von Willebrand-Jürgens szindróma

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
von Willebrand-Jürgens szindróma
Szinonimák von Willebrand betegség
Angolul von Willebrand disease (vWD)
Osztályozás
BNO-10 D68.0
BNO-9 286.4
Adatbázisok
OMIM 193400
DiseasesDB 14007
MedlinePlus 000544
eMedicine ped/2419 
MeSH D014842

A von Willebrand-Jürgens szindróma vagy von Willebrand betegség (angolul: von Willebrand disease) az embereknél leírt leggyakoribb veleszületett véralvadási rendellenesség;[1] ugyanakkor, más kóros állapot is előidézheti. A von Willebrand faktor (vWF) minőségi vagy mennyiségi hiányossága idézi elő. A von Willebrand faktor egy multimer fehérje, amely a trombocita adhézióban játszik szerepet. Ismeretes, hogy a betegség az emberek mellett érinti a kutyákat is (különösen a dobermannt);[2] illetve ritkább esetekben a sertéseket, a szarvasmarhákat, lovakat, és a macskákat.

A von Willebrand-Jürgens szindróma névadója Erik Adolf von Willebrand finn gyermekorvos, aki először írta le a betegséget 1926-ban, egy Åland-szigeteki családnál;[3] és Rudolf Jürgens német orvos, aki 1933-ban folytatta a vizsgálódást és felfedezte, hogy a betegségre való hajlam gyakori a szigeten. A betegség általában autoszomális domináns öröklődésű.[4]

Osztályozása és típusai[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand-Jürgens szindrómának négy öröklődő típusa létezik, azonban a szerzett típusát is leírták. Az International Society on Thrombosis & Haemostasis osztályozása a mennyiségi és minőségi hibákon alapul.[5]

1. típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A betegség 1. típusa (az összes eset 60-80%-a) egy mennyiségi hiba; ami a hibás génre nézve heterozigótás. A vWF szintjének csökkenését a szokásos 10-45%-ánál észlelik, azaz 10-45 NE-nél.

Sok páciens tünetmentes, vagy enyhe tüneteket mutat, és nincs egyértelműen csökkent véralvadás sem, amely vérzési rendellenességre utalna. A betegség felfedezése gyakran véletlenül történik, valamely vér feldolgozást igénylő orvosi eljárás során. A legtöbb esetben az 1-es típusú von Willebrand-Jürgens szindrómát sosem diagnosztizálják a tünetmentes, vagy enyhe megjelenése miatt; a legtöbb érintett személy általában szövődmények nélküli teljes életet él, anélkül, hogy tisztában lenne a rendellenességgel.

Néhány beteg esetében azonban probléma merülhet fel, sebészeti beavatkozást (beleértve a fogászati ​​beavatkozásokat is) követő vérzés formájában; észrevehetően könnyen alakul ki véraláfutás, vagy menorrhagia (nehéz ciklusok).

2. típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand betegség 2. típusa (az összes eset 20-30%-a) egy minőségi hiba; a vérzési hajlam egyéntől függően változhat. Létezik alcsoport, amely esetében a vWF normális mennyiségű, ám a multimerek strukturálisan kórosak; illetve olyan ahol a nagy vagy kis multimerek hiányoznak. Négy altípusa létezik.

2A típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ez a vWF multimerek szintézisének vagy proteolízisének rendellenessége, amely a keringésben lévő kis multimerek jelenlétében mutatkozik meg. A VIII-as faktor kötődése normális. A von Willebrand antigénhez képest aránytalanul alacsony risztocetin kofaktor aktivitással jár.

2B típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ez egy működésbeli zavar, amely a vérlemezkék spontán kötődéséhez és a vérlemezkék és nagy vWF multimerek azt követő gyors tisztulásához vezet. A nagy vWF multimerek hiányoznak a keringésből, de a VIII-as faktor kötődés normális. Mint 2A típus esetében, a RiCof: vWF antigén vizsgálat alacsony, ha a beteg trombocita-szegény plazma mintáját formalin fixált, normál donorból származó vérlemezkékkel tesztelik. Ha azonban a vizsgálatot a beteg saját vérlemezkéivel ("trombocita-dús plazma") végzik, a szokásosnál alacsonyabb mennyiségű risztocetin okozta aggregáció fordul elő. Ez annak köszönhető, hogy a nagy vWF multimerek még kötődnek a beteg vérlemezkéihez. A betegség eme altípusában szenvedők vérzéséinek kezelésére a dezmopresszin nem használható, mert ez nem kívánt trombocita aggregációhoz vezethet.

2M típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand faktor minőségi hibája okozza. Normál antigén szint látható, és csökkent működés figyelhető meg (csökkent RICOF). A 2A típustól eltérően a működési zavar nem a nagy molekulasúlyú multimerek hiányának következménye.[6]

2N (Normandy) típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ez a vWF-VIII-as faktor kötődés hiányossága. Ez a típus normális vWF antigén szintet és normál funkcionalitást ad vizsgálati eredményként, de a VIII-as faktor alacsony szintjével jár. Valószínűleg ez vezetett oda, hogy régebben néhány betegnél a 2N típust tévesen hemofília A-ként diagnosztizálták. Akkor gyanítható, ha a klinikai eredmények hemofíliára utalnak, de a származás tekintetében, az X kromoszómához kapcsolt helyett autoszomális az öröklődés.

3. típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A 3. típus a betegség egyik legsúlyosabb formája (a hibás gén homozigótás); súlyos nyálkahártya vérzéssel jár, nincs kimutatható vWF antigén, illetve a VIII-as faktor szintje kellően alacsony lehet ahhoz, hogy alkalmi hemartrózis (ízületi vérzés) alakuljon ki, mint az enyhe hemofília esetében.

Vérlemezke típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ismert még pseudo típusként is. A betegség autoszomális domináns módon öröklődő fajtája, amelyet a vérlemezkék vWF receptorának működési zavara (mutációja) okoz. Pontosabban a glikoprotein Ib receptor alfa láncának (GPIb) mutációja. Ez a fehérje egy nagyobb komplex (GPIb/V/IX) részét képezi, amely a vérlemezkéken található teljes vWF receptort alkotja. Az risztocetin aktivitás és a nagy vWF multimerek elvesztése a 2B típushoz teszi hasonlóvá, de a genetikai vizsgálatok nem mutatnak ki vWF mutációkat.

Szerzett típus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand-Jürgens szindróma szerzett formája is előfordul autoantitestekkel rendelkező páciensek esetében. Ebben az esetben a vWF működése nem gátolt, azonban a vWF-antitest komplex gyorsan kiürül a keringésből.

A betegség e formája aortabillentyű szűkületben szenvedő betegek esetén forul elő, és gyomor-bélrendszeri vérzéshez (Heyde-szindróma) vezet. Ez típus jellemzőbb lehet, mint azt jelenleg gondolják. 2003-ban Vincentelli és kollégái megjegyezték, hogy a szerzett von Willebrand betegek - akik egyben érszűkületben is szenvedtek, és billentyű átültetésen estek át - a vérzéscsillapító rendellenességek korrekcióját tapasztalták; ugyanakkor az alvadási rendellenességek 6 hónap múltán visszatérhetnek, ha a műbillentyű rosszul illeszkedik a páciens szervezetébe.[7]

A thrombocythemia a szerzett von Willebrand betegség egy másik oka, amiatt; hogy az igen nagy számú vérlemezke és a von Willebrand faktor egymáshoz tapadása révén megköti a von Willebrand faktort.

A szerzett von Willebrand betegséget a következő betegségek tüneteként is leírták: Wilms-tumor; pajzsmirigy és kötőszövet diszplázia.

Jelek és tünetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand-Jürgens szindróma különböző típusai különböző mértékű vérzési hajlamban mutatkoznak meg, általában egyszerű véraláfutásban, orrvérzésben, illetve fogínyvérzésben. A nők esetében nehéz menstruációs ciklus; és szülés közbeni vérveszteség fordulhat elő.

Súlyos belső vagy izületi vérzés nem gyakori (leginkább a von Willebrand betegség 3. típusra jellemző).

Diagnózis[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Amikor felmerül a von Willebrand-Jürgens szindróma gyanúja, a páciens vérplazmáját meg kell vizsgálni, hogy ezáltal a von Willebrand faktor esetleges hiányát, vagy fogyatékosságát igazolni lehessen. A faktor mennyiségét a vWF antigén próbával; a működését glikoprotein (GP)Ib kötő próbával, kollagén kötő próbával vagy risztocetin kofaktor aktivitás (RiCof) illetve risztocetin indukálta trombocita agglutináció (RIPA) vizsgálatokkal lehet megvizsgálni. A VIII-as faktor szintjét is ellenőrzik, hiszen ez kapcsolódni tud a vWF-hoz, amely megvédi a gyors lebontódástól a vérben. A von Willebrand faktor hiánya tehát a VIII-as faktor szintjének csökkenéséhez is vezet. A normál értékek nem zárják ki a von Willebrand betegség minden formáját, különösen a 2. típust, amelyet csak a vérlemezkék kölcsönhatásainak subendotheliumi átfolyásával (PAF) lehet kimutatni. Ez egy nagyon speciális véralvadási vizsgálat, amelyet nem végeznek el rutinszerűen a legtöbb orvosi laboratóriumban. A trombocita aggregáció próba rendellenes választ ad a risztocetinre és normális választ más agonistákra. A trombocita funkció teszt (PFA) kóros kollagén/adrenalin záródási időt; és a legtöbb esetben (de nem mindig) normál kollagén/ADP időt ad eredményül. A 2N típus csak "VIII-as faktor kötés" próba elvégzésével diagnosztizálható. A von Willebrand betegség diagnosztizálását megnehezíti, hogy a von Willebrand faktor akutfázis fehérje; fertőzés, terhesség, stressz hatására a szintje megemelkedik.

Minden olyan betegnél akiknek vérzési problémáik vannak, további vizsgálatokat végeznek: teljes vérkép (főleg vérlemezkeszám), APTI (aktivált parciális tromboplasztin idő), protrombin idő, trombin idő és fibrinogén szint. Ha a hemofília B gyanúja merül fel, a IX-es faktor vizsgálatát is elvégezhetik. A tesztek eredményeitől függően, egyéb véralvadási faktor vizsgálatok is elvégezhetőek. A von Willebrand-Jürgens szindrómában szenvedő páciensek rendszerint normál protrombin időt és a parciális tromboplasztin idő változó meghosszabbodását mutatják.

A von Willebrand betegséget felismerő vizsgálatokat a laboratóriumi eljárások nagyban befolyásolhatják. A vizsgálati folyamatban számos változó szerepel, amelyek hatással lehetnek a vizsgálati eredmények érvényességére; és így elmulasztott vagy téves diagnózishoz vezethetnek. Az folyamatbeli hibák esélye jellemzően a preanalitikus fázis során a legnagyobb (a minta gyűjtése, tárolása és szállítása alatt), különösen ha a vizsgálat elvégzésével egy külső létesítmény van megbízva, és a mintát lefagyasztva nagy távolságokra szállítják.[8] A diagnosztikai hibák nem gyakoriak; és a különböző laboratóriumok szakértelmétől függően a vizsgálatok hibaszázaléka 7%-tól kezdve 22%-ig terjed, illetve néhány tanulmányban, a betegség altípusainak téves besorolásakor akár 60%-ig. A helyes diagnózis valószínűségének növelése érdekében, a vizsgálatot olyan létesítményben kell elvégezni, ahol lehetőség van az azonnali, helyszíni feldolgozásra a saját speciális véralvadási laboratóriumban.[9][10]

Patofiziológia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand faktor elsősorban gyors véráramlású és nagy nyírófeszültségű körülmények között aktív. A hiánya tehát elsősorban kiterjedt, kis erekkel rendelkező szervekre jellemző, mint például a bőr, az emésztőrendszer vagy a méh. Az angiodysplasia esetében, amely a vastagbél egyfajta értágulata; a nyírófeszültség sokkal magasabb, mint az átlagos kapillárisokban, és ezzel egyidejűleg a vérzés kockázatát is megnöveli.

A betegség 1. típusának súlyosabb eseteiben, a vWF génjében gyakoriak a genetikai változások, és ezek nagyon penetránsak. Az 1. típus enyhébb eseteiben, a vWF gén polimorfizmusai mellett, a molekuláris patológia komplex spektruma is előfordulhat.[11] Az egyén ABO vércsoportja befolyásolhatja a betegség megjelenését és patológiáját. A 0-ás vércsoportú egyének átlagosan alacsonyabb szinttel rendelkeznek, mint a többiek. Hacsak nem ABO vércsoport-specifikus von Willebrand faktor antigén referencia tartományt használunk; a normál 0-ás vércsoportba tartozó személyeknél is 1. típusú von Willebrand-Jürgens szindróma diagnosztizálható. Ugyanakkor az AB vércsoportú egyének esetében, vWF genetikai hibája is figyelmen kívül maradhat, mert a vWF szintje a vércsoport miatt magasabb.[12]

Genetika[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand betegség 1. és 2. típusa autoszomális domináns módon öröklődik.

A von Willebrand faktor génje a 12. kromoszómában található (12p13.2). 52 exonból áll, 178 kbp kiterjedtségű. Az 1. és 2. típus autoszomális domináns öröklődésű, míg a 3. típus autoszomális recesszív öröklődésű. Alkalmanként a 2. típusú is recesszíven öröklődik.

Epidemiológia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand-Jürgens szindróma prevalenciája körülbelül 1:100-hoz.[13] Azonban a legtöbb érintett embernek nincsenek tünetei. A klinikailag jelentős esetek prevalenciája 1:10000-hez.[13] Mivel a legtöbb formája meglehetősen enyhe, gyakrabban ismerik fel nőknél, akiknél a menstruáció alatti vérzés tendenciája ezt könnyen megmutatja. Nullás vércsoportú emberek esetében még súlyosabb és feltűnőbb lehet.

Terápia[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A von Willebrand betegséget genetikai eltérés okozza, ezért végleges gyógyítása mai tudásunk szerint nem lehetséges. A betegség gyógyítása a tünetek kezelésében merül ki.[14]

A von Willebrand betegek általában nem igényelnek rendszeres kezelést, habár az esetükben a vérzés kockázata mindig fokozott. Emiatt a betegségben szenvedőknek lehetőség szerint a sérüléseket el kell kerülniük. Fontos, hogy a von Willebrand betegek az aszpirin vérzési időt megnyújtó hatása miatt semmilyen aszpirinszármazékot nem szedhetnek.[14] Erős menstruációs vérzésű nők esetében a kombinált orális fogamzásgátló tabletta hatékonyan enyhíti a vérzést, illetve csökkenti a ciklus hosszát vagy gyakoriságát. Műtét előtt álló pácienseket néha megelőző céllal kezelnek. Ezt a kezelést von Willebrand faktorral komplexált emberi eredetű, közepes tisztaságú VIII-as faktor koncentrátummal (ismertebb nevén Humate-P)[15] lehet elvégezni. A betegség enyhe esetei dezmopresszinnel (DDAVP, Stimate)[15] is kezelhetőek; amely az endothel sejtekben lévő Weibel–Palade testekben tárolt vWF kiengedésének indukálásával megemeli a beteg plazmájában lévő vWF szintjét.

Története[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

1924-ben (más források szerint 1925-ben) egy, a finn Åland-szigetvilág egyikén élő Hjørdis nevű, öt éves lányt vittek be a helsinki Deaconess Kórházba kivizsgálásra, Dr. Erik Adolf von Willebrandhoz. A lány családjának tizenkét gyermeke közül négy fiatalon, kontrollálhatatlan vérzésben halt meg. A lány és családjának története izgatottá tette von Willebrand doktort, aki így a szigetre utazott, hogy további tanulmányokat végezhessen. Feltérképezte a lány családjának származását és kivizsgálta a család 66 tagját, melyből 23 személynél vérzési rendellenességeket fedezett fel.[3] Erik Adolf von Willebrand felismerte az autoszomális öröklődéses mintát, és feljegyezte, hogy a vérzés tünetei gyermekek és szülőképes korú nők esetében jelentősebbek voltak. 1926-ban svéd nyelven jelentette meg cikkét, melyben leírta, hogy ez egy korábban le nem írt vérzési rendellenesség, amely különbözik a hemofíliától. Kijelentette, hogy a szindrómában szenvedő betegeknek (1) mucocutan vérzésük, (2) normál véralvadási idejük, (3) a Duke módszer (füllebeny vérzési idő) szerint megnyúlt vérzési idejük van, (4) valamint a betegség X kromoszómához kapcsolt helyett autoszomális öröklődésű. Ezt követően megállapította, hogy a vérátömlesztés nemcsak a vérszegénység (anémia) javítására, hanem a vérzések kontrollálására is alkalmazható.[16]

A cikk 1931-ben német nyelven is megjelent, így keltve fel Rudolf Jürgens figyelmét, aki abban az időben a berlini egyetem professzora volt. Jürgens kapcsolatba lépett von Willebranddal, hogy kapillártrombométerrel is vizsgálatokat végezhessen a pácienseken. Arra a következtetésre jutott, hogy a von Willebrand betegek vérzési hajlamát a trombociták zavart működése okozza, ám erről bebizonyosodott, hogy téves elképzelés.[3]

Az 1950-es években világossá vált, hogy az ilyen személyeknél egy "plazma faktor", az antihemofíliás faktor (VIII-as faktor) csökkent mennyiségű; és az I-0 Cohn-frakcióval korrigálni lehet mind a vérplazmabeli VIII-as faktor hiányt, mind a megnyúlt vérzési időt. Ettől kezdve, a hosszú vérzési időért felelős faktort Dr. Erick von Willebrand tiszteletére "von Willebrand faktornak" nevezték el.

Az 1970-es években a von Willebrand-Jürgens szindróma több típusváltozatát fedezték fel, és felismerték, hogy ezek a változatok egy kóros fehérje szintézisének eredményei.

Az 1980-as években végzett molekuláris és sejtszintű vizsgálatok még pontosabban elhatárolták a von Willebrand betegséget a hemofília A-tól. A von Willebrand betegségben szenvedő személyek normális VIII-as faktor génnel rendelkeznek az X kromoszómán, néhányuk pedig abnormális vWF génnel a 12. kromoszómán. A gén szekvenálás sok ilyen személyt azonosított úgy, mint akinek vWF gén mutációja van. A betegség enyhébb formájának genetikai okai még vizsgálat alatt állnak; ezeket ugyanis nem mindig rendellenes vWF gén okozza.

Lásd még[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Külső hivatkozások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. von Willebrand betegség (von Willebrand-Jürgens szindróma) leírása az Egészségvilág.hu weboldalon.
  2. A kutyák vérzékenysége (Von Willebrand-kór) című cikk a Háziállat.hu weboldalon.
  3. ^ a b c Who Named It? weboldal (2690)
  4. Who Named It? weboldal (3236)
  5. Sadler JE (1994.). „A revised classification of von Willebrand disease. For the Subcommittee on von Willebrand Factor of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis”. Thromb. Haemost. 71 (4), 520–5. o. PMID 8052974.  
  6. Oxford Handbook of Clinical Haematology, Chapter 10
  7. Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, et al: Acquired von Willebrand Syndrome in Aortic Stenosis. New England Journal of Medicine 2003 July 24;349(4):343-349
  8. Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women P.,ISBN 1-4051-6915-X
  9. Favaloro EJ, Bonar R, Kershaw G, et al. (2006. July). „Reducing errors in identification of von Willebrand disease: the experience of the Royal College of Pathologists of Australasia quality assurance program”. Semin. Thromb. Hemost. 32 (5), 505–13. o. DOI:10.1055/s-2006-947865. PMID 16862524.  
  10. Chandler WL, Peerschke EI, Castellone DD, Meijer P (2011. June). „Von Willebrand factor assay proficiency testing. The North American Specialized Coagulation Laboratory Association experience”. Am. J. Clin. Pathol. 135 (6), 862–9. o. DOI:10.1309/AJCPH5JK4ONENPAE. PMID 21571959.  
  11. James P, Notley C, Hegadorn C, Leggo J, Tuttle A, Tinlin S, Brown C, Andrews C, Labelle A, Chirinian Y, O'Brien L, Othman M, Rivard G, Rapson D, Hough C, Lillicrap D (2007.). „The mutational spectrum of type 1 von Willebrand disease: Results from a Canadian cohort study”. Blood 109 (1), 145–54. o. DOI:10.1182/blood-2006-05-021105. PMID 17190853.  
  12. Gill, JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, Marks WJ, Montgomery RR (1987.). „The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease”. Blood 69 (6), 1691–5. o. PMID 3495304.  
  13. ^ a b (2004. szeptember 1.) „Molecular basis of von Willebrand disease and its clinical implications”. Haematologica 89 (9), 1036. o. PMID 15377463.  
  14. ^ a b Von Willebrand szindróma a Webbeteg.hu weboldalon.
  15. ^ a b CSL Behring USA - U.S. Products
  16. Von Willebrand EA. Hereditary pseudohaemophilia. Haemophilia 1999 May;5(3):223–231.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x/abstract

Ez a szócikk részben vagy egészben a Von Willebrand disease című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel.