Krónikus limfoid leukémia

A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Question book-new.svg
 Ehhez a szócikkhez további forrásmegjelölés szükséges az ellenőrizhetőség érdekében.
Ez önmagában nem minősíti a tartalmát: az is lehet, hogy minden állítása igaz. Segíts a szócikk fejlesztésében további megbízható források hozzáadásával.
B-sejtes krónikus limfocitás leukémia
Chronic lymphocytic leukemia.jpg
Chronicus lymphoid leukaemia perifériás vérkenetben.
Szinonimák Krónikus limfoid leukémia, CLL, B-CLL
Latinul Leukaemia lymphatica chronica
Angolul B-cell chronic lymphocytic leukemia
Osztályozás
BNO-10 C91.1
BNO-9 204.1
ICDO M9823/3
' ...
Epidemiológia
Incidencia
Világszerte 1-5,5/100,000 fő[1]
Leírás
Érintett szervek csontvelő, vér, nyirokcsomó, máj, lép
Főbb tünetek fáradékonyság, nyirokcsomóduzzanat, fertőzések, vérzékenység, fogyás, éjszakai izzadás, láz
Adatbázisok
OMIM 151400
DiseasesDB 2641
MedlinePlus 000532
eMedicine med/370 
MeSH D015451


A krónikus limfoid leukémia (CLL: chronicus lymphoid leukaemia) vagy más néven B-sejtes krónikus limfoid leukémia (B-CLL) egy limfoproliferatív betegség, a leggyakrabban előforduló felnőttkori leukémia típus[2], mely a B limfociták betegsége. CLL-ben egyetlen B-sejt DNS károsodás következtében kontrollálatlan osztódásnak indul, a képződött tumorsejtek felhalmozódnak a csontvelőben, a nyirokcsomókban, valamint a vérben, kiszorítva ezzel a normális vérsejteket.

A CLL alapvetően felnőttkori betegség, a betegek zöme 50 év feletti, többségük férfi. Ritkán fiatalabb korban is jelentkezhet.

Speciális formája a kis limfocitás limfóma (en: SLL, small lymphocytic lymphoma), mely a szövettani megjelenését és a sejtek immunfenotípusát tekintve megegyezik a CLL-el, de nem kíséri fehérvérűség, nincsenek tumorsejtek a vérben[3].

Tartalomjegyzék

Pathológiája[szerkesztés]

A CLL az érett B-sejtes non-Hodgkin limfoid neopláziák (NHL, non-Hodgkin limfóma) közé sorolható, az összes NHL kb. 7%-át teszi ki[4]. A betegségre a monoklonális limfocitózis jellemző, vagyis egyetlen tumoros B-sejt klónjainak felszaporodása a csontvelőben, vérben és a nyirokcsomókban. (SLL-ben csak ez utóbbiban.) Később a tumorsejtek megjelenhetnek a máj periportális tereiben illetve a lépben is, de egyéb szerv is érintett lehet (pl. a bőr)

CLL-es beteg vérkenete, benne számos limfocitával. A kenetben három Gumprecht-rög is látható.

Vérkenet[szerkesztés]

A vérben feltűnően sok kis limfocita látható, keskeny, bazofilan festődő citoplazmával, magjuk elsősorban heterokromatint tartalmaz, a sejtmagvacska rendszerint nem látható. A sejtek meglehetősen sérülékenyek, a kenet készítése közben gyakran szétpukkannak, maradványaikat Gumprecht-rögöknek nevezik. Ezek elmosott, bazofil festődésű képletek a kenetben.

Csontvelő[szerkesztés]

CLL-ben a csontvelő mindig érintett. Ennek kimutatásához csontvelőbiopsziára van szükség, amit általában a csípőlapátból nyernek (ez az ún. crista biopsia, latinul: biopsia medullae ossealis crista ossis ilei), egy erre kialakított speciális tűvel (Jamshidi-tű), helyi érzéstelenítésben. A mintavétel kíméletesebben, érzéstelenítés nélkül a szegycsontból is végezhető, amit szternumpunkciónak neveznek. Az így nyert szövetblokkból sejteket aspirálnak az immunfenotipizáló vizsgálatokhoz, majd végül szövettani feldolgozásra kerül.
A diagnózis kritériuma a csontvelő 30%-ot meghaladó limfocitás infiltrációja, amely jelentkezhet elszórtan (nodularisan), vagy érintheti diffúzan az egész csontvelőt. Utóbbi rosszabb prognózist jelent. A csontvelőben a prolimfociták aránya általában nem éri el a 2%-ot[3], ha ennél több, az rendszerint agresszívabb kórlefolyást, a p53 tumor szuppresszor gén mutációját valamint 12-es triszómiát jelezhet. A CLL egy speciális formájában 10%-ot meghaladó, de 55%-nál kevesebb prolimfocita található a csontvelőben, ezt a CLL prolimfocitás transzformációjának hívják (CLL/PL), ami súlyosabb, kezelésre rosszul reagáló altípus.

Nyirokcsomó[szerkesztés]

A megnagyobbodott nyirokcsomók vizsgálata fontos, mert segíthet elkülöníteni a CLL-t más limfoproliferatív kórképektől. A nyirokcsomók alapszerkezete elmosódott, benne zömmel érett limfociták láthatók. Közöttük elszórtan nagyobb sejtek csoportjából álló ún. áltüszők (pseudofolliculusok) találhatók. Ezek főleg prolimfocitákat tartalmaznak (közepes méretű sejtek, diszperz kromatinnal, jól kivehető sejtmagvacskával), valamint para-immunoblasztokat (nagy méretű, kerek magvú sejtek, diszperz kromatinnal és a sejtmag közepén elhelyezkedő eozinofil festődésű sejtmagvacskával). Sok az osztódó sejtalak, tulajdonképpen ezek tekinthetők a daganat osztódási területének (ún. proliferációs centrumának), itt képződnek az új tumorsejtek.

A sejtek immunfenotípusa[szerkesztés]

A diagnózist, illetve az egyéb leukémiáktól, limfómáktól való elkülönítést jelentősen megkönnyíti a sejtek immunfenotípusának ismerete, vagyis az, hogy milyen molekulák találhatóak a felszínükön, illetve a citoplazmájukban. Ezek vizsgálata immunológiai módszerekkel lehetséges, legelterjedtebben előzetes immunjelölést követően áramlási citométerrel történik.
A CLL-es sejtek az alábbi markerekre pozitívak: CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD43, CD79a, CD11c[5][6]. Negatívak CD10-re és ciklin D1-re, illetve típusos esetben FMC7-re és CD79b-re is[3]. Ezek közül kiemelt jelentőségű a CD5 és CD23 együttes expressziója, mely leginkább CLL-t valószínűsít.
A CLL-es sejtekre jellemző a monoklonalitás, ami azt jelenti, hogy minden kóros limfocita egyetlen B-sejt utódja. Ennek megfelelően azonos immunglobulin láncokat hordoznak (nehézláncból általában IgM-t, esetleg az IgM mellett IgD-t is, könnyűláncból λ-t vagy κ-t), bár ezeket a sejtfelszínükön csak gyengén expresszálják.

Genetikai eltérések[szerkesztés]

A CLL-es sejtekben nagy arányban mutathatók ki különböző genetikai aberrációk. Korábbi módszerekkel az esetek kb. 40-50%-ában[7] tudtak kimutatni kromoszóma eltéréseket, az új molekuláris biológiai módszerekkel ma már a sejtek kb. 80%-ában látható valamilyen genetikai hiba, ezen módszerek közül legjelentősebb a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH).
A leggyakoribb a 13-as kromoszóma hosszú karjának a deléciója (13q del), mely kb. 50%-ban kimutatható[3][8], és többnyire mutált immunglobulin nehéz lánchoz társul. Gyakori még a 11q deléció is, ez az esetek kb. 20%-ban fordul elő[8], a kórlefolyást kedvezőtlenül befolyásolja[9]. Kb. 15%-ban található 12-es triszómia[8], 5-7%-ban pedig 17p deléció[8]. Utóbbi a p53 tumor szuppresszor gént érinti, és rossz prognózist jelent.
Összességében a CLL-es betegek FISH vizsgálatával megbecsülhető a várható kórlefolyás és a betegség kezelésre adott válasza, ezáltal a vizsgálat eredménye nagyban befolyásolja a terápiát.

Tünetek, stádiumbeosztás[szerkesztés]

A betegek többsége tünetmentes a diagnózis felállításakor, a betegségre más okból végzett vérvétel kapcsán derül fény. Ilyenkor a vérben emelkedett a limfocitaszám, továbbá jellegzetesek a vérkenetben látható Gumprecht-rögök, melyek nem mások, mint a kenet készítése közben szétpukkant sejtek magjai. A betegség mindig érinti a csontvelőt, azonban az érintettség mértéke és típusa (vagy diffúzan az egész csontvelő beszűrt, vagy gócos infiltráció látható) fontos lehet magához a diagnózishoz, valamint a betegség lefolyásának megítéléséhez. Első tünetként nyirokcsomó duzzanat (lymphadenomegalia), később máj- és lép megnagyobbodás (hepatosplenomegalia) jelentkezik, majd a betegség előrehaladtával vérszegénység (anaemia), csökkent neutrophil granulocita és vérlemezke szám alakul ki (neutropenia és thrombocytopenia). A vérszegénység miatt a betegek fáradékonyak, míg az alacsony vérlemezke szám vérzékenységben nyilvánul meg, gyakoriak például a bőrön a zúzódások, véraláfutások. Károsodik az immunrendszer is, másodlagos immunhiány alakul ki, emiatt gyakoriak a fertőzések és egyéb daganatok is gyakrabban jelennek meg a CLL-es betegekben. Az immunhiány összetett mechanizmussal alakul ki, egyrészt csökken a szervezet antitest termelése, másrészt a sejtes immunválasz is károsodik.

A CLL-nek kétféle stádiumbeosztása terjedt el, ezek a Rai és a Binet-féle beosztás[10][11]. Korai stádiumban (Rai 0. és I. valamint Binet A) még nehéz megítélni a betegség várható lefolyását, ez azonban molekuláris genetikai vizsgálatokkal kiegészítve sokkal pontosabban megbecsülhető[9].

Rai stádium Klinikai tünetek
0. lymphocytosis a vérben >10.000/μl, a csontvelőben >30% lymphocyta
I. + lymphadenomegalia
II. + hepato/splenomegalia
III. + anaemia (haemoglobin <110g/l)
IV. + thrombocytopenia (thrombocyta <100.000/μl)
Binet stádium Klinikai tünetek
A nincs anaemia, se thrombocytopenia, <3 limfoid régió érintett
B nincs anaemia, se thrombocytopenia, 3 vagy több limfoid régió érintett
C anaemia (haemoglobin <100g/l) és/vagy thrombocytopenia (thrombocyta <100.000/μl)

Limfoid régiónak minősülnek a nyaki (cervicalis), hónalji (axillaris), lágyéki (inguinalis) nyirokcsomók, a máj és a lép[11][12].

Prognózis[szerkesztés]

A betegség lefolyása szempontjából két fő csoportot lehet elkülöníteni. Az egyik az ún. lassú progressziójú CLL, a másik pedig a gyors progressziójú forma[13]. A különbséget a tumort alkotó B-sejtek érettségi foka adja, vagyis az, hogy milyen B-sejtből indult ki a folyamat. Az agresszívebb formában éretlenebb B-limfocitákból alakul ki a CLL. Ezt igazolja, hogy az immunglobulin nehézlánc variábilis régója (IgVH gén) még nem mutált, szemben az érett limfocitákkal, ahol számos mutáció alakul ki ezen régióban[14]. A szomatikusan átrendezett immunglobulin génekkel rendelkező, de a variábilis régióban mutációkat nem hordozó sejtek feltehetőleg prefollicularis eredetű, éretlenebb B-limfociták.
Szintén a a CLL-es sejtek érettségére utal a CD38 (ciklikus ADP-ribóz-hidroláz enzim) pozitivitása, mely az éretlen B-sejtekre jellemző, ebből adódóan a beteg számára rossz prognosztikai jel.
A ZAP-70 molekula, amely alapvetően egy T-sejt jelátvitelben részt vevő tirozin-kináz, jelen lehet az éretlen CLL-es B-sejtekben, így ennek esetleges kimutatása is a gyors progressziójú, agresszívabb formára jellemző. A ZAP-70 pozitív esetekben gyakrabban jelennek meg másodlagos genetikai rendellenességek is[9].
A várható túlélést alapvetően meghatározza, hogy a fenti két altípus közül melyik alakult ki a betegnél, ezenkívül fontos a beteg általános állapota és a betegség stádiuma is. A várható átlagos túlélés az összes CLL-es betegre nézve kb. 10,7 év[15].

A betegek kb. 5%-ában a CLL átalakul gyorsan növekvő, agresszív diffúz nagy B-sejtes limfómává (Richter-szindróma), vagy prolimfocitás transzformáció (CLL/PL) következik be[16]. Mindkettő a betegség súlyosbodását jelenti, és ilyenkor a várható túlélés általában a kezelés ellenére sem haladja meg az 1 évet.

Kezelés[szerkesztés]

A terápia célja a tumoros sejtek visszaszorítása, a betegek túlélésének javítása és a panaszaik megszüntetése. Elsősorban kemoterápiás szerekkel és biológiai terápiával kezelik. Ezekkel a szerekkel a beteg tartósan tünet- és panaszmentessé tehető, gyógyuláshoz azonban nem vezetnek, a szerek elhagyásával a betegség kiújul. Jelenleg csak az allogén csontvelő transzplantáció eredményezhet teljes, maradandó gyógyulást, ennek halálozása azonban magas, mivel a CLL többnyire idős, rossz általános állapotú betegeket érint.
Azokat az egyébként tünetmentes betegeket, akikben a lassú progressziójú forma alakult ki általában nem kezelik, elegendő a rendszeres orvosi ellenőrzés annak megítélésére, hogy történt-e a betegség státuszában változás, mert súlyosbodás esetén meg kell kezdeni a kezelést.
A kezelés célja a teljes tünet- és panaszmentesség (ún. teljes remisszió) elérése és fenntartása. Ennek feltétele a normális vérkép, a szövettani vizsgálat alapján ép csontvelő, illetve az, hogy a betegnek ne legyen se nyirokcsomó-, se máj- vagy lépmegnagyobbodása.

Kemoterápiás szerek[szerkesztés]

Elsődleges kezelésként fludarabin jön számításba, rendszerint valamilyen alkiláló szerrel kombinálva (pl.: fludarabin + cyclophosphamid[17]). A chlorambucil, mint alkiláló ágens is jó első vonalbeli szer, azonban a purin analóg fludarabin megjelenése óta némileg háttérbe szorult, aminek az a magyarázta, hogy utóbbival a terápia kezdetén nagyobb arányban érhető el remisszió, noha a várható túlélést az alkiláló szerek hatásához képest nem hosszabbítja meg[18].
Egyéb klasszikus kombinációs kemoterápia is adható, ilyen például a CHOP (cyclophosphamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizolon együttes adása).
A kemoterápiás szerekre nem reagáló esetben a kezelést ki lehet egészíteni biológia terápiával. Ezek közül elsősorban a rituximab és az alemtuzumab alkalmazható. Előbbi egy CD20, utóbbi egy CD52 ellenes antitest.

Csontvelő transzplantáció[szerkesztés]

Csontvelő átültetés során a betegből (autológ transzplantáció) vagy a donorból (allogén transzplantáció) gyógyszeresen multipotens haematopoetikus őssejteket mobilizálnak, majd a betegben csontvelő irtást végeznek és visszaültetik a nyert őssejteket. A tudomány jelenlegi állása szerint CLL-ben az allogén csontvelő transzplantáció az egyetlen beavatkozás, mely végleges gyógyulást jelenthet a beteg számára[19]. Allogén transzplantáció esetén a donornak a beteggel azonos HLA profillal kell rendelkeznie (teljesen azonos csak egypetéjű ikrek esetében lesz).

Ajánlott irodalom[szerkesztés]

Hivatkozások[szerkesztés]

  1. ↑ Redaelli A, Laskin BL, Stephens JM, Botteman MF and Pashos CL (2004. July). „The clinical and epidemiological burden of chronic lymphocytic leukaemia” (angol nyelven). Eur J Cancer Care (Engl). 13 (3), 279-87. o. DOI:10.1111/j.1365-2354.2004.00489.x. PMID 15196232.  
  2. ↑ Milena S. Nicoloso, Thomas J. Kipps, Carlo M. Croce3 and George A. Calin (2007. December). „MicroRNAs in the pathogeny of chronic lymphocytic leukaemia” (angol nyelven). Br J Haematol. 139 (5), 709–16. o. DOI:10.1111/j.1365-2141.2007.06868.x.  
  3. ^ a b c d szerk.: Elaine S. Jaffe, Nancy Lee Harris, Harald Stein, James W. Vardiman: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (angol nyelven). Lyon: World Health Organization. ISBN 92-832-2411-6 (2001) 
  4. ↑ szerk.: Alfred C. Feller, Jacques Diebold, Karl Lennert: Histopathology of nodal and extranodal non-Hodgkin's lymphomas: based on the WHO classification (angol nyelven). Berlin: Springer. ISBN 3-540-63801-6 (2004) 
  5. ↑ Robert O. Dillman, et al. (2008. March). „Immunophenotyping of Chronic Lymphoid Leukemias” (angol nyelven). J Clin Oncol. 26 (8), 1193-4. o. DOI:10.1200/JCO.2007.14.1424. PMID 18323542.  
  6. ↑ Non-Hodgkin Lymphoma Cyberfamily > CD Markers (angol nyelven). (Hozzáférés: 2011. február 18.)
  7. ↑ Stilgenbauer S., Bullinger L., Lichter P., Döhner H., et al. (2002.). „Genetics of chronic lymphocytic leukemia: genomic aberrations and VH gene mutation status in pathogenesis and clinical course” (angol nyelven). Leukemia. 16 (6), 993-1007. o.  
  8. ^ a b c d Hartmut Döhner, Stephan Stilgenbauer, Axel Benner, et al. (2000. December). „Genomic Aberrations and Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia” (angol nyelven). N. Engl. J. 343 (26), 1910-16. o. DOI:10.1056/NEJM200012283432602. PMID 11136261.  
  9. ^ a b c Tait D. Shanafelt, Thomas E. Witzig, Stephanie R. Fink, et al. (2006.). „Prospective Evaluation of Clonal Evolution During Long-Term Follow-Up of Patients With Untreated Early-Stage Chronic Lymphocytic Leukemia” (angol nyelven). J Clin Oncol. 24 (18), 4634-41. o. DOI:10.1200/JCO.2006.06.9492. PMID 17008705.  
  10. ↑ R. Rai, Arthur Sawitsky, Eugene P, et al. (1975.). „Clinical Staging of Chronic Lymphocytic Leukemia” (angol nyelven). Blood. 46 (2), 219-34. o. PMID 1139039.  
  11. ^ a b National Cancer Institute: Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ) Treatment: Stage Information (angol nyelven). (Hozzáférés: 2011. február 17.)
  12. ↑ The Merck Manual of Hematology and Oncology > Chronic Leukemias (angol nyelven). (Hozzáférés: 2011. február 18.)
  13. ↑ Shanafelt TD, Byrd JC, Call TG, Zent CS, Kay NE (2006.). „Narrative review: initial management of newly diagnosed, early-stage chronic lymphocytic leukemia” (angol nyelven). Ann. Intern. Med. 145 (6), 435–47. o. PMID 16983131.  
  14. ↑ Rosenwald A, Alizadeh AA, Widhopf G, et al. (2001.). „Relation of gene expression phenotype to immunoglobulin mutation genotype in B cell chronic lymphocytic leukemia” (angol nyelven). J. Exp. Med. 194 (11), 1639–47. o. DOI:10.1084/jem.194.11.1639. PMID 11733578.  
  15. ↑ William G. Wierda, Susan O'Brien, et al. (2007.). „Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia” (angol nyelven). Blood. 109 (11), 4679–85. o. DOI:10.1182/blood-2005-12-051458.. PMID 17299097.  
  16. ↑ Tsimberidou AM, Keating (2005. January). „Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies.” (angol nyelven). MJ. Cancer. 103 (2), 216-28. o. DOI:10.1002/cncr.20773. PMID 15578683.  
  17. ↑ Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Döhner H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group. (2006.). „Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia” (angol nyelven). Blood 107 (3), 885–91.. o. DOI:10.1182/blood-2005-06-2395. PMID 16219797.  
  18. ↑ Steurer M, Pall G, Richards S, Schwarzer G, Bohlius J, Greil R (2006.). „Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia” (angol nyelven). Cochrane database of systematic reviews (Online) 3, CD004270. o. DOI:10.1002/14651858.CD004270.pub2. PMID 16856041.  
  19. ↑ Jabbour E, Keating MJ, Champlin RE, Khouri IF (2004. August). „Stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: should not more patients get a transplant?” (angol nyelven). Bone Marrow Transplantation 34 (4), 289-97. o. DOI:doi:10.1038/sj.bmt.1704593. PMID 15220957.  
A lap eredeti címe: „http://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Krónikus_limfoid_leukémia&oldid=13292251”