A 14-es villamos istvántelki hurkának felhagyása után, 1975. szeptember 1-jén 20Y jelzéssel indítottak új járatot a Széchenyi tér és az 1971-ben átadott újpesti Szilágyi utcai végállomás (ma: Rákospalota-Újpest vasútállomás) között a Berni utca – Madridi utca – Szabadságharcosok útja – Elem utca – Istvántelki út útvonalon. Szeptember 21-én Angyalföld, forgalmi telepig hosszabbították, az átszállások megkönnyítése miatt. 1977. január 1-jén a 121-es jelzést kapta. 1982-ben útvonala jelentősen módosult, az Elem utca után egyenesen, az Újpesti lakótelep számára 1978-1981 között kiszélesített Tél utcán és Berda József utcán át haladt a Temesvári utcában található végállomásához. Ez az útvonal nem sokáig maradhatott, mert 1984-ben a 3-as metróÚjpest-városkapu állomásának építését kísérő területrendezések miatt át kellett helyezni a végállomását, mely így visszakerült korábbi helyére, a Pozsonyi útra, az Angyalföld, forgalmi telep mellé. A 121-es buszok ekkor újra a Szabadságharcosok útján és a Berni utcán keresztül érkeztek a kocsiszínhez, visszafelé azonban már a Tél utcán keresztül jártak. 1990. december 15-én a 3-as metró újpesti szakaszának átadásával végállomása újra a Temesvári utcához került Újpest-városkapu néven, melyet a Berda József utca után körforgalomban, az Aradi utca és a Csányi László utca érintésével ért el. Ugyanekkor az Újpest, Szilágyi utca végállomása a Rákospalota-Újpest MÁV-állomás nevet kapta. Azóta útvonala változatlan. 2011. december 5-én bevezették a járaton az első ajtós felszállási rendet.[1]
2024. augusztus 10-én útvonala Rákospalota-Újpest vasútállomástól a Szilágyi utca – Fóti út – Iglói utca – Sporttelep utca – Óceánárok utcán át Káposztásmegyer, Szilas-patak végállomásig hosszabbodott.[2]
Újpest-városkapu M (Temesvári utca) vá. – Temesvári utca – Berda József utca – Tél utca – Elem utca – Istvántelki út – Kiss János utca – Görgey Artúr utca – Szilágyi utca – Fóti út – Iglói utca – Sporttelep utca – Óceánárok utca – Káposztásmegyer, Szilas-patak vá.
Újpest-városkapu (Temesvári utca) felé
Káposztásmegyer, Szilas-patak vá. – Óceánárok utca – Sporttelep utca – Iglói utca – Fóti út – Szilágyi utca – Árpád út – Deák Ferenc utca – Hajnal utca – Árpád út – Istvántelki út – Elem utca – Tél utca – Berda József utca – Aradi utca – Csányi László utca – Újpest-városkapu M (Temesvári utca) vá.
.jpg)
121-es busz
g.svg){kind=small}
f.svg){kind=small}
104, 104A, 122E, 196, 196A, 204
300, 302, 303, 305, 308, 309, 310, 312, 313, 314, 315, 316, 318, 319, 320, 321, 872, 880, 882, 883, 884, 889, 890, 893
1010, 1011, 1013, 1014
S72 Z72 S76 (Újpest megállóhely)
12, 12A, 14
.jpg){kind=link}