizumab egy humanizált, monoklonális antitest, amely kötődik a membrán-támadó komplex (MAC) aktiválásáért felelős C5 komplement komponenshez[9][60] és ezáltal gátolja a kontrollálatlan terminális komplement aktivitást.[60] Jelenleg az Európai Unióban az ekulizumab az egyetlen, a felnőtteknél és gyermekeknél az aHUS kezelésére engedélyezett komplement inhibitor.

Jegyzetek[szerkesztés]

  1. a b c d e Kavanagh, D., et al. (2006) Atypical haemolytic uraemic syndrome. From Br Med Bull 77-78, 5-22.
  2. a b Caprioli, J., et al. (2006) Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. From Blood 108(4), 1267-1279.
  3. a b c Langman, C. (2012) Systemic Multi-Organ Complications In Atypical Hemolyticuremic Syndrome (aHUS): Retrospective Study In A Medical Practice Setting. From Haematologica 97(s1), 195-196: Abstract 0490.
  4. a b c d e f g h i j k l m n o p q Laurence, J. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS): making the diagnosis. From Clin Adv Hematol Oncol 10(10 Suppl 17), 1-12.
  5. a b c d e f g h i j k Noris, M., et al. (2010) Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. From Clin J Am Soc Nephrol 5(10), 1844-1859.
  6. a b c d e f g h Loirat, C., et al. (2008) Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. From Pediatr Nephrol 23(11), 1957-1972.
  7. a b c Meri, S. (2007) Loss of self-control in the complement system and innate autoreactivity. From Ann N Y Acad Sci 1109, 93-105.
  8. a b c d e Walport, M. J. (2001) Complement. First of two parts. From N Engl J Med 344(14), 1058-1066.
  9. a b c d Legendre, C. M., et al. (2013) Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 368(23), 2169-2181.
  10. a b c Ohanian, M., et al. (2011) Eculizumab safely reverses neurologic impairment and eliminates need for dialysis in severe atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin Pharmacol 3, 5-12.
  11. a b c Sallee, M., et al. (2010) Myocardial infarction is a complication of factor H-associated atypical HUS. From Nephrol Dial Transplant 25(6), 2028-2032.
  12. a b c d e f g Loirat, C., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Orphanet J Rare Dis 6, 60.
  13. a b c Zuber, J., et al. (2011) New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. From Nat Rev Nephrol 7(1), 23-35.
  14. a b c Noris, M., et al. (2009) Atypical hemolytic-uremic syndrome. From N Engl J Med 361(17), 1676-1687.
  15. Zimmerhackl, L. B., et al. (2006) Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 32(2), 113-120.
  16. a b c Campistol, J. M., et al. (2013) An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. From Nefrologia 33(1), 27-45.
  17. Fremeaux-Bacchi, V., et al. (2013) Genetics and outcome of atypical hemolytic uremic syndrome: a nationwide French series comparing children and adults. From Clin J Am Soc Nephrol 8(4), 554-562.
  18. orpha.net accessed 2014(03 June).
  19. a b Meri, S., et al. (2008) Encyclopedia of Life Sciences (ELS), John Wiley & Sons, Ltd, Chichester.
  20. a b c Hirt-Minkowski, P., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome: update on the complement system and what is new. From Nephron Clin Pract 114(4), c219-235.
  21. a b Noris, M., et al. (2012) STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. From Nat Rev Nephrol 8(11), 622-633.
  22. Sellier-Leclerc, A. L., et al. (2007) Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 18(8), 2392-2400.
  23. a b Caprioli, J., et al. (2003) Complement factor H mutations and gene polymorphisms in haemolytic uraemic syndrome: the C-257T, the A2089G and the G2881T polymorphisms are strongly associated with the disease. From Human Molecular Genetics 12(24), 3385-3395.
  24. Sullivan, M., et al. (2011) Age-related penetrance of hereditary atypical hemolytic uremic syndrome. From Annals of Human Genetics 75(6), 639-647.
  25. a b c d Neuhaus, T. J., et al. (1997) Heterogeneity of atypical haemolytic uraemic syndromes. From Arch Dis Child 76(6), 518-521.
  26. a b Stahl, A. L., et al. (2008) Factor H dysfunction in patients with atypical hemolytic uremic syndrome contributes to complement deposition on platelets and their activation. From Blood 111(11), 5307-5315.
  27. a b Ariceta, G., et al. (2009) Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 24(4), 687-696.
  28. Muus, P., et al. (2013) from 18th European Hematology Association (EHA), Abstract B1774.
  29. a b c d George, J. N. (2010) How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. From Blood 116(20), 4060-4069.
  30. a b c Vesely, S. K., et al. (2003) ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. From Blood 102(1), 60-68.
  31. Noris, M., et al. (2005) Complement factor H mutation in familial thrombotic thrombocytopenic purpura with ADAMTS13 deficiency and renal involvement. From J Am Soc Nephrol 16(5), 1177-1183.
  32. a b c Noris, M., et al. (2014) Cardiovascular complications in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Nat Rev Nephrol 10(3), 174-180.
  33. a b Dragon-Durey, M. A., et al. (2010) Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. From J Am Soc Nephrol 21(12), 2180-2187.
  34. a b c Larakeb, A., et al. (2007) Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency--are there therapeutic consequences?. From Pediatr Nephrol 22(11), 1967-1970.
  35. a b Ardissino, G., et al. (2014) Skin involvement in atypical hemolytic uremic syndrome. From Am J Kidney Dis 63(4), 652-655.
  36. Liszewski, M. K., et al. (2011) Too much of a good thing at the site of tissue injury: the instructive example of the complement system predisposing to thrombotic microangiopathy. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 9-14.
  37. Fang, C. J., et al. (2008) Advances in understanding of pathogenesis of aHUS and HELLP. From British Journal of Haematology 143(3), 336-348.
  38. a b Heinen, S., et al. (2013) Monitoring and modeling treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. From Mol Immunol 54(1), 84-88.
  39. Nester, C., et al. (2011) Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. From Clin J Am Soc Nephrol 6(6), 1488-1494.
  40. Bresin, E., et al. (2006) Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. From Clin J Am Soc Nephrol 1(1), 88-99.
  41. Benz, K., et al. (2010) Thrombotic microangiopathy: new insights. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19, 242-247.
  42. Zipfel, P. F., et al. (2010) Thrombotic microangiopathies: new insights and new challenges. From Curr Opin Nephrol Hypertens 19(4), 372-378.
  43. Mody, R. K., et al. (2012) Infections in pediatric postdiarrheal hemolytic uremic syndrome: factors associated with identifying shiga toxin-producing Escherichia coli. From Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 166(10), 902-909.
  44. a b Zuber, J., et al. (2012) Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. From Nat Rev Nephrol 8(11), 643-657.
  45. Kavanagh, D., et al. (2011) Atypical hemolytic uremic syndrome, genetic basis, and clinical manifestations. From Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011, 15-20.
  46. a b c d Kavanagh, D., et al. (2010) Atypical hemolytic uremic syndrome. From Curr Opin Hematol 17(5), 432-438.
  47. Loirat, C., et al. (2010) Plasmatherapy in atypical hemolytic uremic syndrome. From Semin Thromb Hemost 36(6), 673-681.
  48. Zuber, J., et al. (2013) Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. From Transplant Rev (Orlando) 27(4), 117-125.
  49. Reidl M, et al. (2011) Initiale Plasmatherapie bei Patienten mit atypischem HUS: kein negativer Vorhersagewert für das Outcome nach einem Jahr. From Klinische Padiatrie 223, Abstract P031.
  50. Sarode, R., et al. (2013) Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2012 American Society for Apheresis (ASFA) consensus conference on classification, diagnosis, management, and future research. From J Clin Apher.
  51. Szczepiorkowski, Z. M., et al. (2010) Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. From J Clin Apher 25(3), 83-177.
  52. ERA-EDTA Registry Annual Report 2011: "European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Registry", The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics.
  53. a b Bekassy, Z. D., et al. (2013) Eculizumab in an anephric patient with atypical haemolytic uraemic syndrome and advanced vascular lesions. From Nephrol Dial Transplant 28(11), 2899-2907.
  54. Davin, J. C., et al. (2010) Maintenance of kidney function following treatment with eculizumab and discontinuation of plasma exchange after a third kidney transplant for atypical hemolytic uremic syndrome associated with a CFH mutation. From Am J Kidney Dis 55(4), 708-711.
  55. Malina, M. , et al. (2011) Peripheral gangrenes in children with atypical hemolytic uremic syndrome. From Pediatr Nephrol 26, 1591-1731. Poster PS1592-FRI-1476.
  56. Remuzzi, G., et al. (2005) Hemolytic uremic syndrome: a fatal outcome after kidney and liver transplantation performed to correct factor h gene mutation. From Am J Transplant 5(5), 1146-1150.
  57. Vergouwen, M. D., et al. (2008) Proximal cerebral artery stenosis in a patient with hemolytic uremic syndrome. From AJNR Am J Neuroradiol 29(5), e34.
  58. Loirat, C., et al. (2010) Non-atheromatous arterial stenoses in atypical haemolytic uraemic syndrome associated with complement dysregulation. From Nephrol Dial Transplant 25(10), 3421-3425.
  59. Le Quintrec, M., et al. (2013) Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. From Am J Transplant 13(3), 663-675.
  60. a b Keating, G. M. (2013) Eculizumab: a review of its use in atypical haemolytic uraemic syndrome. From Drugs 73(18), 2053-2066.