Oxidatív stressz

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Szabadgyökök képződése oxidatív stressz esetében. A szabadgyökök képesek arra, hogy az antioxidáns rendszerek működését gátolják, pl. úgy, hogy elfogyasztják a rendelkezésre álló antioxidánsokat, így pozitív visszacsatolásos kör alakul ki. A sejtek egy másodlagos oxidatív károsodásra érzékenyebbek lesznek. Az önrontó kör folytatódik, és a sejt károsodása tovább nő egészen akár a sejthalálig.
Oxidatív stressz folyamata sejten belül és kívül.
Oxidatív stressz kialakulásának okai: a prooxidánsok növekedése és az antioxidánsok csökkenése.
Antioxidáns útvonal. Méregtelenítése a reaktív oxigénnek. Szuperoxid-dizmutáz, kataláz és a peroxidáz.
Fő celluláris forrásai a reaktív oxigéngyökök képződésének élő sejtekben.
Oxidatív stressz.

Oxidatív stressznek (angolul: oxidative stress) nevezzük az olyan állapotot, amikor a prooxidánsok és az antioxidánsok egyensúlya eltolódik az előzőek javára[1]. Az antioxidáns - prooxidáns egyensúly fenntartása az egészség megőrzésének fontos eszköze[2]. Az oxidatív stressz a reaktív oxigén vagy nitrogén eredetű szabadgyökök keletkezése és az antioxidáns védő rendszerek közötti egyensúly megbomlása, a sejtek oxido-redukciós állapotának megváltozása során lép fel. A ROS kontrollálatlan keletkezése vagy az antioxidáns rendszer működésének csökkenése vezet az oxidatív stressz kialakulásához[3].

Oxidatív stressz akkor fordul elő, ha a homeosztázis az oxidánsok és antioxidáns rendszerek között felbomlik, és a redox állapot az oxidáció irányába eltolódik. Ha az oxidánsok kapacitás meghaladja az antioxidánsok kapacitást, az ROS egy része kiszabadul az antioxidáns rendszer hatása alól. Oxidatív stressz során az egyes szövetek és szervek biomolekulái sérülnek.

Valójában minden sejtben jelen van bizonyos mennyiségű oxidált nukleinsav, fehérje vagy lipid. Mindez azt jelenti, hogy nemcsak a biomolekulák oxidálódnak in vivo, de oxidált termékeik helyreállítása sem teljes. Az oxidált termékek mennyisége jelzi az oxidációs és javító rendszerek között fennálló kapcsolatot. Szinte nincs olyan betegség, ahol a szabadgyökök károsító hatását ne mutatták volna ki a szabadgyökök túltermelődése vagy az antioxidáns rendszer károsodása miatt[4].

Tartalomjegyzék

Kialakulásának okai[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szabadgyökök képesek arra, hogy az antioxidáns rendszerek működését gátolják, pl. úgy, hogy elfogyasztják a rendelkezésre álló antioxidánsokat, így pozitív visszacsatolásos kör alakul ki. A sejtek egy másodlagos oxidatív károsodásra érzékenyebbek lesznek. Az önrontó kör folytatódik, és a sejt károsodása tovább nő egészen akár a sejthalálig. A sejtpusztulás stressz-indukált ion-deregulációját, vagy szabadgyökös folyamatait, melyet fizikai, kémiai és biológiai változások idéznek elő, el kell választani az apoptózistól, a programozott sejthaláltól, a genetikailag determinált öngyilkos folyamattól, melyek során azonban szabadgyökös mechanizmusok fontos szerepet játszanak[5].

Külső tényezők[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Élvezeti szerek, cigarettafüst és alkoholos befolyásoltság
  • Magas hőmérséklet – hőstressz
  • UV sugárzás – fertőtlenítés, napfény hatása
  • Ionizáló sugárzás – fertőtlenítés
  • Peszticidek, herbicidek és egyéb környezeti toxinok
  • Ózon
  • Szmog
  • Fémtoxikózisok (réz és a vas)
  • Megemelt, többszörösen telítetlen zsírsav-bevitel (egyidőben megnövelt mennyiségű antioxidáns-bevitel hiányában)
  • Glutation depléció
éhezés
metionin hiány
cisztein hiány
  • A-vitamin túladagolása

Gátolja az E-vitamin felszívódását és annak a májban történő raktározását

  • Akut vagy krónikus stressz hatások
pl.: hideg környezet vagy bezártság, immobilizáció hatására a gyökképző folyamatok intenzitása :fokozódik

Belső tényezők[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Fiziológiás folyamatok

endoperoxidok képződése arachidonsav kaszkád során
ion pumpa működésének zavara

  • Genetikai hatások

Szelekció hatására fokozott anyagcsere intenzitás (T4/T3 átalakulás → O2•↑) kerül előtérbe, ami fokozott mitokondriális oxidációval és ezzel fokozott szabadgyök-képződéssel jár együtt.

  • Fizikai terhelés

A fokozott izommunka fokozott oxigénfelvétellel jár, ami fokozott szabadgyök-képződést indukál.

Oxidatív stressz következményei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Nukleáris integritás és genom stabilitás normál és HGP sejtekben.
Metabolikus kölcsönhatásaik az astrocyták és neuronok között jelentősebb reakciókban.

Stresszfolyamatok növényekben[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Általánosságban elmondható, hogy minden stressz rendelkezik oxidatív komponenssel. A növényeket sokféle környezeti stresszhatás éri, amelyek közül az egyik legfontosabb a sóstressz, azon belül is a NaCl által okozott stressz, amely limitálja a növények növekedését, illetve csökkenti a termés mennyiségét. A különböző biotikus és abiotikus stresszorok hatására a növényekben különböző köztes és végtermékek jelenhetnek meg, amelyek az egyes biokémiai reakcióutak eltolódását eredményezhetik. Ezek közül az egyik leggyorsabban lejátszódó molekuláris szintű eltérést az oxidációs-redukciós állapot változása jelenti a szervezetben, amit összefoglaló néven oxidatív stressznek nevezünk. Az oxidatív stressz során indukálódik a plazmamembrán lokalizált NADPH-oxidáz enzim, amely működésének eredményeképpen szuperoxid gyökanion, ebből pedig különböző reaktív oxigénformák keletkeznek, melyek egymásba átalakulhatnak és nagy koncentrációban a növényi egyed pusztulásához vezethetnek. A stressz fogalmának meghatározására napjainkban is Selye János definíciója használható, amely szerint „az élő szervezetek valamennyi adaptációs reakciójának a stressz a foglalata, azaz a stressz egy fajlagos tünetcsoportban megnyilvánuló állapot, mely magában foglal minden nem-fajlagosan előidézett elváltozást egy biológiai rendszeren belül”[6]. A stresszor a külső környezet azon része, ami a stresszt okozza, élettani alkalmazkodást eredményez. A stresszor hatására a szervezetben lezajló tünetegyüttes a stressz szindróma, amely egymást követő folyamatok sorozata.

Stresszmentes állapotban minden növény úgynevezett standard rezisztenciával rendelkezik. Amikor a növényt stressz éri, csökken a vitalitás, az anyagcsere lebontó folyamatai dominálnak a felépítő jellegűek felett (Cannon-féle vészreakció), amely az ellenállás minimumának elérése, illetve túllépése esetén akut károsodáshoz vezethet. Amennyiben a növény rezisztencia-potenciálja lehetővé teszi, bekövetkezik a második fázis, a standard rezisztencia szintjének helyreállítása, majd növekedése, mely során fokozódik a növény ellenálló képessége, a növény ismét normális életműködést mutat. Abban az esetben, ha a növényt érő stresszhatás meghaladja a növény alkalmazkodó képességét, bekövetkezik a harmadik fázis: a kimerülés stádiuma, ami végső soron krónikus károsodáshoz, a növényi egyed pusztulásához vezethet.

''Lichtenthaler'' (1996.) a stressz fogalmát pontosította, szerinte minden olyan körülmény vagy anyag, ami kedvezőtlen hatással van a növények anyagcseréjére, növekedésére vagy fejlődésére, stressznek tekinthető. Növényi stresszhatást természetes vagy antropogén faktorok válthatnak ki.

Természetes és mesterséges stresszorok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Természetes stresszorokon belül is megkülönböztethetünk

  • biotikus (élő) faktorok

rovarok, patogének, elicitorok

  • abiotikus (élettelen) faktorok

szárazság, alacsony hőmérséklet, sóstressz

Sóstressz[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A másodlagos folyamatok között másik fontos elem az oxidatív stressz kialakulása, ami az abiotikus stresszorok nem-specifikus hatásaként jelentkezik, és melynek során reaktív oxigénformák (ROS) alakulhatnak ki, amelyek a továbbiakban egymásba átalakulhatnak. A membránokat, nukleinsavakat, fehérjéket degradáló és inaktiváló ROS eltávolítása a sikeres akklimatizáció egyik legfontosabb feltétele. A membránlipidek peroxidációját, a proteinek oxidációját, az enzimgátlást, valamint a DNS és az RNS károsodását okozó, a kioltó mechanizmusokat túllépő oxidatív stressz programozott sejthalálhoz vezet. A sóstressz egyik közvetlen hatása a gyökér merisztematikus régiójában a sejtek elhalása. Arabidopsis növények gyökércsúcsában a sóstressz programozott sejthalált (PCD-t) okozott, és ugyancsak kimutatható volt a ROS által generált PCD dohány protoplasztokban [7].

A sóstressz világszerte az egyik legjelentősebb stresszféleség, a mezőgazdasági termelés egyik limitáló tényezője, ami a növényekben felborítja a szövetek ionhomeosztázisát és hiperozmotikus stresszt okoz. A paradicsom nagyüzemi termelése gyakran óriási üvegházakban, talaj nélküli kultúrákban történik. Ezek a növények sokszor érzékenyebbek a különböző abiotikus (pl. sóstressz) és biotikus stresszhatásokra, mint a hasonló korú, talajban növekvő növények. A paradicsomtermelő országok közül egyes helyeken, pl. Spanyolországban és Izraelben, sokszor magas sótartalmú öntözővíz áll rendelkezésre. Ezért a paradicsom sóstressz rezisztenciájának fokozására komoly összegeket fordítanak. A sótolerancia eléréséhez az egyik lehetséges megoldást a termesztett növények védekező mechanizmusainak kémiai előkezeléssel történő indukálása jelentheti. Ilyen lehet a szalicilsavval (SA) történő exogén előkezelés[8].

Erős és gyenge stresszorok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Hatás erősség alapján a növényt érő stressz lehet gyenge vagy erős stressz. A gyenge stressz aktiválhatja a sejtanyagcserét, hatását részben kompenzálja az akklimatizáció, az adaptáció, illetve a különböző javító mechanizmusok. A növényekre ilyen módon ható stimulatív stresszt eustressznek nevezzük. Ilyen a hatása például egyes anyagcsere gátlószereknek (pl. herbicideknek), amelyek alacsony koncentrációban serkentő hatásúak, míg nagyobb koncentrációban károsítják a sejtanyagcsere folyamatokat és végsősoron öregedést, programozott sejthalált (PCD) indukálnak. Az ilyen anyagok növénykárosító hatása a diszstressz. Az eustressz és a diszstressz között az átmenet folytonosnak tekinthető, és a kiváltó tényező koncentrációjával van kapcsolatban. Az erős stressz jelentős károkat okoz, ami végső soron a növényi egyed halálához is vezethet.

Stresszfolyamatok emlősökben[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Sejtkárosodás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • GSH hiány
  • Intracelluláris szabad vas növekedése
Membrán peroxidáció és sérülés → Vas ion kijutása a környező szövetekbe, a környező sejtek
károsodása
DNS, fehérjék, lipidek károsodása
  • Lipid-károsodás
Megnövekedett lipidperoxidáció → membránperoxidáció → membránsérülés → Vasion kijutása a környező szövetekbe → a környező sejtek károsodása → szívbetegségek, artheriosclerosis
  • DNS-károsodás
Poly(ADP)ribóz-polimeráz aktiváció → NAD(H) hiány → ATP szintézis gátlása → Citoszkeletális
károsodás
  • Fehérje károsodás
GSH hiány
Citoszkeletális károsodás
ATP szintézis gátlása → Citoszkeletális károsodás
Intacelluláris Ca emelkedése → ATP szintézis gátlása → Vas ion kijutása a környező szövetekbe, a környező sejtek károsodása → Neurodegeneratív kórképek.
Intacelluláris Ca emelkedése → Membrán peroxidáció és sérülés → Vas ion kijutása a környező szövetekbe, a környező sejtek károsodása

Génaktiváció[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Vírusreplikáció (HÍV-1)

Fokozott sejtproliferáció[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Daganatok kialakulása

Adaptáció[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az élő szervezet védekezésének felerősödése a várható káros hatások kiküszöbölésére. A szalicilsav (SA) növényekben koncentrációtól függően oxidatív stresszt indukálhat. Az oxidatív stressz során keletkező reaktív oxigénformák koncentrációtól függően determinálhatják a növények állapotát: elősegíthetik az akklimatizációs folyamatokat, vagy részt vehetnek a programozott sejthalál (PCD) kialakulásában. A SA ugyanakkor indukálhatja a NO szintézisét is, mely molekula szintén lehet toxikus, vagy védő hatású. Rövid távon a 10-3 M-os SA jelentősen növelte a növények levelének H2O2 tartalmát, valamint a gyökerek ROS és NO szintjét, és ezzel párhuzamosan csökkentette az apikális gyökérsejtek életképességét. Hosszú távon, az „edződés” alatt, a 10-4 M-os SA emelte az apikális gyökérsejtek ROS szintjét, a NO produkcióban azonban az előkezelés végére nem különböztek egymástól a kontroll és az előkezelt növények. Sókezelés hatására jelentősen megemelkedett a szövetek ROS (H2O2) és NO produkciója, az előkezelt növények, különösen a 10-4M-os esetében azonban mind a NO, mind a H2O2 tartalomban a kontroll növényekéhez hasonló mérhető.

Sejthalál[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Peroxinitrit reakciói, amelyek akár apoptotikus vagy nekrotikus sejthalálhoz vezetnek. A sejtpusztulás stressz-indukált ion-deregulációját, vagy szabadgyökös folyamatait, melyet fizikai, kémiai és biológiai változások idéznek elő, el kell választani az apoptózistól, a programozott sejthaláltól, a genetikailag determinált öngyilkos folyamattól, melyek során azonban a szabadgyökös mechanizmusok is jelentősek[9].
MCF-7 sejteket expresszáló kalcium szonda. Calpain és a reaktív oxigén célpontok a mitokondriális permeabilitáción és a kaszpáz felvevők.

Apoptózis, Nekrózis

Sejtöregedés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

osztódásigátlás

Poli (ADP ribóz)-polimeráz enzim szerepe[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Fiziológiás állapotokban a poli (ADP-ribolizáció) szerepet játszik a DNS helyreállításban és a genom stabilitásának megőrzésében, a sejt túlélésében, a sejtosztódásban és differenciálódásban is. A poli (ADP-ribóz)-polimeráz-1 (PARP-1) a DNS kötő enzimek PARP családjának tagja, más PARP izoenzimekkel együtt, a sejtmagban és a mitokondriumban helyezkedik el számos sejttípusban, a szívizomsejteket is beleértve.

A PARP-1 enzim három doménből áll: DNS kötő, automodifikációs és NAD+ kötő doménből . Az aktivált PARP a NAD+-ot hasítja, nikotinamid és ADP-ribóz jön létre. A PARP ADP-ribózt polimerizál a sejtmagban lévő fehérjékre, hisztonokra, transzkripciós faktorokra és a PARP enzimre magára[10]. A PARP enzim számos transzkripciós faktor működését is befolyásolja, a nukleáris faktor κB mediálta transzkripció elősegítésével, aminek központi szerepe van pl. a gyulladásos citokinek, kemokinek, adhéziós molekulák, gyulladásos mediátorok expressziójában [11].

PARP túlaktivációja[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A sejt túlélését veszélyezteti, mert a sejt NAD+-raktárait elfogyasztja, a célfehérjéken az ADP-ribóz láncot meghosszabbítja. Mivel a NAD+ jelenléte a mitokondriális elektron transzporthoz elengedhetetlen, a NAD+ elhasználásával a következményes ATP-hiány sejthalálhoz vezet. Az oxigén és nitrogén szabadgyökök és a sejtmagon belüli Ca2+ felhalmozódás megnöveli a PARP aktivitását. A DNS egyes szál törés elengedhetetlenül szükséges elindítója a PARP-aktivációnak. A peroxinitrit egy labilis, toxikus molekula, ami a szuperoxid és a nitrogén-monoxid reakciója során jön létre. A peroxinitrit és az aktív hidroxilgyök felelős a DNS egyes szál törésért. Környezeti toxikus anyagok, genotoxikus, vagy citotoxikus drogok és az ionizáló sugárzás, valamint nitrogén-monoxid és szuperoxid anion keletkezésével járó folyamatok a kiváltói a DNS szál törésnek [12].

PARP inhibitorok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A PARP gén hiányos egerek vizsgálatával kimutatták, hogy a PARP túlműködése számos oxidatív stressz mediálta kórfolyamatban részt vesz: szívizom ischaemia, reperfusios károsodás, gyulladás, diabetes mellitus, diabetes okozta cardiovascularis betegségek, keringési shock, stroke, szívhipertófia, szívelégtelenség, traumás központi idegrendszeri károsodás, arthritis, colitis, allergiás encefalomyelitis és a gyulladás számos más formájában[13].

Biológiai védelem az oxidatív stresszel szemben[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az oxidatív stressz halálos is lehet az élő szervezet számára. Ismert, hogy a károsodások elhárítása érdekében, az aerob szervezetek az evolúció során elsajátították az antioxidáns védekező és a károsodásokat kijavító mechanizmusokat. Az antioxidáns védekező rendszer az antioxidáns enzimekből és a biológiai antioxidánsokból áll. Ennek értelmében enzimatikus és nem enzimatikus védekező rendszereket különböztetünk meg.

Védekező antioxidáns enzimek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Szuperoxid diszmutáz CuZn-SOD, Ec-SOD, Mn-SOD, Fe-SOD,
  • Kataláz (CAT)p
  • Glutation peroxidáz (GPX)c

Antioxidánsok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A biológiai (nem enzimatikus) antioxidánsok vízben oldódó és zsírban oldódó antioxidánsok. Vízben oldódó antioxidánsok a redukált glutation, aszkorbinsav, húgysav; a zsíroldékony antioxidánsok közé tartozik az E-vitamin, ubiquinolok és a karotinoidok. Másik módja az antioxidánsok felosztásának aszerint történik, hogy melyek azok amelyek a szervezetben szintetizálódnak oxidatív stressz hatására. Az antioxidáns enzimek és a glutation (GSH) ide tartoznak. A másik kategóriába azok az antioxidánsok tartoznak, mint például az antioxidáns vitaminok, amelyek nem termelődnek a szervezetben így nem is indukálhatók, a táplálékkal kell felvenni őket. Az antioxidánsok a szabadgyökökkel történő reakció során oxidálódnak, míg a gyökök redukálódnak.

  • E-vitaminanalógok
  • C-vitamin
  • Karotinoidok
  • Redukált glutation (GSH)c

Oxidatív stressz kimutatása, mérése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A stressz következményeit csak későn érzékeli az élő szervezet, ezért speciális vizsgálatokkal történő kimutatása rendkívül fontos, mellyel a napi stresszhatások káros következményeire még időben figyelmeztet. Az oxidatív stresszt vizsgálhatjuk közvetett módon, a védelem oldaláról, az antioxidáns hatású komponensek mérésével vagy a támadás oldaláról közvetlenül az oxidált metabolitok mérése révén, vagy a két módszer kombinációjával[14]. Számos in vitro meghatározás áll rendelkezésre a reaktív oxigén vagy nitrogén gyökök kimutatására. A reaktív oxigén és nitrogén gyökök in vitro elektron spin rezonanciával (ami a párosítatlan elektront detektálja) vagy kemilumineszcenciával mérhetőek, de ezeknek a direkt módszereknek a laboratóriumi alkalmazása nehézségekbe ütközik a módszerek költségessége, valamint a szabadgyökök instabilitása miatt. A szabadgyökök reaktívak, féléletidejük igen rövid, ezért rutin célból történő közvetlen mérésük általában nem végezhető a szövetekben, sejtekben és testfolyadékokban. A szabadgyökökkel történő reakció során átalakult molekulák számos esetben sokkal stabilabbak, mint maguk a szabadgyökök, így pl. a stabil metabolitjaik (nitrát, nitrit) vagy a károsított lipid, fehérje vagy nukleinsav termékek mutathatók ki nagyobb biztonsággal[15].

Az oxidatív stressz mérésének fontossága[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az élő szervezetben a belégzett oxigénből folyamatosan képződnek szabadgyökök, melyek nélkül nincs élet, viszont ha semlegesítésük nem megfelelő, akkor betegségek kialakulását okozhatják. A szabadgyökök semlegesítéséről egészséges szervezetben az antioxidánsok (speciális enzimek, vitaminok, fehérjék) gondoskodnak, biztosítva egy egyensúlyi állapotot a képződő aktív gyökök és a belső védelmi rendszer között. Kóros állapotokban (akut és krónikus szív- és érrendszeri betegségek, autoimmun betegségek, rosszindulatú daganatok, mozgásszervi- és idegrendszeri elváltozások) lényegesen intenzívebb a gyök képződés és csökken az antioxidáns védelem kapacitása. A betegségek kialakulását megelőzően már fiatal korban olyan változások mehetnek végbe a szervezetben, erős fizikai illetve szellemi megterhelés eredményeként, melynek során a sejtek védettsége jelentősen csökken és kialakul az oxidatív stressz.

Prooxidáns markerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Lipidperoxidációs aktivitás meghatározása plazmából[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A sejtmembránokat alkotó lipidek peroxidálódása káros folyamat, mert ennek következménye a membrán átjárhatóságának növekedése, a membránhoz kötött receptorok, enzimek inaktiválódása és így a sejtintegritás károsodása [16]. A lipid peroxidokat sokszor alkalmazzák az oxidatív stressz biomarkereként, így pl. a malondialdehidet (MDA), 4-hidroxi-2-nonenalt, az izoprosztánokat. Ezek a termékek másodlagos citotoxikus messengerként ott is maradnak a szövetekben, és további károsodásokat idézhetnek elő[17].
Tiobarbitursav reaktív termékek. MDA normál érték: < 100 nmol/ml

Hidrogén-peroxid, alkoxyl és peroxyl gyökök meghatározása plazmából[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

d-ROMs

- normál érték: < 320 CARR U
- enyhe oxidatív stressz: 320-340 CARR U
- középsúlyos oxidatív stressz: 341-400 CARR U
- súlyos oxidatív stressz: 401-500 CARR U
- nagyon súlyos oxidatív stressz: > 501 CARR U

Izoprosztánok mérése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A plazmában és a vizeletben a legkevésbé invazív ex vivo módszer az oxidatív stressz mérésére betegekben . Az izoprosztánok nem-enzimatikus úton keletkezett lipidperoxidációs termékek. arachidonsavból, eikozapentaénsavból, dodekahexaénsavból, LDL-ből a foszfolipázok hasítják le, majd ürülnek a szabad izoprosztánok (8-izo-PGF2α) a vizelettel [18].

Oxidált nukleinsav származékok mérése[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Minden aminosav képes oxidálódni, a legérzékenyebbek az aromás aminosavak (fenilalanin, tirozin, triptofán, hisztidin) és a kéntartalmú aminosavak: a cisztein-cisztinné alakulhat (tioredoxin reduktáz visszaalakítja), a metioninból metionin szulfoxid lesz, amit a metionin szulfoxid reduktáz alakít vissza . Amikor a szabadgyökök a sejt DNS-hez kapcsolódnak, a DNS kettős spirál kigöngyölödik, bázispárok hibás leolvasása jöhet létre. Mutagén, teratogén, carcinogén hatásuk van. DNS-fehérje keresztkötések alakulnak ki, a DNS vázban törés jön létre, a dezoxiribóz-foszfát váz valamint a purin-pirimidin váz károsodik, a bázisok szabaddá válnak. Az oxidált nukleinsav származékokat (pl. 8 hidroxi 20 deoxi-guanozin) a következő laboratóriumi módszerekkel lehet kimutatni: pl. HPLC, gázkromatográfia, tömegspektrometria, folyadékkromatográfia, tandem tömegspektrometria. Az oxidált és a nem oxidált nukleinsavak koncentrációja között 6 nagyságrend a különbség [19]).

Advanced oxidation protein products (AOPP)[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Megfigyelték, hogy az AOPP plazma szintek szoros összefüggést mutattak a plazmában mért ditirozinnal, ami az oxidált fehérjék egyik fajtája és a pentozidinnel, azzal a markerrel, ami a fehérjék glikációját jelzi oxidatív stressz jelenléte esetén, viszont nem mutattak összefüggést a tiobarbitursav reaktív anyagokkal. Az AOPP szintek a kreatinin szintekkel is szoros összefüggést mutattak, a krónikus veseelégtelenség fennállása esetén az AOPP a betegség progresszióját is jelzi[20]. Az AOPP mérőmódszer elve, hogy in vitro körülmények között savas közegben a hozzáadott jód beépül a mintákban jelen lévő tirozin származékokba (ditirozin, pentozidin és karbonil) és ezáltal jelentősen nő a fényelnyelés 340 nm-en (Capeillere-Blandin C. és mtsai 2004). Emelkedett AOPP plazma szinteket mutattak ki a következő megbetegedésekben: HIV pozitív betegekben a monocita aktivációval arányosan, 17 hipoxiás koraszülöttekben , továbbá diabetes mellitus 1. és 2. típusában, koszorúérbetegségben, szisztémás szklerózisban, izomdisztrófiában, és reeclampsiában.

Antioxidáns markerek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Redukált glutation (GSH)[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Proteinhez kötött és szabad szulfhidril-csoport meghatározása.
GSH: normál érték: 600-800 nmol/ml

Totál antioxidáns kapacitás (TAS)[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az extracelluláris antioxidáns tartalom meghatározása a reakció során előállított stabil gyökkel szemben.
TAS normál érték: 1,4-1,7 mmol/l

Oxidatív stressz és betegségek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az oxidatív stressz szerepét több mint 100 betegségben, számos kórfolyamatban feltételezik[21].
Oxigén szabadgyök.

A szabad gyökök gyakorlatilag minden szervben okozhatnak károsodást, járulhatnak hozzá a betegségek kialakulásához. A szervezet speciális mechanizmusokkal rendelkezik a szabad gyökök semlegesítésére. Az életfontosságú folyamatok egyensúlya két esetben bomolhat meg: ha az antioxidáns rendszerek károsodnak, vagy pedig ha a szabad gyökök kórosan túltermelődnek. Szabad gyökök normális, egészséges szervezetben is termelődnek. A nitrogén-monoxid termelődését és élettanilag fontos szerepeit már ismertettem az előző részben. Ugyanakkor azt is fontos hangsúlyozni, hogy a normális sejtlégzés melléktermékeként viszonylag sok oxigéntartalmú gyök és oxidáns is keletkezik (pl. szuperoxid). A sejtlégzésben és a sejtek energiaraktárának, az ATP-nek a felépítésében és szinten tartásában a mitokondriumok játsszák a fő szerepet. Az oxidatív stressz szerepét több mint 100 betegségben, számos kórfolyamatban feltételezik[21].

Apoptózisban[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Immunreakció nincs

  • Sejtmag: kondenzáció, fragmentáció
  • Sejtalak és szerkezet: elkülönül a többi sejttől, „blebbing”, apoptotikus sejtek
  • Mitokondrium: duzzadás
  • Endoplazmás retikulum: szerkezet fellazulás
  • Citoszol: vakuolizáció
  • Plazmamembrán: mikrovillusok eltűnése
  • Sejtek zsugorodnak Sejtmag: kondenzáció, fragmentáció
  • Sejtalak és szerkezet: elkülönül a többi sejttől, „blebbing”, apoptotikus sejtek
  • Mitokondrium: duzzadás
  • Endoplazmás retikulum: szerkezet fellazulás
  • Citoszol: vakuolizáció
  • Plazmamembrán: mikrovillusok eltűnése
  • Sejtek zsugorodnak

Öregedés[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Öregedés az a kórélettani folyamat, amelynek során olyan változások felhalmozódásával jár együtt, mint a folyamatos funkcióvesztés, mely csökkenő fertilitással, növekvő mortalitással jár együtt. Esély: betegségre, halálra, rákra, szív- és érrendszeri betegségekre, immunrendszer működési zavaraira, agyi funkciók vesztésére, karakta kialakulására.

Modellkísérletekben a szabad gyökök túltermelésével hoznak összefüggésbe az öregedéssel járó elváltozásokat az időskori memóriavesztéstől kezdve a szív- és érrendszeri betegségekig és az érzékelésben (látásban, hallásban), illetve a szexuális aktivitásban bekövetkező változásokon át a haj őszüléséig és a bőr ráncosodásáig. a mitokondrium által felhasznált oxigén egy része szabad gyökké alakul, és évtizedek alatt bizonyos károsodások felgyülemlenek. Ennek az okoknak többek között az öregedés folyamatában van szerepük: idősebb állatok vagy idős, egészséges emberek sejtjeiben kimutatható az antioxidáns rendszerek gyengülése, valamint a különféle, szabad gyökök és oxidánsok által kialakított fehérje-, zsírsav- és DNS-elváltozások.

Állatokban a szabad gyökök kiiktatása az élettartam meghosszabbításához vezet. Nagy visszhangot váltottak ki azok a kísérletek, amelyekben a C. elegans nevű féregfajta életét meg lehetett hosszabbítani azáltal, ha a táptalajba nagy mennyiségű antioxidánst kevertek, vagy ha genetikailag túltermeltették benne a szuperoxid-dizmutáz és a kataláz enzimeket, amelyek az oxigén eredetű szabad gyököket és oxidánsokat hivatottak semlegesíteni[22].

Tünetei[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  • Külön alszol a fogaidtól.
  • Csak a második próbálkozásra tudsz kikelni a fotelból (öregkori gyengeség).
  • Jóval hosszabb idő alatt pihened ki magad, mint amennyi idő alatt elfáradtál.
  • Emlékezeted rövidül, panaszaid hosszabbodnak.
  • Csak ülsz a hintaszékben, de nem tudod beindítani.
  • Két órán át keresed a szemüvegedet, miközben a fejeden van.
  • Belemélyíted a fogaidat a húsba, és azok ott maradnak.
  • Végre összeszeded a gondolataidat, de akkor meg a tested esik szét.

Táplálkozás, szénhidrátok[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Emberi vizsgálatok is részben alátámasztanak, hogy minél kevesebbet eszünk (vagy legalábbis minél soványabbak vagyunk), annál tovább élünk. Azok az egerek, amelyek kevesebb szénhidrátot kaptak a tápjukban (amellett, hogy azért vitaminokkal, nyomelemekkel és ásványi anyagokkal kellőképpen el voltak látva), mint a szomszédos ketrecben levő társaik (akik viszont annyit ehettek, amennyit csak akartak), lényegesen tovább éltek. Frissebb, majmokban végzett kísérletek is hasonló hatást mutatnak. Feltehetőleg mindez azzal kapcsolatos, hogy a bevitt szénhidrát mennyisége arányos a mitokondriumok működésének aktivitásával (vagy hatásfokával), és a túlzott ételfogyasztás a mitokondriumok működésének fokozódásával és fokozottabb gyöktermeléssel jár.

DNS károsodás kapcsolata a tumorképződéssel[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Fertőzések[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Antimikróbiális hatás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az oxigén eredetű szabad gyököket a szervezet arra használja, hogy elpusztítson velük a szervezetbe behatoló káros mikroorganizmusokat. A fehérvérsejtek odasietnek a behatoló mikroorganizmusokhoz és hirtelen nagy mennyiségű oxidánst, szabad gyököket és más reaktív vegyületeket szabadítanak fel a célsejt szomszédságában (oxidatív burst) amely a célsejtet megöli, de sokszor a fehérvérsejt sem éli túl a folyamatot. Az egyik sejtkárosító vegyület, amelyet a fehérvérsejtek termelnek, nem más, mint a hipoklórossav, amely kémiailag megegyezik a hipóval, ezzel a közismert fertőtlenítésre használt kémiai anyaggal.

Egy másik, lényeges sejtkárosító szabad gyök, amelyet a fehérvérsejtek termelnek, a szuperoxid gyök. A fehérvérsejtekben (pontosabban annak egyik fajtájában, a neutrofil granulocitában) a szuperoxid termelésére egy speciális enzim szolgál, amelyet NADPH-oxidáznak hívunk. A neutrofilek szuperoxidtermelésének fontos szerepe van a behatoló baktériumok elleni küzdelemben, amit az is bizonyít, hogy van egy ritka örökletes betegség (krónikus granulomatózus betegség, minden félmillió emberből egy esetben), amelyben a NADPH-oxidáz egyik alegysége hiányzik, és ezért e betegek fehérvérsejtjei képtelenek szuperoxid gyök termelésére. Az ilyen betegekben a baktériumok és gombák elleni védekezés legyengül, és emiatt visszatérő, sorozatos fertőzések alakulnak ki, amelyek súlyosak, esetenként halálosak is lehetnek.

Szepszis[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szepszis szó a „rothadás” vagy „rothadást előidéző” kifejezések görög megfelelőjéből „sapios” származtatható. A szepszis, az immunrendszer szisztémás válasza a szövetekbe betörő mikroorganizmusok ellen, egy olyan tünet együttes, mely fertőzés következménye és bizonyos célszervek károsodását idézi elő távol az infekció kiindulópontjától. A hosszú évtizedekre visszanyúló intenzív kutatás ellenére a szepszis ma is az egyik leggyakoribb halálok 750,000 esetszámmal évente, csak az USA-ban, melyből 215,000 halállal végződik. A szepszis a harmadik vezető halálozási ok a fejlett társadalmakban, mely előfordulása az akut miokardiális infarktuséval említhető együtt. S bár rengeteg hatásos antibiotikum áll rendelkezésünkre a terápiához, a szepszis továbbra is vélhetően a vezető halálozási okok egyike marad, mert bár ezek a vegyületek képesek a fertőző baktériumok eliminálására, ugyanakkor képtelenek a szisztémás gyulladásos folyamatok kontrollálására.

Az inflammatórikus citokinek felszabadulása mellett az oxidatív stressz is része a szeptikus sokk patomechanizmusának. A szepszisben több ismert szabadgyök termelő enzim expressziója megnövekszik, mint a ciklooxigenáz-2 (COX-2), ami szuperoxidot (O2•–) termel, mely egy reaktív oxigén származék (ROS), vagy az indukálható NO szintáz (iNOS), ami nitrogén-monoxidot termel (NO•), mely egy reaktív nitrogén származék (RNS). Az oxidatív stressz kitüntetett szerepet játszik több különböző megbetegedés patogenezisében, mint a neurodegeneratív Alzheimer-kór vagy a szepszis, szeptikus sokk. Ezekben a betegségekben az oxigén és nitrogén tartalmú gyökök magas koncentrációja a sejt metabolizmusának felborulásához vezethet, azáltal, hogy fontos fehérjéket, lipideket, DNS és RNS molekulákat károsítja. Emellett a reaktív oxigén és nitrogén gyökök (RONS) aktiválják a már jól ismert gyulladásos transzkripciós faktort az NF-κB-t, amely kiemelkedő szerepet játszik a szeptikussokk kifejlődésében is.

Cardiovasculáris megbetegedések[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A cardiovascularis betegségek jelentős hányadában kialakulásuk hátterében az atherosclerosis és a hypertensio áll. Ezekben a kórfolyamatokban fontos szerepe van a szabadgyököknek, mint ahogy a szív-és érrendszeri betegség rizikófaktorai (diabetes, elhízás, dohányzás) is fokozott szabadgyök képződéssel járnak.

A pericardialis folyadék[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szívizomsejtek által termelt kardioaktív anyagok a szívet körülvevő folyadékba is bekerülnek és paracrin módon visszahatnak magukra a szívizomsejtekre. A pericardialis folyadékban egyes vazoaktív anyagok koncentrációja a plazmaszintek többszörösét is meghaladhatja. Az a tény, hogy a pericardialis folyadék összeköttetésben áll a myocardialis intestitialis folyadéktérrel, a biokémiai vizsgálatok számára a myocardium lokális viszonyainak megértése tekintetében nagyobb teret adhat, mint a perifériás plazma. Az oxidatív stressz szempontjából az izoprosztánokat vizsgálták szívelégtelenségben a pericardialis folyadékban: a 8-izoprosztán (8-izo PGF2a) szintek, a NYHA stádiumok, valamint az echokardiográfiás adatok, és a szívelégtelenség súlyossága között találtak összefüggést[23].

Atherosclerosis[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A kórfolyamat meghatározó kezdeti lépése az oxidált LDL molekula átjutása az endotheliumon keresztül az érfalba. Ez általában az endothel sérülés helyén következik be, amit okozhat az oxidált LDL molekula maga vagy kémiai hatások, fertőzés. Az oxidált LDL kialakulása ROS jelenlétében, megváltoztatja az LDL biokémiai tulajdonságait, elősegíti a makrofágokhoz való csatlakozást és az LDL makrofágok általi bekebelezését. A gyulladásos sejtek az érfalba jutnak be, a továbbiakban mieloperoxidázt bocsátanak ki, ami tovább fokozza a ROS termelődését. A subendothelialis mátrix tovább károsodik olyan proteázoktól, amelyeket az ér mediájából odavándorolt simaizomsejtek termelnek. Ez a vándorlás az egyik kulcs eleme az érelmeszesedésnek. A migrációban szerepet tulajdonítanak a ROS-nak: a vérlemezkékből felszabaduló növekedési faktor kemotaktikus hatását a kataláz túltemelés csökkentette. A gyulladásos sejtek infiltrációja, az ér simaizomsejtek vándorlása, az oxidált LDL lerakódása vezet a zsíros csíkok és az elmeszesedő plakkok kialakulásához. A túltermelődött ROS az endothelsejtekben apoptózist indít el és az érlumenben fokozódik a trombóziskészség. A kórosan működő endotheliális sejtek felszínére számos adhéziós molekula helyeződik ki (intracelluláris, vaszkuláris adhéziós molekula-1, ICAM, VCAM), ami növeli a gyulladásos sejtek kötődését. A malondialdehid és a fehérjék reakcióját figyelték meg érelmeszesedésben, ami a szívbetegségek és a stroke közös kórokai között szerepel. A károsodott, apoptotikus endotheliumhoz kötődő gyulladásos sejtek az endothelium alatti rétegekbe vándorolnak, ahol az LDL kristályok jelenlétében az ér simaizomsejtekkel és fibroblasztokkal együtt beindul az érelmeszesedés. A nitrogén-monoxid (NO) szabadgyöknek kulcs szerepe van a vazodilatációban. A szuperoxid anion gyorsan reagál az NO-val és peroxinitrit (ONOO-) képződik. Az egészséges artéria falban egyensúlyban van az NO és az O2-képződése, de a megnövekedett oxidatív stressz csökkenti az NO biológiai hozzáférhetőségét. Az érfalban, beleértve az érendotheliumot, (különösen az atherosclerotikus léziókban) a szuperoxid anion forrásai a sejtek (fibroblasztok, limfociták, fagociták) és enzimek (xantin oxidáz, az endothelialis nitrogén monoxid szintáz) (Souza HP és mtsai 2003). A NAD(P)H oxidáznak kiemelt szerepe van a O2- temelésben és a hypertensio kialakulásában (Zalba G és mtsai 2001). Koleszterindús diéta során kialakult érelmeszesedés okai között a xantin-oxidáz indukálta oxidatív stresszt írták le (Ohara Y és mtsai 1993). Az endothelium függő érrelaxáló faktor (nitrogén monoxid NO) érellazító hatása csökkent hypertensioban az NO megnövekedett lebontása miatt (Busse R, Fleming I 1996). Az érelmeszesedés rizikófaktorai, mint hypertensio, cukorbetegség, dohányzás ROS túlprodukcióval járnak az endothelsejtekben. A nyíróerő növekedésére, a magas vércukorszintre, a TNF α-ra, az angiotenzin II-re adott válasz eredményeként az oxidatív stressz miatt károsodott endothelsejtekben az NO termelődése csökken, és ezért csökken az endothelium függő érrelaxáció is (Taniyama Y, Griendling KKP 2003).

PARP enzim sejtkárosító szerepe[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

PARP enzim hiánya vagy ahol a PARP enzim működését gátolják megfelelő gátlószerrel, védettséget élveznek a szívinfarktus vagy az agyvérzés kísérletes modelljeiben. PARP-gátló gyógyszerjelöltek jelenleg emberi kipróbálásban vannak.

Reperfusios károsodásokban[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ischaemia és reperfúzió során azonban jelentős mértékben fokozódik a szabad gyök-képződés, amelynek hatására lipid-peroxidáció, protein- és nukleinsav-károsodás jöhet létre, ugyanis nem állnak kellő mennyiségben rendelkezésre az eliminációt végző enzimek és antioxidánsok. Az agy egyes régióiban nem egyenletes sem a reaktív oxigénspeciesek képződése, sem azok semlegesítése. Ezzel is magyarázható, hogy a központi idegrendszerben különösen sérülékeny területek is találhatók. Kísérletes bizonyítékok szerint a rövid ischaemiás periódusok a reaktív oxigénspeciesek eliminálásában szerepet játszó enzimek indukcióját eredményezik.

Nagyon érdekes folyamat még az úgynevezett iszkémiás prekondícionálás. E folyamat során bizonyos szerveket (pl. a szívet) ellátó koszorúsereket többször, rövidebb ideig leszorítottak, és megfigyelték, hogy a rövid leszorítások (amelyeknek önmagukban nem voltak káros hatása) védelmet biztosítottak a későbbi hosszabb vérellátásbeli zavar (vagyis a szívinfarktus) ellen. Ezt a mechanizmust emberi szívműtéteknél is sikerrel lehetett hasznosítani. A prekondícionálás sejtes mechanizmusai nem tisztázottak minden részletükben, de feltehetőleg részben itt is arról van szó, hogy a korai, kisfokú szabad gyök károsodásra az érintett szerv sejtjeinek antioxidáns védekező adaptációja indul be.

A reaktív oxigéngyökök alapvető szerepet játszanak számos neurológiai kórfolyamat, köztük az ischaemiás agykárosodás kialakulásában. Fokális vagy globális ischaemia során az elégtelen vérellátás következtében csökken az egyes régiók – vagy a teljes agy – oxigenizációja. A spontán vagy thrombolysist követő reperfúzió során jelentősen megemelkedik a szöveti oxigénellátás, amelynek hatására oxidációs reakciók sora indul meg mind a citoplazmában, mind az intracelluláris organellumokban, különösen a mitochondriumokban. Az agyi ischaemia és reperfúzió során keletkező szabadgyökök vascularis és neuronalis diszfunkciók kialakulásához vezetnek.

Anyagcsere betegségek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Diabetes mellitus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Emberkísérletek is részben bizonyították, hogy minél kevesebbet eszünk (vagy legalábbis minél soványabbak vagyunk), annál tovább élünk. Azok az egerek, amelyek kevesebb szénhidrátot kaptak a táplálékukba (amellett, hogy azért vitaminokkal, nyomelemekkel és ásványi anyagokkal kellőképpen el voltak látva), mint a szomszédos ketrecben levő társaik (akik viszont annyit ehettek, amennyit csak akartak), lényegesen tovább éltek. Majmokon végzett kutatások is hasonló hatást mutatnak. Feltehetőleg mindez azzal kapcsolatos, hogy a bevitt szénhidrát mennyisége arányos a mitokondriumok működésének aktivitásával (vagy hatásfokával), és a túlzott ételfogyasztás a mitokondriumok működésének fokozódásával és fokozottabb gyöktermeléssel jár.

Ilyen szempontból a cukorbetegség során az emelkedett sejten kívüli cukorszint is a mitokondriális oxidánsok termelést fokozó hatással jár, és ezért nem meglepő, hogy az öregedés, valamint a cukorbetegség szív- és érrendszeri tünetei meglepően hasonlóak egymáshoz (vagyis a cukorbetegség mintegy felgyorsítja az öregedés folyamatát a szív- és érrendszerben). Ezzel szemben csökkentetett szénhidrátbevitel (amelyet kalorikus restrikciónak is nevezünk) hatására a mitokondriumok működésének csökkenése (és ezáltal a csökkent szabad gyök termelés, amely az élettartam meghosszabbításához vezethet.

Neurodegeneratív elváltozásokban[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az agy különösen érzékeny az oxidációs károsodásokra a nagy lipid tartalom miatt, mert kiemelkedően nagy a PUFA tartalom és gyenge antioxidáns védelemmel rendelkezik.

Autizmus[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az oxidatív károsodás az agyban bizonyított autizmusban. A paroxanáz I. hatása kimutatható autizmusban [24].

Alzheimer-kór[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Parkinson-kór[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A sejthalálhoz vezető Bermuda-háromszög károsodás Parkinson-kórban. Ismert kockázati tényezői a kezdeti Parkinson-kórnak (PD): környezeti (zöld), genetikai (lila), és az endogén (kék) okok.
Retinsav kezelés Parkinson-kórban. Dopaminerg apoptózis oxidatív stressz alatt Parkinson-kóros betegekben. Retinsavat potenciálisan a sejthalál megelőzésere alkalmazzák.

Sclerosis multiplex[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Gyulladás[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Ízületi gyulladások[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A pancreatitis és a gyulladásos bélbetegségek hátterében[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

A szemlencse- és retina-károsodások létrejöttében[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Releváns ontogenetikai (OG), biológiai folyamatokat azonosítottak a könnyben. A könnyben, a leginkább felülreprezentált csoportok szerint meghatározott OG biológiai folyamatok is, amelyek részt vesznek a szem védelmében. Ezek többek közt az immunreakciók, amelyek védenek a külső biotikus anyagokkal szemben, a sebzés válasz a véralvadás. Érdekes, hogy 18 felelős fehérjét azonosítottak az oxidatív stresszre adott válaszként.

A retina pigment epithel sejtjei különösen érzékenyek az oxidatív hatásokra, amelynek apoptózis a következménye.

Az asztma kialakulása[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Mérgezések[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Antioxidánsok szerepe az oxidatív stressz kialakulásának megelőzésében[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Az antioxidánsok, pl. a szuperoxid dizmutáz adása részlegesen visszaállította a csökkent endothelium függő relaxációt, az apoptózist és a protrombotikus állapotot is csökkentette. Vizsgálatok igazolták, hogy az N-acetilcisztein gátolta az adhéziós molekulák gén expresszióját [25]. Alacsony antioxidáns szinteket mértek szívbetegek plazmájában [26]. Koszorúér-betegségben C-vitamin adása helyreállította a csökkent endothelium függő érrelaxációt akkor, ha az ischaemia-reperfusios károsodás előtt adták be, utána nem védte ki a hatást[27]. A C–vitamin ugyancsak csökkentette az infarctus mértékét [28]. Szívelégtelenségben ROS forrás a sejtben a mitokondrium, a xantin-oxidáz, a NADPH oxidáz. Szuperoxid anion-képződik az oxigénből víz keletkezés során, aminek hatására megindul a citokróm c kiáramlás a mitokondriumból a citoplazmába. A végső lépés apoptotikus kaszkád beindítása lesz. Szívelégtelenségben szenvedő betegekben összefüggést találtak a szívelégtelenség klinikai stádiumai és az antioxidánsok és oxidánsok szintje között: A NYHA III. stádiumban lévő betegekben szignifikánsan alacsonyabb A vitamin, E vitamin és lutein szinteket, míg magasabb malondialdehid értékeket mértek, mint a NYHA II. állapotban lévő betegekben [29]. Iszkémiás szívbetegek pericardialis folyadéka F2 sejttenyészetben apoptózist indukált az oxidatív stresszre érzékeny p38 mitogén aktivált protein kináz úton keresztül [30].

Polifenolok, ferulsav és ferulaldehid[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Számtalan, a tradicionális medicinában alkalmazott, illetve egészséges ételekben előforduló vegyület, mint a rezveratrol, kurkumin vagy a proantocianidinek, antiinflammatórikus hatása miatt laboratóriumi és klinikai vizsgálatok tárgyát képezi. Mivel e vegyületek oldhatósága általában nem jó, így a kiváló farmakológiai hatás kifejtésének korlátja a szer alacsony biológiai hozzáférhetősége „bioavailability” lehet. Emellett több új tanulmány bizonyítja, hogy az egészséges ételekben és italokban (gyümölcs, zöldség, csokoládé vagy vörösbor) előforduló nagy molekulájú polifenolokat a bélflóra metabolizálja kisebb molekulájú fenolsavakká és fenolaldehidekké. Evvel erősítve a hipotézist, miszerint inkább, de legalábbis részben a polifenolok mikrobiális degradációs termékei felelősek az eredeti polifenolnak tulajdonított antiinflammatórikus hatásért. A ferulsav (FCA) és a ferulaldehid (FA) feltételezhetően ilyen bomlásterméke számtalan, az ételeinkben előforduló polifenolnak, miután magas koncentrációban mutatták ki a vizeletben vörösbor és csokoládé elfogyasztása után. Az FCA-ról pedig az irodalomból tudjuk, hogy hosszabb idő után is kimutatható a vérben, mint más antioxidánsok (pl.: C-vitamin) és a biológiai hozzáférhetősége is magasabb, mint bármely eddig vizsgált a táplálékainkban előforduló flavonoidnak vagy monofenolos vegyületnek. Az FCA és az FA a sikimát útvonalon keresztül képződik a növényi fenilalanin és tirozin metabolizmusban. A ferulsav (4-hidroxi-3-metoxi fahéjsav) a fahéjsavak csoportjába tartozik és hasonlóan a többi fahéjsavhoz kiváló antioxidáns. Ez az antioxidáns potenciál a molekula 3 szerkezeti egységének tulajdonítható. A metoxi és hidroxil csoport, mint elektron donáló csoport megtöri a gyökös láncreakciót, a C-C kettős kötés pedig befogja a szabad gyököket. Az FCA részben kiváló antioxidáns tulajdonságának köszönhetően terápiás hatásúnak bizonyult különböző megbetegedésekben, mint a rák, diabétesz, kardiovaszkuláris és neurodegeneratív rendellenességek. Emellett a szakirodalom beszámol a ferulsav és észtereinek gyulladáscsökkentő hatásáról, mely szerint csökkentik néhány gyulladásos mediátor expresszióját és biológiai hatását, mint a prosztaglandin E2, TNF-alfa és az iNOS, LPS-stimulálta sejtekben. Az FCA néhány hidrofób észteréről kiderült, hogy hatásosabban gátolják az iNOS fehérje expressziót LPS+IFNγ aktiválta RAW264.7 makrofág sejtekben, mint az eredeti vegyület. Bebizonyosodott, hogy a feruloil-mioinozitolok, szignifikánsan gátolják a ciclooxigenáz-2 promoter aktivitást a DLD-1, humán vastagbélrák sejtvonalon. Továbbá ismert tény, hogy az FCA dózisfüggően gátolja a MIP-2 fehérje expresszióját, LPS-stimulálta RAW264,7 sejtekben.

További információk[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez

http://bcs.whfreeman.com/lehninger/

  • Lehninger et al.: Principles of Biochemistry „ 4th ed (2005); W.H. Freeman ISBN 07167-4339-6
  • Garrett & Grisham: Biochemistry „ 2nd ed (1998); Saunders Coll. Publ.
  • Mathews et al.: Biochemistry „ 3rd ed (2000); Benjamin Cummings
  • Bálint Miklós: Molekuláris biológia I.-III. „ Műszaki kiadó (2000,2002)
  • Szerves kémia (nomenklatúra) I. Dr. Kucsman Árpád és Dr. Kajtár Márton (1980 Tankönyvkiadó Bp.)
  • Szerves kémia (nomenklatúra) II. Dr. Hollósi Miklós (1976 Tankönyvkiadó Bp.)
  • Szerves kémia I., II., III., IV., V.Dr. Kucsman Árpád (1976, ELTE, Tankönyvpótló kiadvány és az azt kiegészítő előadási ábragyűjtemény)
  • Organic Chemistry (7th edition)Graham Solomons and Craig Fryhle (2000 John Wiley and Sons, Inc. New York)
  • A Prime to Mechanism in Organic Chemistry Peter Sykes (1995 Longman Scientific and Technical)
  • Encyclopaedia of the History of Science, Technology, and Medicine in Non ...Helaine Selin Springer 2008.
  • The Discovery and Development of Healing Drugs Copyright © 2004 by Margery Facklam, Howard Facklam, and Facts On File
  • Pharmacology. H. P. Rang, M. Maureen Dale, James M. Ritter, Graeme Henderson, Rod J. Flower Elsevier Limited, Oxford, 2011.
  • Goodman & Gilman’ s Manual of Pharmacology and Therapeutics Copyright © 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Manufactured in the United States of America. Except as permitted under the United States Copyright Act of 1976, no part of this publication may be reproduced or distributed in any form or by any means, or stored in a database or retrieval system, without the prior written permission of the publisher.
  • Gupta VK, Sharma SK. Plants as natural antioxidants. Natural Product Radiance 2006; 5(4): 326-334.
  • Prakash A, Rigelhof F, Miller E. Antioxidant activity. http://www.medlabs.com/Downloads/Antiox_acti_.pdf
  • Quideau SP, et al. Plant polyphenols: chemical properties, biological activities, and synthesis. Angewandte Chemie Internatio-nal Edition 2011; 50(3): 586.
  • Halliwell B. Free radicals and antioxidants: updating a personal view. Nutr Rev 2012; 70(5): 257-65.
  • Antioxidáns hatású gyümölcsök és növények. http://www.antioxidans.lap.hu/antioxidans_hatasu_gyumolcsok_es_novenyek
  • ÁDÁM V. (2001): Orvosi biokémia. Budapest: Medicina Könyvkiadó Rt.
  • ASMUS K. D., BONIFACIC M. (2000): Free radical chemistry. In: Handbook of Oxidants and Antioxidants in Exercise. Sen C.K., Packer L., Hänninen O.P.(eds.), Elsevier
  • BELITZ H.D., GROSCH W., SCHIEBERLE R. (2007): Lehrbuch der lebensmittelchemie. Springer – Berlin.
  • Prof. dr. Dinya Zoltán A flavonoidok bemutatása, alkalmazási területei 2012 Flavon Max Klub

Kapcsolódó szócikkek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Források[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

Jegyzetek[szerkesztés | forrásszöveg szerkesztése]

  1. Halliwell-Gutteridge: Free Radicals in Biology and Medicine, Clarendon Press, London
  2. Redox mechanisms in hepatic chronic wound healing and fibrogenesis Erica Novo and Maurizio Parola* Address: Dipartimento di Medicina e Oncologia Sperimentale and Centro Interuniversitario di Fisiopatologia Epatica, Università degli Studi di Torino, Corso Raffaello 30, 10125 Torino, Italy Email: Maurizio Parola* - maurizio.parola@unito.itPublished: 13 October 2008 Fibrogenesis & Tissue Repair 2008, 1:5 doi:10.1186/1755-1536-1-5 Received: 28 February 2008 Accepted: 13 October 2008
  3. 1975-78-83: Fridovich I. – oxigén toxicitás szuperoxid elmélete: „Az in vivo keletkező szuperoxid gyök (O2-) fő szerepet játszik az oxigén toxicitásban”
  4. Matsuo M. and T. Kaneko. 2000. The chemistry of reactive oxygen specieses and related free radicals. In: Free Radicals in Exercise and Aging, Radák Zs. (ed.),Human Kinetics, Chapter 1. pp.1-34.
  5. (Polyak K. és mtsai 1997)
  6. Selye, 1956.
  7. (Huh és mtsai., 2002.(Lin és mtsai., 2006.)
  8. Paradicsom sóstressz akklimatizációjának javítása szalicilsav előkezeléssel: a reaktív oxigénformák és a nitrogén-monoxid szerepe Doktori (PhD) értekezés Gémes Katalin Témavezető: Dr. habil. Tari Irma Tanszékvezető egyetemi docens Biológia Doktori Iskola 2011.
  9. Polyak K. és mtsai 1997
  10. (Burkle A 2005)
  11. (Szabó G és mtsai 2004a, Virag L, Szabo C 2002)
  12. (Szabo Cs. 2003)
  13. (Virag L, Szabo C 2002)
  14. (Del Rio D. és mtsai 2002)
  15. (Zweier JL és mtsai 1987, Dalle-Donne I. és mtsai 2006)
  16. (Gutteridge JM. 1995)
  17. (Dalle-Donne I és mtsai 2006)
  18. (Mallat Z és mtsai 1998, Sakamoto H és mtsai 2002. Morrow JD 1990, 2005.)
  19. (Dean RT és mtsai 1997) (Del Rio D és mtsai 2002
  20. (Witko- Sarsat V. és mtsai 1996)
  21. ^ a b (Harrison D. és mtsai 2003)(Haidara MA. és mtsai 2006), (Moreira PI. és mtsai 2005), (Phillis JW és mtsai 2006), (Roebuck KA 1999), (Macdonald J. és mtsai 2003), (Marczin N és mtsai 2003), (Linton S és mtsai 2001), (Hare JM. 2001) (Amacher DE. 2006).
  22. mindentudas.hu/elodasok-cikkek/item/115-kamikáze-molekulák-a-szabadgyökök-befolyásolása-a-c-vitamintól-a-viagráig.html 4/7
  23. (Mallat Z és mtsai 1998)
  24. Autizmus Oxidatív stressz, gyulladás, immunológiai abnormitas, A Chauhan CRC PRESS 2010
  25. (Griendling KKP, FitzGerald GAM 2003)
  26. (Landmesser U és mtsai 2000, Mayer M 2000, Nojiri S és mtsai 2001, Krijgsman B és mtsai 2002, Hughes K és mtsai 2002)
  27. (Levin GN és mtsai 1996)
  28. Becker LB 2004
  29. (Polidori MC és mtsai 2002)
  30. (Fujita M és mtsai 2001)